1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Fludarabine Sandoz

1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Fludarabine Sandoz 25 mg/ml solution à diluer injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de 2 ml contient 50 mg phosphate de Fludarabine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer injectable ou pour perfusion
Solution claire incolore ou quasi incolore.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement de leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves
médullaires suffisantes.
Le traitement en première ligne avec Fludarabine Sandoz doit uniquement être initié chez les patients
en stade avancé de la maladie, Rai stades III/IV (Binet stade C) ou Rai stades I/II (Binet stade A/B)
lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou a des indications d’une maladie
progressive.
4.2
Posologie et mode d’administration
Fludarabine Sandoz ne peut être administré que sous surveillance d’un médecin spécialisé en
chimiothérapie antinéoplasique.
Il est fortement recommandé d'administrer Fludarabine Sandoz uniquement par voie intraveineuse. Il
n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère indésirable à la suite d'une administration
paraveineuse de Fludarabine Sandoz. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit
être évitée.
•
Adultes
La dose recommandée est de 25 mg de Fludarabine Sandoz /m2 de surface corporelle,
administrée par voie intraveineuse, chaque jour, en cure de 5 jours consécutifs (= 1 cycle) tous
les 28 jours.
La dose nécessaire (calculée sur base de la surface corporelle du patient) est aspirée dans la
seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, il faut diluer ensuite cette dose dans 10 ml de
solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour injection. Variante : pour une perfusion
intraveineuse d'environ 30 minutes, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de solution de
chlorure de sodium 9 mg/m (0,9 %) pour injection (voir aussi rubrique 6.6).
La durée optimale du traitement n’est pas déterminée univoquement. La durée du traitement
dépend du résultat du traitement et de la tolérance vis-à-vis du produit.
Il est recommandé d'administrer Fludarabine Sandoz jusqu'à l'obtention de la meilleure réaction
(généralement en 6 cycles), ensuite le traitement sera interrompu.
•
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de Fludarabine Sandoz chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique. Chez ce groupe de patients, Fludarabine Sandoz doit être utilisé
avec précaution et administré si le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Tels patients
1
devraient être contrôlés méticuleusement sur toxicité augmenté. Le dosage du médicament est à
modifier à l’avenant ou bien le traitement doit être arrêté (voir aussi rubrique 4.4).
•
Insuffisance rénale
La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la
créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du
produit. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, une augmentation de l'exposition
corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles
pour les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min.).
C'est pourquoi il est nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine en cas de présomption
clinique d'insuffisance rénale et chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la
créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et
une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement
par Fludarabine Sandoz est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à
30 ml/min.
•
Enfants et jeunes personnes
L’administration de Fludarabine Sandoz chez les enfants et les jeunes personnes n’est pas
recommandée parce qu’il n’y a pas de données disponibles concernant l’innocuité et l'efficacité.
•
Personnes âgées
Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de
phosphate de Fludarabine doit se faire avec précaution chez ces patients (voir 4.4).
4.3
•
•
•
•
4.4
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 30 ml/min,
Anémie hémolytique décompensée,
Allaitement.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Neurotoxicité
Lors d'utilisation à doses élevées dans les études de recherche de dose chez des patients atteints de
leucémie aiguë, le phosphate de fludarabine intraveineux a été associé à des effets neurologiques
sévères, notamment une cécité, un coma et un décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours
après l'administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central s'est
produite chez 36% des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement
quatre fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez les
patients traités avec des doses figurant dans la fourchette des doses recommandées pour la leucémie
lymphoïde chronique, une toxicité sévère sur le système nerveux central s'est produite dans de rares
cas (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion). Il faut surveiller les
patients de près pour détecter des signes d'effets neurologiques.
L'effet sur le système nerveux central d'une administration chronique de phosphate de fludarabine
n'est pas connu. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée dans certaines études
pendant des périodes de traitement relativement longues (jusqu'à 26 cures).
L’expérience acquise après la mise sur le marché du produit a montré qu'une neurotoxicité se produit
plus tôt ou plus tard que dans les études cliniques.
État de santé altéréChez les patients présentant un mauvais état général, le phosphate de Fludarabine
doit être administré avec précaution et après avoir soigneusement pris en compte le rapport
bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de la fonction de
la moelle osseuse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des
antécédents d'infections opportunistes.
2
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, le phosphate de Fludarabine doit être administré
avec précaution car ça peut aboutir à une toxicité hépatique. Par conséquent, le phosphate de
Fludarabine sera administré uniquement si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. Ces patients
doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Le dosage du médicament
est à modifier à l’avenant ou bien le traitement doit être arrêté (voir aussi rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique, le 2-F-ara-A, présente une
corrélation avec la clairance de la créatinine, ce qui montre l’importance de la voie d’excrétion rénale
pour l’élimination du produit. Les patients à fonction rénale réduite ont présenté une augmentation de
l’exposition corporelle totale (AUC du 2F-ara-A). Les données cliniques relatives aux patients
présentant une atteinte de leur fonction rénale (clairance de la créatinine < 70 ml/min) sont limitées.
Le phosphate de fludarabine doit être administré avec précaution chez les insuffisants rénaux. Chez
les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et
70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50% et le patient doit faire l'objet d'une surveillance
étroite (voir rubrique 4.2). Un traitement par phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la
clairance de la créatinine est < 30 ml/min (voir rubrique 4.3).
Myélosuppression
Des myélosuppressions sévères notamment anémies, thrombocytopénies, neutropénies ont été
rapportées chez les patients traités par le phosphate de Fludarabine, Dans une étude de phase I en
administration intraveineuse chez des adultes atteints de tumeurs solides, le délai médian pour
atteindre le nadir a été de 13 jours (extrêmes: de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours
(extrêmes: de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients présentaient initialement une
perturbation hématologique, soit en raison de leur maladie, soit du fait d’une thérapie
myélosuppressive antérieure. On peut observer une myélosuppression cumulative. Comme la
myélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent réversible, l'administration de phosphate
de Fludarabine nécessite une surveillance hématologique soigneuse.
Le phosphate de Fludarabine est un puissant agent antinéoplasique qui potentiellement peut induire
des effets indésirables toxiques de façon significative. Il faut surveiller de près les patients qui
reçoivent un traitement afin de détecter des signes de toxicité hématologique et non hématologique.
Un contrôle régulier de la numération des cellules sanguines périphériques est recommandée, afin de
détecter le développement d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire portant sur trois lignées ayant entraîné une
pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Dans les cas rapportés, la
durée de la cytopénie cliniquement significative a varié entre environ 2 mois et environ 1 an. Ces
épisodes se sont produits à la fois chez des patients précédemment traités ou non traités.
Comme avec d’autres produits cytotoxiques, le phosphate de Fludarabine doit être utilisé avec
précaution si on envisage de prélèvement de cellules souches hématopoïétiques.
Maladie du greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle
Une maladie du greffon contre l'hôte (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre
l’hôte) liée à la transfusion a été observée après la transfusion de sang non irradié chez des patients
traités par phosphate de fludarabine. Une issue fatale résultant de cette maladie a été rapportée à une
fréquence élevée. Dès lors, pour minimiser le risque de maladie post-transfusionnelle du greffon
contre l’hôte, les patients nécessitant une transfusion, qui sont ou ont été traités par phosphate de
fludarabine, ne doivent recevoir que du sang irradié.
Cancer cutané
Une aggravation ou une poussée de lésions cutanées cancéreuses préexistantes ou l’apparition d'un
nouveau cancer cutané ont été rapportées chez certains patients pendant ou après un traitement par
phosphate de fludarabine.
Syndrome de lyse tumorale
3
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients présentant d'importants fardeaux
tumoraux. Comme le phosphate de fludarabine peut induire une réponse dès la première semaine de
traitement, des précautions doivent être prises chez les patients qui risquent de développer cette
complication.
Maladies auto-immunes
Indépendamment de tout antécédent de processus auto-immuns ou des résultats du test de Coombs, on
a signalé que des phénomènes auto-immuns (par exemple anémie hémolytique auto-immune,
thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans)
mettant en jeu le pronostic vital ou parfois fatals se produisent pendant ou après le traitement avec
phosphate de Fludarabine. La majorité des patients souffrant d’une anémie hémolytique a dévéloppé
un récidive du processus hémolytique après un nouveau traitement par phosphate de Fludarabine.
Les patients traités par phosphate de fludarabine doivent être étroitement surveillés pour détecter la
survenue de signes d’hémolyse.
Les patients traités par phosphate de Fludarabine doivent faire l'objet d'une attention particulière
quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une
hémolyse et à un test de Coombs positif). L'interruption du traitement par phosphate de Fludarabine
est recommandée en cas d’ hémolyse. La transfusion sanguine (sang irradié, voir plus haut) et les
préparations adrénocorticales constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique autoimmune.
Sujets âgés
Les données concernant l'utilisation de phosphate de fludarabine chez les patients âgés (> 75 ans)
étant limitées, la prudence est de rigueur lorsqu'on administre du phosphate de fludarabine chez ces
patients.
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début
du traitement (voir "Insuffisance rénale" et rubrique 4.2).
Enfants et jeunes personnes
On ne dispose pas de données concernant l’administration de phosphate de Fludarabine chez les
enfants et les jeunes personnes. Pour cette raison, le traitement par phosphate de Fludarabine n’est pas
recommandé chez les enfants et les jeunes personnes.
Grossesse
Le phosphate de fludarabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit
clairement nécessaire (par ex., situation mettant en danger le pronostic vital du patient, absence
d’alternative thérapeutique plus sûre sans compromettre le bénéfice thérapeutique, traitement ne
pouvant être évité). Il peut être préjudiciable pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les
prescripteurs ne peuvent envisager d’utiliser le phosphate de fludarabine que si les bénéfices
éventuels justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes doivent éviter toute grossesse pendant leur traitement par phosphate de fludarabine.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Contraception
Les femmes en âge de procréer ou les hommes fertiles doivent prendre des mesures contraceptives
efficaces pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique
4.6).
Vaccination
Pendant et après le traitement par phosphate de Fludarabine, une vaccination avec des virus vivants
doit être évitée.
Options de retraitement après un traitement initial par fludarabine
Un cross-over d'un traitement initial avec Fludarabine au chlorambucil chez les patients ne répondant
pas à la Fludarabine doit être évité parce que la plupart des patients qui ont été résistants à la
Fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.
4
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Au cours des essais cliniques utilisant phosphate de Fludarabine intraveineux en association avec la
pentostatine (deoxycoformycine) dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC)
réfractaires, l’incidence élévée d'accidents pulmonaires mortels était inacceptable. C’est pourquoi
l’utilisation de phosphate de Fludarabine en association avec la pentostatine est deconseillée.
Le dipyridamole et d'autres inhibiteurs de la recapture de l'adénosine peuvent
diminuer l'efficacité thérapeutique du phosphate de fludarabine.
Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de Fludarabine et l’Ara-C a été observée chez
les patients atteints de LLC et de LAM (leucémies aiguës myéloïdes). Des études cliniques et des
expériences in vitro ont montré que pendant l'utilisation de phosphate de fludarabine combiné à de la
cytarabine, le pic de concentration intracellulaire et l’exposition intracellulaire à l’Ara-CTP (le
métabolite actif de la cytarabine) augmentaient dans les cellules leucémiques.Les concentrations
plasmatiques d’Ara-C et les taux d‘élimination d’Ara-CTP n’ont pas été modifiés.
4.6
Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage du phosphate de fludarabine et/ou de
ses métabolites à travers le placenta. Les résultats des études d’embryotoxicité effectuées chez le rat et
le lapin par voie intraveineuse ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses
thérapeutiques (voir rubrique 5.3).
On ne dispose que de données très limitées concernant l'utilisation du phosphate de fludarabine chez
des femmes enceintes pendant le premier trimestre.
Le phosphate de fludarabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit
clairement nécessaire (par ex., situation mettant en danger le pronostic vital du patient, absence
d’alternative thérapeutique plus sûre sans compromettre le bénéfice thérapeutique, traitement ne
pouvant être évité). Le phosphate de fludarabine a la possibilité d'induire un préjudice au fœtus. Les
prescripteurs ne peuvent envisager d’utiliser le phosphate de fludarabine que si les bénéfices
éventuels justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures
contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement
(voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain.
Toutefois, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites
passent du sang maternel au lait.
En raison de la possibilité de réactions indésirables graves au phosphate de fludarabine chez les
enfants nourris au sein, le phosphate de fludarabine est contre-indiqué chez les mères qui allaitent
(voir rubrique 4.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'effet de la Fludarabine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas été
évalué.
Cependant, le phosphate de fludarabine peut diminuer l'aptitude à conduire et à utiliser des machines,
puisqu'on a observé de la fatigue, de l'asthénie, des troubles visuels, de la confusion, de l'agitation et
des crises convulsives.
5
4.8
Effets indésirables
Sur la base de l’expérience acquise avec l'utilisation de fludarabine, les effets indésirables les plus
fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), des infections
incluant pneumonie, toux, fièvre, fatigue, faiblesse, nausées, vomissements et diarrhée. D'autres effets
indésirables fréquemment rapportés sont notamment des frissons, un œdème, un malaise, une
neuropathie périphérique, un trouble visuel, une anorexie, une mucosite, une stomatite et une éruption
cutanée.
Des infections opportunistes graves se sont produites chez des patients traités par fludarabine. Des
décès résultant d’effets indésirables graves ont été rapportés.
Le tableau ci-dessous présente les événements indésirables par classe de système d'organes du
MedDRA (MedDRA SOCs). Les fréquences sont basées sur les données des études cliniques,
indépendamment de la relation causale avec la fludarabine. Les réactions indésirables rares ont
principalement été identifiées à partir de l'expérience post-commercialisation.
Classe de
système
d'organes
MedDRA
Infections et
infestations
Très fréquent
≥ 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1000 à < 1/100
Infections/infec
tions
opportunistes
(comme
réactivation
d’une infection
virale latente,
par exemple
leucoencéphalo
pathie
multifocale
progressive,
virus du zona,
virus
d'EpsteinBarr),
pneumonie
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées (y
compris kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Fréquent
≥ 1/100 à < 1/10
Neutropénie,
anémie,
thrombocytopé
nie
Rare
≥ 1/10000 à
< 1/1000
Trouble
lymphoproli
fératif
(associé à
l'EBV)
Syndrome
myélodysplasique
et leucémie
myéloïde aiguë
(principalement
associés à un
traitement
préalable,
concomitant ou
subséquent par
agents alkylants,
inhibiteurs de la
topoisomérase ou
irradiation)
Myélosuppression
6
Fréquence
indéterminé
e
Classe de
système
d'organes
MedDRA
Affections du
système
immunitaire
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100 à < 1/10
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Anorexie
Affections du
système
nerveux
Neuropathie
périphérique
Affections
oculaires
Troubles visuels
Peu fréquent
≥ 1/1000 à < 1/100
Affection auto-immune
(notamment anémie
hémolytique autoimmune, syndrome
d’Evans, purpura
thrombocytopénique,
hémophilie acquise,
pemphigus)
Syndrome de lyse
tumorale (notamment
insuffisance rénale,
acidose métabolique,
hyperkaliémie,
hypocalcémie,
hyperuricémie,
hématurie, formation
de cristaux d’urate,
hyperphosphatémie)
Confusion
Coma,
crises
convulsives,
agitation
Cécité,
névrite
optique,
neuropathie
optique
Insuffisance
cardiaque,
arythmie
Toxicité pulmonaire
(notamment fibrose
pulmonaire,
pneumopathie,
dyspnée)
Hémorragie gastrointestinale, taux
anormal d’enzymes
pancréatiques
Enzymes hépatiques
anormales
Cancer
cutané,
nécrolyse
épidermiqu
e toxique
(de type
Lyell),
syndrome
de StevensJohnson
Affections
cardiaques
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Toux
Affections
gastrointestinales
Vomissements, Stomatite
diarrhées,
nausées
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Rare
≥ 1/10000 à
< 1/1000
Éruption cutanée
7
Fréquence
indéterminé
e
Hémorragie
cérébrale
Hémorragie
pulmonaire
Classe de
système
d'organes
MedDRA
Affections du
rein et des
voies urinaires
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administratio
n
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10000 à
< 1/1000
Fréquence
indéterminé
e
Cystite
hémorragiqu
e
Fièvre, fatigue, Œdème, mucosite,
faiblesse
frissons, malaise
Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un effet indésirable donné est mentionné. Les
synonymes ou les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent également être pris en compte.
Les termes utilisés pour les effets indésirables sont basés sur la version 12.0 de la classification
MedDRA.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
4.9
Surdosage
De fortes doses de phosphate de fludarabine ont été associées à une toxicité irréversible sur le système
nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma et le décès. Les doses élevées sont
également associées à une thrombocytopénie et une neutropénie sévères dues à la myélosuppression.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage en phosphate de fludarabine. Le traitement
consiste en un arrêt du médicament et un traitement de soutien.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antineoplasiques.
Code ATC : L01B B05
Fludarabine Sandoz contient du phosphate de Fludarabine (2F-ara-AMP), un nucléotide fluoré
hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine (ara-A, 9-β-D-arabinofuranosyladénine) qui est
relativement résistant à la désamination par l’adénosine désaminase.
Le phosphate de Fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, qui est incorporé dans les
cellules puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase, en triphosphate
actif, le 2F-ara-ATP. Ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/β et ε,
l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une
inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante réduction de la synthèse des
protéines.
Comme certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP sont encore obscurs, il est supposé
que ses effets sur la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines contribuent tous à l'inhibition de la
croissance de la cellule, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur principal. De plus, des
études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes LLC au 2F-ara-A déclenche une
fragmentation importante du DNA et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Dans une étude en phase III chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B
non-traitée antérieurement, la comparaison d'un traitement par le phosphate de Fludarabine et par le
8
chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) chez respectivement 195 et 199 patients a montré le
résultat suivant: statistiquement, des taux de réponse globale et des taux de réponse complète
significativement plus élevés, après traitement en première ligne avec le phosphate de Fludarabine
comparé au chlorambucil (respectivement 61,1 % vs 37,6 % et 19 % vs 3,4 %); statistiquement, une
durée de la réponse (19 vs 12,2 mois) et un délai de progression (17 vs 13,2 mois) significativement
plus longs, pour les patients du groupe phosphate de Fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de
patients était 56,1 mois pour phosphate de Fludarabine et 55,1 mois pour chlorambucil, une différence
non-significative a également été démontrée dans l'état de performance. La proportion des patients
chez lesquels on a rapporté des effets toxiques était comparable chez les patients sous phosphate de
Fludarabine (89,7 %) et les patients sous chlorambucil (89,9 %). Alors que la différence dans
l'incidence globale des effets toxiques hématologiques n'était pas significative entre les 2 groupes de
traitement, des proportions significativement plus élevées de patients sous phosphate de Fludarabine,
par rapport aux patients sous chlorambucil, ont rencontré des effets toxiques sur les leucocytes (p =
0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240).
Les proportions de patients subissant des nausées, des vomissements et de la diarrhée étaient
significativement plus faibles pour les patients sous phosphate de Fludarabine (respectivement p <
0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489) que pour les patients sous chlorambucil.
Les effets toxiques sur le foie ont également été rapportés dans une proportion significativement
moindre (p = 0,0487) chez les patients du groupe phosphate de Fludarabine que du groupe
chlorambucil.
Les patients qui répondent initialement à phosphate de Fludarabine ont une chance de répondre à
nouveau à une monothérapie par phosphate de Fludarabine.
Une étude clinique randomisée phosphate de Fludarabine versus une combinaison de
cyclophosphamide, adriamycine et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou
C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement
traités: le taux de réponse totale et le taux de réponse complète étaient plus élevés avec phosphate de
Fludarabine comparativement au CAP (45 % vs 26 % et 13 % vs 6 % respectivement); la durée de la
réponse et la survie totale étaient similaires avec phosphate de Fludarabine et CAP. Au cours de la
période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec phosphate de Fludarabine et de 4
avec CAP.
Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont
montré une différence entre les courbes de survie de phosphate de Fludarabine et du CAP en faveur
du CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités en stade Binet C.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la Fludarabine (2-F-ara-A)
La pharmacocinétique du phosphate de Fludarabine (2-F-ara-A) a été étudiée après une administration
intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée et en perfusion continue, de phosphate de
Fludarabine (2F-ara-AMP).
Le phosphate de Fludarabine (2F-ara-AMP) est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et
complètement déphosphorylée chez l'homme en nucléoside Fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion
d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg de phosphate de Fludarabine (2F-ara-AMP) par m2 à des
patients cancéreux, la Fludarabine (2F-ara-A) atteint une concentration plasmatique maximum
moyenne de 3,5-3,7 μM à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A
montrent une accumulation modérée avec des valeurs maximales moyennes de 4,4-4,8 μM à la fin de
la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les valeurs plasmatiques minimales de 2F-ara-A
augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de
traitement peut être exclue. Après ce pic maximal les taux décroissent en 3 phases de disposition, avec
une demi-vie initiale d'environ 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie
9
terminale d'environ 20 heures.
Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique
totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution
(Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Une grande variabilité interindividuelle a été mise en évidence.
Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe des taux plasmatiques/temps augmentent
de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de
distribution sont indépendants de la dose, indiquant un comportement dose-linéaire.
La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une cytotoxicité
dose-dépendante du phosphate de Fludarabine sur l'hématopoïèse.
L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose administrée par
voie intraveineuse a été excrétée dans les urines. Des études "masse/balance" chez l'animal avec du
3
H-2F-ara-AMP ont montré une restitution complète des substances radiomarquées dans les urines. Un
autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été retrouvé chez
l'homme que dans de petites quantités. Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, la
clairance corporelle totale est réduite, indiquant la nécessité de réduire la dose. Les études in vitro
n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.
Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de Fludarabine
Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en
monophosphate puis en di- et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite
intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximum de
2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une
médiane de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian
d’environ 20 μM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours
considérablement plus élevés que les taux maximum de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une
accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une
relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la
durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination de 2F-ara-ATP
des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.
On n'a pas relevé de corrélation claire entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l'efficacité du
traitement chez les patients cancéreux.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité aiguë et à doses répétées effectuées chez l’animal ont montré que la moelle
osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les organes reproducteurs
mâles constituaient les principaux organes cibles de la toxicité. Une neurotoxicité a été observée à
doses élevées.
Le phosphate de Fludarabine montre un pouvoir tératogène chez l’animal et a provoqué des
malformations du squelette et des déformations externes à la dose thérapeutique ou à des doses
inférieures.
Des études de génotoxicité ont démontré que le phosphate de Fludarabine entraînait des résultats
négatifs dans les tests de mutation génique et dans le test létal dominant chez la souris mâle, mais
provoquait des effets clastogènes dans le test d’aberration chromosomique sans activation sur les
cellules d’ovaire de hamster chinois et dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.
Pourtant, l’activité connue du phosphate de Fludarabine et les résultats des tests de mutagénèse
permettent de suspecter un potentiel tumorigène.
10
Aucune étude de carcinogénicité n’a été effectuée.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Phosphate disodique dihydraté
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Conditionnement pour la vente :
3 ans.
Après dilution :
La stabilité physico-chimique des solutions mentionnées dans rubrique 6.6 a été démontrée pendant
28 jours quand conservées au réfrigérateur (2°C - 8°C) à l’abri de la lumière et à température
ambiante (20°C - 25°C) avec ou sans abri de la lumière.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après
dilution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et
avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24
heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions
d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Conditionnement pour la vente :
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de type I (verre transparent) avec un bouchon couvert de coating en fluoropolymère gris en
caoutchouc chlorobutyle avec ou sans une capsule plastique (ONCO-SAFE).
Emballage : 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Dilution
La dose nécessaire (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans
une seringue.
Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de
sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour injection. Dans le cas d’une perfusion, la dose nécessaire doit être
11
diluée dans 100 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour injection, et perfusée pendant environ
30 minutes.
Mirage avant utilisation
Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules doivent être utilisées. Le produit ne
doit pas être utilisé si le récipient est endommagé.
Manipulation et élimination
Le phosphate de Fludarabine ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies conformément à la réglementation en
vigueur pour les médicaments cytotoxiques. Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé par
incinération.
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la solution de phosphate de
Fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une
exposition au produit si le flacon est brisé ou se renverse accidentellement. En cas de contact
accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment les zones atteintes avec de l'eau et du
savon.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sandoz nv/sa, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE330775
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
07/2012
12
13