Diapositive 1
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10/04/2015 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Carmelo LAFUENTE Service de Gériatrie - La Triade GH Pitié-Salpetrière-Charles Foix Ivry-sur-Seine CU1457 Percent patients with ADR Age et prévalence des effets indésirables médicamenteux Age (years) Nolan L et al, JAGS 36:142-149,1988 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Les facteurs de risques d’effets indésirables chez le sujet âgé • Age en lui-même ? • Polypathologies • Polymédication (+++) • Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s) médicamenteux • Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 1 10/04/2015 Relations entre le nombre de médicaments pris et l’incidence des effets indésirables Nolan L et al, JAGS 1988, 36:142-149 Hilmer SL et al, Ther and Clin Risk Management 2005: 151-156 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Bégaud B et al, Br J Clin Pharmacol, 2002, 54: 548-552 L’augmentation des effets indésirables est-elle liée à l’âge ? Bégaud B et al, Br J Clin Pharmacol, 2002, 54: 548-552 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Les facteurs de risques d’effets indésirables chez le sujet âgé • Age en lui-même • Polypathologies • Polymédication (+++) • Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s) médicamenteux • Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 2 10/04/2015 Pharmacocinétique et pharmacodynamie pharmacocinétique pharmacodynamie Etude du devenir du médicament dans l’organisme Etude des effets du médicament sur l’organisme « Ce que l’organisme fait au médicament » « Ce que le médicament fait à l’organisme » PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Les étapes de la pharmacocinétique d’un médicament Administration du médicament RESORPTION Passage du médicament dans la circulation générale Distribution du médicament dans les tissus DISTRIBUTION ELIMINATION Concentration du médicament au site d’action Métabolisme hépatique et/ou excrétion du médicament Effet pharmacologique PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Pharmacocinétique Influence du vieillissement CU1457 Etapes pharmacocinétiques Paramètres pharmacocinétiques • Absorption biodisponibilité (F) • Distribution volume de distribution (VD) • Elimination clairance totale (Cl) PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 3 10/04/2015 Absorption d’un médicament après administration orale 1 2 3 CU1457 vers la circulation générale PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Résorption des médicaments chez le sujet âgé 1. Modifications liées à l’âge pouvant modifier la résorption des médicaments administrés par voie orale - pH gastrique - ralentissement de la vidange gastrique - débit splanchnique - mobilité intestinale 2. Conséquences sur la résorption digestive des médicaments chez le sujet âgé : minimes - biodisponibilité peu modifiée - vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique plus tardif CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Age et résorption buccale du fentanyl n=12 dans chaque groupe - 67 ± 4 ans - 26 ± 6 ans Kharasch ED et al, Anesthesiology, 2004 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 4 10/04/2015 La distribution des médicaments • La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans les tissus • Elle est influencée par plusieurs facteurs : - la fixation aux protéines plasmatiques - le débit sanguin - la composition des organes en eau et lipides - la perméabilité des membranes • Elle est quantifiée par le volume de distribution (Vd) : volume virtuel dans lequel le médicament se distribuerait s’il était à la même concentration que dans le plasma PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Distribution des médicaments chez le sujet âgé 1. Modifications liées à l’âge pouvant modifier la distribution des médicaments chez le sujet âgé - Modification de la composition corporelle (+++) - eau corporelle totale : -10 à 15 % - tissu adipeux : 18 à 36%, hommes – 33 à 46%, femmes - masse musculaire - Réduction des débits sanguins des organes et tissus. 2. Conséquences sur la distribution des médicaments chez le sujet âgé - Vd des médicaments liposolubles - Vd des médicaments hydrosolubles - allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau. PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Age et volume de distribution 200 Diazépam 175 150 r = 76 125 100 75 Volume de distribution 50 25 0.9 0.8 0.7 0.6 Antipyrine r = 80 0.5 0.4 20 40 60 Age (années) CU1457 80 (Greenblatt, 1982) PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 5 10/04/2015 Le métabolisme des médicaments METABOLISME HEPATIQUE Réactions de phase I EXCRETION Réactions de phase II Médicament Médicament Métabolite Excrétion rénale et/ou biliaire Métabolite conjugué Médicament CU1457 Métabolite conjugué PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Modifications hépatiques liées à l’âge - Modifications anatomo-pathologiques - du poids (18 à 24 %) et du volume du foie (25 à 35%) - nombre d’hépatocytes - débit sanguin hépatique (35 à 40 %) - Modifications biochimiques - activités des enzymes de conjugaison conservées - activités des cytochromes P450 (CYP 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6) conservées sur des fragments de biopsies hépatiques CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Métabolisme hépatique des médicaments chez le sujet âgé • absence de modification du métabolisme des médicaments métabolisés par conjugaison • diminution de la clairance de certains médicaments métabolisés par les CYP, contrastant avec une conservation des activités des CYP in vitro • capacité d’induction et d’inhibition enzymatique conservées • importante variabilité interindividuelle, masquant l’effet propre de l’âge CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 6 10/04/2015 La limitation de l’apport d’oxygène au foie : hypothèse de Le Couteur et al Le Couteur DG et al, Clin Pharmacokinet, 1998 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Age et modification de la clairance hépatique des médicaments % variation théophylline (CYP 1A2) imipramine (CYP 2C19) diazépam (CYP 3 A4) témazepam (conjugaison) vérapamil morphine - 22*, - 33*, - 15, +33, +17, -15 - 45* -3, femme: - 6, - 17 ; homme : - 39*, - 48* homme : -1 ; femme -12 -32*, -42 -18*, -35*, -16 *différence statistiquement significative CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Modifications rénales liées à l’âge - Modifications anatomiques - poids des reins (cortex) - nombre de glomérules - Modifications fonctionnelles - flux sanguin rénal (cortex) – 10% par décade à partir de 40 ans - filtration glomérulaire avec une importante variabilité interindividuelle - sécrétion et réabsorption tubulaire insuffisance rénale chronique « physiologique » CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 7 10/04/2015 Sans audio Fonction rénale et vieillissement Charmes J.P. et Merle L., Revue de Gériatrie, 1996,21: 447-452 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Évaluation de la fonction rénale chez le sujet âgé • pas d’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) à partir de la créatininémie • mesure du débit de filtration glomérulaire avec un traceur exogène (99m c - DTPA, Inuline, Iohexol, EDTA, etc) • estimation du DFG : - formule de Cockcroft et Gault - formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease) ou CKD-EPI - formules utilisant la cystatine (seule ou + créatinine) CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Créatininémie et fonction rénale • la créatinine est un produit du catabolisme protidique et du métabolisme musculaire • la créatininémie dépend de l’âge, du poids et du sexe du patient et ne doit pas être utilisé comme marqueur de la fonction rénale 30 ans 90 kg 110 µmol/l ClCR = 110 ml/mn CU1457 80 ans 65 kg 110 µmol/l ClCR = 40 ml/mn PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 8 10/04/2015 Estimation du débit de filtration glomérulaire • Formule de Cockcroft et Gault (140 – âge) x poids Cl creat = (ml/min/1.73m²) (x 0.85 si femme) x (1.73/SC) 72 x creat (mg/dl) SC = surface corporelle en m² • Formule MDRD Cl creat = 186.3 x (creat)-1,154 x (âge)-0,203 (x 0.742 si femme) (ml/min/1.73m²) PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Évaluation de la fonction rénale chez le sujet âgé - formule de Cockcroft et Gault ou - formule MDRD ? Froissart M et Rossert J, Revue du Praticien, 2005 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Excrétion rénale des médicaments chez le sujet âgé de l’excrétion rénale des médicaments à élimination rénale prédominante (fe > 50%) CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 9 10/04/2015 Adaptation posologique dans l’insuffisance rénale Deux principales méthodes d’adaptation posologique : 1. Méthode de la dose Diminution de la dose administrée modification du rythme d’administration. DIR = D x QIR à chaque prise sans 0 < QIR < 1 2. Méthode de l’intervalle Augmentation de l’intervalle de temps entre deux prises sans modification de la dose administrée à chaque prise. IR = /QIR CU1457 0 < QIR < 1 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Adaptation posologique Méthode de la dose dose 10 mg = 8 heures QIR = 0,17 dose 1,7 mg = 8 heures CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Adaptation posologique Méthode de l’intervalle = 8 heures dose 10 mg = 48 heures QIR = 0,17 dose 10 mg CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 10 10/04/2015 Concentrations plasmatiques Méthodes de la dose et de l’intervalle dose 1,7 mg = 8 heures = 48 heures dose 10 mg PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Pharmacocinétique Etapes Paramètre pharmacocinétique secondaire Paramètres pharmacocinétiques primaires Absorption Biodisponibilité ( F ) Distribution Volume de distribution ( VD ) Elimination Clairance totale ( Cl ) CU1457 Demi-vie d’élimination (t 1/2) PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Demi-vie d’élimination d’un médicament • Temps au bout duquel la concentration plasmatique du médicament a diminué de moitié (ou encore le temps pour que la moitié du médicament soit éliminée de l’organisme) • Dépend de la clairance et du volume de distribution du médicament VD t 1/2 = 0.7 ClT VD = volume de distribution ClT = clairance totale exprimée en heure ou minute CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 11 10/04/2015 Demi-vie d’élimination d’un médicament • Paramètre évaluant la vitesse d’élimination des médicaments • Indépendante de la voie d’administration du médicament • Indépendante de la dose administrée pour la majorité des médicaments • Peut varier considérablement selon les situations physiologiques et pathologiques modifiant le métabolisme ou l’élimination du médicament (insuffisance rénale, insuffisance hépato-cellulaire) • Paramètre important pour définir la fréquence d’administration d’un médicament • Paramètre important pour estimer le temps pour arriver à l’état d’équilibre d’un médicament PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Demi-vie d’élimination des médicaments chez le sujet âgé • De nombreux médicaments ont une t ½ augmentée chez le sujet âgé. t½ = 0,7 VD ClT • Conséquences - délai pour atteindre l’état d’équilibre ou pour éliminer le médicament allongé - espacement du rythme d’administration pour éviter une accumulation. CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Age et pharmacocinétique du diazépam Cusack BJ, Am J Geriatr Pharmacother, 2004 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 12 10/04/2015 Demi-vie d’élimination des médicaments en fonction de l’âge Adulte Sujet âgé amitriptyline 14,7 27,2 nortriptyline 26,8 45 (23,5 – 79) diltiazem 3,8 4,7 propranolol 4,5 5,6 morphine 2,95 4,4 t ½ exprimée en heures CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Etudes pharmacocinétiques chez le sujet âgé Apports • données sur les principaux paramètres pharmacocinétiques - biodisponibilité - volume de distribution - clairance d’élimination - t ½ vie d’élimination • identification de modifications susceptibles de conduire à une adaptation posologique (dose, rythme d’administration). CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Etudes pharmacocinétiques chez le sujet âgé Limites • patients âgés volontaires sains en « bonne santé » (fit versus frail) • pas de sujets très âgés • pharmacocinétique du seul médicament étudié, le plus souvent après administration unique Données non représentatives de la pharmacocinétique du médicament dans les conditions réelles d’utilisation. CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 13 10/04/2015 Age et modifications pharmacodynamiques • réduction de l’activité des mécanismes homéostatiques • réduction de la capacité d’adaptation à des situations de « stress » • modifications des récepteurs Modifications des effets pharmacodynamiques (augmentation ou diminution) et augmentation des effets indésirables. CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Modifications pharmacodynamiques avec l’âge • Modifications de la réponse aux médicaments, exemples : - SNC : sensibilité aux effets neurologiques, y compris des médocs non psychotropes ! - Rein : déshydratation, alts. du Na+ et K+ - Cardiovasc : tendance bradycardie, pire contrôle TA - Coagulation : tendance hémorragique, réduction doses maintien AVK CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES ICH International Conference on Harmonisation ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Studies in Support of Special Population : Geriatrics ICH – E7 2010 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 14 10/04/2015 Études pharmacocinétiques chez le sujet âgé Recommandations ICH Objectif : déterminer s’il existe des différences significatives entre adultes et sujets âgés, sains ou atteints de la pathologie Recommandations : - ensure that the population included in studies is representative of the target population - appropriate representation of the geriatric population (including patients with concomitant therapies and co-morbidities) - pharmacokinetics in geriatric patients should be evaluated : - études dose unique - poursuite des études si nécessaire - prélèvements ciblés lors des études de phase 2/3 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Études pharmacodynamiques chez le sujet âgé Recommandations ICH • non systématiques • recommandées pour : - médicaments ayant des effets centraux - expliquer des effets différents entre sujets jeunes et âgés, non liés à des différences pharmacocinétiques CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez le sujet âgé • intérêt limité dans les conditions actuelles de leur réalisation • nécessité d’essais thérapeutiques spécifiques au sujet âgé, incluant des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 15 10/04/2015 Les essais thérapeutiques chez le sujet âgé • en 2000, 3% des 8 945 études randomisés et 1,2% de 706 métaanalyses chez des sujets de plus de 65 ans (Nair, 2002) • exclusion des sujets âgés dans environ 35% des études sur le seul critère de l’âge sans justification (Bugeja et al, 1997) • sur 214 études sur l’infarctus du myocarde, exclusion des sujets âgés dans 60% (Cameron and Williams, 1996) D’après Mc Lean AJ et Le Couteur G, Pharmacol Rev, 2004 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Enrollment and exclusion of elderly patients in clinical trials of acute coronary syndromes (593 randomized trials) Mean Patient Age, y Trial years Age75y Exclusion, % Trials not enrolling any Patients aged 75y, % 1966-1970 60.0 32.1 45.0 1971-1980 55.8 42.9 70.7 1981-1990 58.4 66.3 89.4 1991-1995 61.4 47.8 75.9 1996-2000 61.9 31.9 55.2 Lee PY et al, JAMA, 2001 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Representation of elderly persons and women in published randomized trials of acute coronary syndromes Proportion of all patients with MI in the United States A - Elderly Patients 75 years 40 Proportion enrolled in RCTs of MI Proportion enrolled in US RCTs of MI Age 75 y, % 30 20 10 0 1966-1970 1971-1980 1981-1990 1991-1995 1996-2000 Trial Periods Lee PY et al, JAMA, 2001 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 16 10/04/2015 Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension (Syst - Eur) • 4 695 patients • ≈ 70 ans • suivi moyen de 2 ans (1- 9,7 mois) • accidents vasculaires cérébraux de 42% • évènements cardiovasculaires de 31% Staessen JA et al, Lancet, 1997 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial • 5 804 patients • ≈ 75 ans (70-82) • suivi moyen de 3 ans (2.8-4) • risque de 15% (maladies coronaires,accidents vasculaires cérébraux) Shepherd J et al, Lancet, 2002 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES CU1457 Suite • Nécessité d’une évolution de la recherche clinique chez les sujets âgés. • Par quels moyens ? CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 17 10/04/2015 Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly (Review) Klotz. Drug Metabolism Reviews 2009;41:67-76 CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Meta-analysis : PK and PD and the aging kidney CU1457 Aymans PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGESet al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 314–327 Modifications pharmacologie avec l’âge • Résorption : - Résorption digestive ralentie, pic plasmatique plus tardif - Mais biodisponibilité finale inchangée • Distribution : - Modifications de la composition corporelle : tissu gras, masse musculaire et masse maigre - Vd médicaments liposolubles • Métabolisme : - Réduction du métabolisme hépatique de certains médicaments (CYP P450) CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 18 10/04/2015 Modifications pharmacologie avec l’âge • Transport et diffusion : albumine et dénutrition – Attention aux médicaments très liés aux protéines • Élimination : - Insuffisance rénale très fréquente - Pas toujours : fonction rénale normale dans 1/3 patients âgés - Estimation du DFG à faire systématiquement • Modifications de la réponse aux médicaments : - SNC : sensibilité aux effets neurologiques - Rein : déshydratation, hypoNa+, alts. K+ - Coagulation : tendance hémorragique CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Sans audio Modifications pharmacologie avec l’âge : Conséquences • Augmentation de la AUC et T1/2 de nombreux médocs. • Sensibilité accrue aux effets indésirables potentiels : - Neurologiques, cardiovasc. rénaux et hémorragiques • Mais modifications très variables : - d’un médicament à un autre, dans une même classe thérap. - Pas de règle généralisable pour tous les médicaments - Ne pas réduire la dose de tout médicament ! • Variabilité entre individus augmentée : - Attention aux SA polypathologiques, dénutris, de bas poids CU1457 PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES 19
