Symposium Interrégional de Génétique

Symposium Interrégional de Génétique
GÉNÉTIQUE DES MALFORMATIONS CRANIO-
FACIALES ET COMMUNICATIONS LIBRES
30 Novembre 2015
Centre Hospitalier Universitaire - Dijon

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Symposium Interrégional de Génétique
GÉNÉTIQUE DES MALFORMATIONS CRANIO-FACIALES ET COMMUNICATIONS LIBRES
Préambule
La FHU-TRANSLAD, le centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes
Malformatifs de l’Interrégion Est, et le GCS Grand Est co-organisent cette année la Journée
du Club de Génétique de l'Est sur la génétique des anomalies de la face, et la génétique des
mouvements anormaux.
Celle-ci se présentera sous la forme de conférences, de présentations de résultats de travaux
de recherche, et d’appels à collaborations sur ces thématiques ou d’autres.
Programme
Matinée
Modérateurs : Pr Laurence FAIVRE, Pr Jean-Louis MANDEL
 10h00 - Accueil
 10h30 - Génétique des malformations cranio-faciales
o 10h30 - Génétique des anomalies de développement du 1er et 2ème arc branchial
Dr Sandrine MARLIN - Filière de Santé Maladies rares de la tête, du cou et des dents (TETECOU) - Paris
o 11h00 - Nouveautés dans la génétique des craniosténoses
Dr Corinne COLLET - Filière de Santé Maladies rares de la tête, du cou et des dents (TETECOU) - Paris
o 11h30 - Génétique des dysplasies fronto-nasales
Dr Daphnée LEHALLE - Centre de Génétique - CHU Dijon
 12h00 - Communication sur le thème : « Description d’une forme sévère de syndrome de
Frank ter–Haar: à propos d’un cas »
Dr Salima EL CHEHADEH - Service de Génétique Médicale - CHU Strasbourg
 12h15 - Présentation de mémoire interrégional : « Caractérisation moléculaire de deux cas
atypiques de remaniements méiotiques d’inversions paracentriques »
Dr Paul KUENTZ - Mémoire pour le DESC de Cytogénétique - Cytogénétique - CHU Dijon et Besançon
 12h30 - Déjeuner buffet sur place

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Après-Midi
Modérateurs : Pr Christel THAUVIN, Pr Anne-Sophie LEBRE
 14h00 - Communications orales (10 minutes de présentation et 5 minutes de discussion)
o Déficits primaires et secondaires du métabolisme des neurotransmetteurs de type monoamines
biogènes et bioptérines (Pr Anne-Sophie LEBRE, Reims)
o Mise en place du séquençage de nouvelle génération (NGS) de l’ADN mitochondrial au CHU de
Reims (Mme Emilie LANDAIS, Reims)
o Hétérogénéité génétique des encéphalopathies Rett-like (Dr Christophe PHILIPPE, Nancy)
o Mutation récurrente post-zygotique du gène PIK3R2 et polymicrogyrie (Dr Jamel CHELLY,
Strasbourg)
o Agénésies du corps calleux: intérêt des approches de séquençage haut-débit pour l’identification
des gènes en cause et la prédiction du pronostic cognitif (Dr Christel DEPIENNE, Strasbourg)
o GenIDA: un registre internet et réseau social international pour les patients atteints de déficience
intellectuelle et/ou d’autisme d’origine génétique permettant de collecter des données
médicales et définir l’histoire naturelle de ces troubles (M. Florent COLIN, Strasbourg)
o Retour d’expérience sur 340 patients ayant eu un séquençage d’exome en solo pour le diagnostic
d’une anomalie du développement ou déficience intellectuelle : intérêt des réanalyses
successives pour les patients et leurs familles (Mme Sophie NAMBOT, Dijon)
o Identification de 5 nouveaux gènes et 3 complexes ciliaires impliqués dans les syndromes oro-
facio-digitaux (Mme Ange-Line BRUEL, Dijon)
o Risque de diabète de type II et de complications cardiaques pour les patients atteints du
Syndrome de Cohen: étude clinique et fonctionnelle (Mme Laurence JEGO, Dijon)
 17h00 - Clotûre
Comité d'organisation
Pr Laurence OLIVIER-FAIVRE
Centre de Génétique - CHU de Dijon
[email protected]
Pr Christel THAUVIN
Centre de Génétique - CHU de Dijon
[email protected]
Dr Thomas JEANMAIRE
GCS Grand Est - GIRCI Est
[email protected]

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Description d’une forme sévère de syndrome de Frank ter-Haar : à
propos d’un cas
L. Oertel1, C. Poulain2, C. Stoetzel2, N. Calmels3, N. Kemps3, D. Timbolschi1, C. De Melo4, L. Donato5, D.
Astruc5, A. Sauer6, H. Dollfus1,2, S. El Chehadeh1,2
1 Service de génétique médicale, Institut de génétique médicale d’Alsace (IGMA), Centre de Référence Maladies Rares «Anomalies du
développement et syndromes malformatifs» de l’Est, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France ; 2
U1112 Laboratoire de génétique médicale, Faculté de médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France ; 3 Laboratoire de diagnostic
génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital civil, Strasbourg, France ; 4 Service de réanimation pédiatrique, Pôle médico-
chirurgical de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France ; 5 Médecine et réanimation du
nouveau-né, Pôle médico-chirurgical de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France ; 6
Service d’ophtalmologie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Hôpital civil, Strasbourg, France.
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Les inversions paracentriques, caractérisées par deux cassures au niveau du même bras
chromosomique, entraînent des difficultés d'appariement méiotique, avec le plus souvent formation
d’une boucle d’inversion. Une aneusomie de recombinaison dans le segment inversé peut générer
des gamètes porteurs de duplication/déficience distales par rapport aux points de cassure de
l’inversion, avec formation de dérivés dicentrique et acentrique instables et donc une viabilité
embryonnaire faible.
Nous rapportons deux cas atypiques de remaniements méiotiques d’inversions paracentriques
caractérisés par CGH-array chez des sujets présentant une déficience intellectuelle syndromique,
avec un caryotype conventionnel considéré comme normal.
Pour le premier cas, la CGH-array a montré une duplication sous-télomérique 8p23.3p23.1 d’environ
5,2 Mb associée à une délétion 8p23.1p21.3 d’environ 10,3 Mb. Ce remaniement chromosomique est
en miroir du remaniement récurrent inv dup del(8p) secondaire à la présence d’une inversion
quasiment toujours maternelle 8p23.1 présente dans environ un quart de la population. En effet,
celui-ci est caractérisé par une délétion télomérique et une duplication distales à l’inversion
commune 8p23.1. Pour le deuxième cas, la CGH-array a montré la présence d’une délétion
11q14.1q14.3 d’environ 10,7 Mb et d’une duplication 11q14.3q22.1 d’environ 10,5 Mb. L’analyse
FISH a confirmé ces deux remaniements chromosomiques et a montré une inversion paracentrique
maternelle inv(8)(p23.3p22) pour le premier cas et une inversion paracentrique paternelle
inv(11)(q14.1q22.1) pour le second cas. L’inversion paracentrique s’est transmise chez nos deux cas
sur un mode déséquilibré inhabituel et différent du dérivé classiquement décrit. Le mécanisme
proposé implique, au niveau de la boucle d’inversion, non pas un crossing-over mais une cassure
double brin suivie d’une réunion en U (U-type exchange), générant des dérivés avec
duplication/déficience à l’intérieur de la boucle.
Ces deux remaniements chromosomiques issus du déséquilibre d’une inversion paracentrique
parentale nous amènent à discuter la pertinence d’un diagnostic prénatal.

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Caractérisation moléculaire de deux cas atypiques de remaniements
méiotiques d’inversions paracentriques
Paul Kuentz1, Alice Masurel2, Anne-Laure Mosca1, Nathalie Marle1, Marie Eliade2, Muriel Payet1,
Clémence Ragon1, Laurence Faivre2, Patrick Callier1
1 Laboratoire de génétique chromosomique et moléculaire, Plateau Technique de Biologie, CHU Dijon, F-21000 Dijon, France, 2 Service de
pédiatrie 1 et de génétique médicale, CHU Dijon, F-21000 Dijon, France
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Le syndrome de Frank ter-Haar (SFTH) est un syndrome rare de transmission autosomique récessive
lié à des mutations au sein du gène SH3PXD2B impliqué dans la formation et la fonction des
podosomes. Ce syndrome associe une dysmorphie faciale caractéristique, une mégalocornée avec ou
sans glaucome, des anomalies orthopédiques et cardiaques ainsi qu’un retard de développement. A
ce jour, 31 patients ont été rapportés dans la littérature, dont 13 avec mutations identifiées. Parmi
ces derniers, 4 présentaient un glaucome congénital et 3 sont décédés dans la petite enfance de
décompensation cardiaque ou d’infection respiratoire. Nous rapportons le cas de la première enfant
d’un couple consanguin d’origine arménienne présentant une hypotrophie harmonieuse de début
anténatal, une hypotonie axiale, un glaucome congénital, un appendice caudal et une dysmorphie
faciale comportant une buphtalmie avec mégalocornée, une fontanelle antérieure large avec un
front haut, un hypertélorisme, des oreilles dysplasiques et basses, des lèvres fines, un
rétrognathisme et un excès de peau nucale. Cette dysmorphie était évolutive, les traits devenant plus
épais avec le temps. L’examen des extrémités retrouvait une camptodactylie bilatérale et une
malposition de certains orteils. Le bilan malformatif révélait une communication inter-ventriculaire,
un rein pelvien, une scoliose dorsolombaire, une dysplasie de hanche unilatérale, un corps calleux
grêle et une méga-grande citerne. L’évolution clinique a été marquée par 3 échecs de
trabéculotomie, responsables d’une majoration de la buphtalmie, et par une insuffisance respiratoire
avec atteinte alvéolaire et dépendance ventilatoire responsable du décès à l’âge de 5 mois. Il n’a pas
été réalisé d’autopsie. Le diagnostic de syndrome de SFTH a été suspecté devant le tableau clinique
et confirmé par l’identification d’une mutation délétère à l’état homozygote au sein du gène
SH3PXD2B (c.969delG), déjà décrite dans la littérature, retrouvée à l’état hétérozygote chez les deux
parents. La détermination d’une corrélation génotype-phénotype n’a pas été possible du fait du trop
faible nombre de patients décrits d’une part et du fait que 2 des 3 autres patients de la littérature
porteurs de cette même mutation à l’état homozygote présentaient une évolution clinique favorable
d’autre part. Il s’agit de la première description d’une atteinte respiratoire sévère non infectieuse et
létale dans ce syndrome, ce qui confirme son importante hétérogénéité clinique, deux tiers des
patients mutés présentant une évolution favorable dans les premières années de vie. Cette
observation, en association avec les données de la littérature, suggère qu’une forme sévère de
glaucome congénital doit faire évoquer un SFTH lorsqu’elle s’associe à des anomalies orthopédiques
et cardio-respiratoires. Il est cependant nécessaire de colliger plus de cas afin de mieux caractériser
leur phénotype et rechercher l’existence d’une corrélation génotype-phénotype.