ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TIKOSYN 125 microgrammes gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule de TIKOSYN 125 microgrammes contient 125 microgrammes de dofétilide.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules
Les gélules de TIKOSYN 125 microgrammes sont orange et blanc et portent l’inscription
TKN 125 PFIZER.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
TIKOSYN est un antiarythmique de classe III indiqué dans les cas suivants :
(i)
Conversion d’une fibrillation auriculaire ou d’un flutter auriculaire persistants en rythme
sinusal chez les patients pour lesquels la cardioversion électrique ne convient pas et chez lesquels la
durée de l'épisode arythmique est inférieure à 6 mois (voir section 5.1).
(ii)
Maintien du rythme sinusal (après conversion) chez les patients atteints de fibrillation
auriculaire ou de flutter auriculaire persistants. Le TIKOSYN étant susceptible de provoquer des
arythmies ventriculaires, il convient de le réserver aux patients chez lesquels la fibrillation
auriculaire/flutter auriculaire est hautement symptomatique et pour lesquels un autre traitement par
antiarythmique ne convient pas.
Le dofétilide ne s’est pas avéré efficace en cas d'arythmie auriculaire paroxystique (y compris
en cas de fibrillation auriculaire paroxystique).
4.2
•
•
•
•
Posologie et mode d’administration
Durant le traitement par TIKOSYN, les patients doivent être suivis par un spécialiste
qualifié dans le traitement des arythmies.
Le traitement par TIKOSYN doit être instauré dans un environnement hospitalier
permettant une surveillance ECG continue. Cette surveillance devra s’exercer, au
minimum, durant les trois premiers jours (72 heures) de traitement par TIKOSYN et, au
minimum, pendant les 12 heures suivant la conversion électrique ou pharmacologique.
Les gélules de TIKOSYN peuvent se prendre avec ou sans nourriture.
La posologie de TIKOSYN doit être individualisée pour chaque patient en fonction de la
clairance calculée de la créatinine, de l'état cardiaque (voir ci-dessous) et de l’espace
QTc.
Mesure de l'espace QT:
Avant d’administrer la première dose, déterminer l’espace QTc sur une moyenne de 5 à 10
battements. Si la fréquence cardiaque est supérieure à 60 battements/minute, on calculera la
valeur de QTc au moyen de la formule de Bazett : QTc = QT/√RR. Si la fréquence cardiaque
est inférieure à 60 battements/minute, on mesurera l’espace QT au lieu du QTc.
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TIKOSYN est contre-indiqué si la valeur de QTc (ou de l'espace QT selon le cas) est
supérieure à 440 msec (ou 500 msec chez les patients atteints de troubles de la conduction
ventriculaire).
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Calcul de la clairance de la créatinine
Avant d’administrer la première dose, déterminer la clairance de la créatinine du patient.
Celle-ci se calcule à partir de la créatinine sérique (μmol/l) au moyen de la formule suivante :
(140 - âge) x poids corporel en kg x 1,22 ml/min
clairance de la créatinine (homme) = ---------------------------------------------créatininémie (μmol/l)
(140 - âge) x poids corporel en kg x 1,04 ml/min
clairance de la créatinine (femme) = ---------------------------------------------créatininémie (μmol/l)
Si la créatininémie est exprimée en mg/dl, multiplier le résultat par 88,4 (1 mg/dl = 88,4
µmol/l) afin de déterminer la clairance de la créatinine.
Posologie
• Chez les patients présentant une fonction rénale et un état cardiaque normaux, la dose
maximale recommandée est de 500 microgrammes deux fois par jour. Il ne faut pas
administrer de doses supérieures à 250 microgrammes deux fois par jour aux patients
présentant une insuffisance cardiaque (IC) symptomatique ou un infarctus du myocarde
récent (IDM), avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection (FE) ≤
35%).
• Le TIKOSYN doit être administré selon le diagramme ci-après, en tenant compte du QTc
basal, de la clairance de la créatinine et de l'état cardiaque du patient (voir ci-dessous).
Posologie initiale pour la conversion et le maintien
TIKOSYN est contre-indiqué quand le QTc basal est > 440 msec.
Pour les patients présentant un QTc basal ≤ 440 msec, la posologie initiale de TIKOSYN est
résumée ci-dessous et est détaillée dans le diagramme ci-après :
Clairance calculée de la
créatinine :
> 60 ml/min
> 40 ≤ 60 ml/min
≥ 20 ≤ 40 ml/min
< 20 ml/min
Dose initiale
Patients présentant une
insuffisance cardiaque (IC)
symptomatique ou un
infarctus du myocarde (IDM)
récent avec une fraction
d'éjection (FE) ≤ 35%
Autres patients
250 microgrammes deux
fois par jour
250 microgrammes deux
fois par jour
125 microgrammes deux
fois par jour
Le dofétilide est contreindiqué chez ces patients
500 microgrammes deux
fois par jour
250 microgrammes deux
fois par jour
125 microgrammes deux
fois par jour
Le dofétilide est contreindiqué chez ces patients
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Instituer une surveillance ECG continue
du patient
Vérifier le QTc basal
Si QTc > 440 msec, ne pas utiliser TIKOSYN
Si QTc ≤ 440 msec, poursuivre
Calculer la clairance de la créatinine (CLcr)
Si CLcr < 20 ml/min, le
dofétilide est CONTREINDIQUE
Si CLcr > 60 ml/min,
évaluer le statut
cardiaque
Si le patient
présente une
IC
symptomatiqu
e ou un IDM
récent avec
FE ≤ 35%,
débuter par
250
microgramm
es deux fois
par jour
Si CLcr > 40 ≤ 60 ml/min,
débuter par 250 microgrammes
de dofétilide deux fois par jour
Si CLcr ≥ 20 ≤ 40 ml/min, débuter
par 125 microgrammes de
dofétilide deux fois par jour
Autres
patients:
débuter par
500
microgram
mes deux
fois par jour
2-3 heures après administration de la
première dose, vérifier le QTc
(Uniquement après
administration de la
première dose)
Si l'augmentation de QTc est
≤ 15 %, poursuivre avec la
même dose
(Uniquement après administration de la première dose)
Si l'augmentation de QTc est > 15 % ou si le QTc est > 500
msec, diminuer la dose:
réduire la dose de 500 microgrammes deux fois par jour à
250 microgrammes deux fois par jour
réduire la dose de 250 microgrammes deux fois par jour à
125 microgrammes deux fois par jour
réduire la dose de 125 microgrammes deux fois par jour à
125 microgrammes une fois par jour
Le QTc doit être déterminé 2-3 heures après chaque dose administrée.
A tout moment, si, après administration de la seconde dose, le QTc dépasse 500 msec,
l'administration de dofétilide doit être interrompue
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Considérations particulières
Relais par le TIKOSYN gélules après administration d’antiarythmiques de classe I ou
d’autres antiarythmiques de classe III
Avant de commencer un traitement par TIKOSYN, les antiarythmiques de classe I ou III
précédemment administrés doivent être arrêtés pendant au moins 3 demi-vies plasmatiques. En raison
de la nature imprévisible de la pharmacocinétique de l’amiodarone, les gélules de TIKOSYN ne seront
administrées après un traitement par l’amiodarone que lorsque les concentrations plasmatiques
d’amiodarone seront inférieures à 0,3 μg/ml ou au bout de 3 mois d’interruption de l’administration
d’amiodarone.
Cardioversion
Après instauration du traitement par TIKOSYN, le patient sera surveillé pendant au moins 72
heures. S’il n’y a pas rétablissement d’un rythme sinusal normal dans les 24 heures suivant
l’instauration du traitement, il faut ré-envisager une cardioversion électrique. S’il y a
rétablissement d’un rythme sinusal vers la fin de cette période d’observation, la surveillance
devra être poursuivie pendant au minimum les12 heures suivant la conversion électrique ou
pharmacologique.
Traitement d’entretien par TIKOSYN
La dose d’entretien usuelle est celle qui permet de convertir l'arythmie en rythme sinusal.
La fonction rénale et le QTc doivent être réévalués tous les trois mois ou selon indication
médicale. Toute altération de la fonction rénale doit se traduire par une diminution
posologique de TIKOSYN (selon le tableau ci-dessus). Si le QTc excède 500 msec (ou 550
msec chez les patients présentant des anomalies de la conduction ventriculaire), il faut
interrompre le traitement par TIKOSYN et surveiller soigneusement les patients jusqu’à
restauration des valeurs basales du QTc.
Adaptation posologique
Chez les patients qui présentent plusieurs facteurs de risque d’effets arythmogènes (voir
section 4.4, effets arythmogènes), l'utilisation d'une dose maximale de 250 microgrammes
deux fois par jour sera envisagée ; cette dose sera adaptée en fonction de la clairance de la
créatinine et de l’espace QT si nécessaire. Si, à un moment donné, la dose de TIKOSYN est
augmentée, le patient devra impérativement être ré-hospitalisé pendant au moins trois
jours. La bonne tolérance de doses plus élevées reçues antérieurement n'exclut pas la
nécessité d'une réhospitalisation.
Oubli de doses
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit être informé de ne PAS doubler la dose suivante. La dose
suivante devra être prise au moment habituel. En cas d’oubli de plus d’une dose, le patient doit avertir
son médecin le plus tôt possible ; une hospitalisation pour réinstauration du traitement peut s’avérer
nécessaire.
Utilisation chez l’insuffisant rénal
Le dofétilide est excrété essentiellement par voie rénale. De ce fait, chez l’insuffisant rénal, la
posologie de TIKOSYN doit être ajustée comme indiqué ci-dessus (voir sections 4.2, 4.3 et
5.2).
Utilisation chez l’insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée
(Classes A et B de la classification de Child-Pugh). Le dofétilide est contre-indiqué chez les patients
atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) (voir sections 4.3 et 5.2).
Utilisation chez l’enfant
L’utilisation de TIKOSYN est contre-indiquée chez l’enfant de moins de 18 ans (voir sections
4.3 et 5.3).
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Utilisation chez le sujet âgé
Aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire chez les patients âgés (voir
section 5.2).
Utilisation chez la femme
La dose recommandée est la même, pour les hommes et les femmes (voir section 5.2).
4.3
Contre-indications
TIKOSYN est contre-indiqué chez les patients :
•
avec syndromes du QT long, congénitaux ou acquis,
•
présentant une hypersensibilité connue au dofétilide ou aux excipients du produit,
•
dont la valeur basale du QTc (avant traitement) est supérieure à 440 msec (ou 500 msec
chez les patients présentant des anomalies de la conduction ventriculaire),
•
souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), y
compris les patients sous dialyse,
•
souffrant d’insuffisance hépatique sévère,
•
présentant un bloc auriculoventriculaire de deuxième ou troisième degré ou un
dysfonctionnement sinusal non appareillé,
•
ayant une bradycardie (< 50 contractions par minute),
•
ayant une hypokaliémie,
•
âgés de moins de 18 ans.
De plus, l'administration conjointe de TIKOSYN avec les substances suivantes est contre-indiquée
(voir section 4.5) :
•
cimétidine,
•
vérapamil,
•
kétoconazole,
•
produits allongeant l'espace QT (y compris les agents antiarythmiques de Classe I et autres
Classe III),
•
inhibiteurs de la sécrétion rénale des cations (triméthoprime, mégestrol et prochlorpérazine),
•
inhibiteurs de la CYP3A4 (agents antifongiques azolés, antibiotiques de la famille des
macrolides et inhibiteurs des protéases).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Coagulation
Les patients avec fibrillation auriculaire devront être anticoagulés conformément à la pratique
médicale courante avant la cardioversion électrique ou pharmacologique. Le traitement
anticoagulant peut être poursuivi après cardioversion conformément à la pratique.
Effets arythmogènes
Les torsades de pointes, forme polymorphe de tachycardie ventriculaire, constituent la
manifestation la plus fréquente des effets arythmogènes du dofétilide.
De façon générale, les principaux facteurs de risque de torsades de pointes sont les suivants :
insuffisance rénale, cardiopathie organique, allongement de l’espace QT, fraction d’éjection cardiaque
diminuée, bradycardie et/ou anomalies de la kaliémie ou de la magnésémie. L’hypokaliémie doit être
corrigée avant d'instaurer le traitement par TIKOSYN et la dose de TIKOSYN sera ajustée selon la
clairance de la créatinine calculée et le QTc comme décrit ci-dessus. Le risque d’effets arythmogènes
est plus élevé chez la femme que chez l’homme. Au cours du programme d’études cliniques de
TIKOSYN, le risque relatif de torsades de pointes a été près de 3 fois supérieur chez les femmes.
Toutefois, le risque de mortalité n’a pas été plus élevé chez les femmes prenant TIKOSYN que chez
celles prenant le placebo.
Patients présentant des arythmies ventriculaires
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Une incidence plus élevée des torsades de pointes a été observée chez les patients présentant
fibrillation auriculaire et arythmies ventriculaires concomitantes.
Digoxine
L’administration concomitante de digoxine avec le dofétilide a été associée à une augmentation de
l’incidence des torsades de pointes. C'est pourquoi le traitement de ces patients se fera avec prudence.
Insuffisance cardiaque
Bien que le dofétilide ne déprime pas la fonction cardiaque, le risque d'effets arythmogènes chez les
patients présentant une insuffisance cardiaque chronique est supérieur à celui des patients sans
insuffisance cardiaque. L'expérience de l'utilisation du dofétilide dans l'insuffisance cardiaque sévère
(NYHA classe IV) est limitée. C'est pourquoi ces patients seront traités avec prudence et
particulièrement surveillés.
Si un effet arythmogène se produit, le traitement par TIKOSYN doit être interrompu. La prise en
charge de la torsade de pointes peut inclure cardioversion électrique, stimulation cardiaque temporaire,
perfusion d’isoprénaline ou de sulfate de magnésium.
Insuffisance rénale
Un ajustement de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine est nécessaire (voir sections
4.2, 4.3 et 5.2).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Associations contre-indiquées
Cimétidine : l’administration concomitante de cimétidine et de TIKOSYN est contreindiquée. Aux doses de 400 mg deux fois par jour, la cimétidine a augmenté de 58% les
concentrations plasmatiques de dofétilide. Aux doses de 100 mg deux fois par jour, la
cimétidine a augmenté les concentrations plasmatiques de dofétilide de 13 %. Une alternative
à la cimétidine (ranitidine, oméprazole ou antiacides) doit donc être utilisée.
Vérapamil : l’utilisation concomitante de vérapamil et de TIKOSYN est contre-indiquée. Le
vérapamil administré concomitamment avec le dofétilide a accru transitoirement de 43% la
valeur du pic plasmatique du dofétilide, sans que l’exposition globale à ce dernier n’ait
significativement augmenté. TIKOSYN n’a pas d’effet sur les caractéristiques
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du vérapamil.
Kétoconazole : l’utilisation concomitante de kétoconazole est contre-indiquée. A la dose de
400 mg/jour, administré avec le dofétilide, le kétoconazole a augmenté de 55% l’exposition
au dofétilide.
Produits allongeant l’espace QT : l’administration concomitante de TIKOSYN avec des
médicaments qui allongent l’espace QT n’a pas fait l’objet d’études et est contre-indiquée de
par la possible potentialisation des effets pharmacodynamiques du dofétilide (voir section
4.3). Par exemple, ceux-ci incluent certains neuroleptiques, le cisapride, le bépridil, les
antidépresseurs tricycliques, certains antihistaminiques (par exemple, les antagonistes des
récepteurs H1) et certains macrolides (par exemple, l’érythromycine).
Inhibiteurs de la CYP3A4 : le dofétilide n’est pas un inhibiteur de la CYP3A4, ni d’autres isoenzymes
du cytochrome P450 (CYP2C9, CYP2D6). Le dofétilide est métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 du
cytochrome P450. Cependant, il a une faible affinité pour cette isoenzyme. Les inhibiteurs de cette
isoenzyme peuvent potentiellement accroître l’exposition systémique au dofétilide. C'est pourquoi la
combinaison de ces produits avec le TIKOSYN est contre-indiquée (voir section 4.3). Les inhibiteurs
de la CYP3A4 incluent : antibiotiques de la famille des macrolides (par exemple, l’érythromycine),
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antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole), inhibiteurs des protéases (par exemple, le
ritonavir).
Interactions cliniquement significatives
Inhibiteurs de la sécrétion rénale des cations : le dofétilide est éliminé par sécrétion rénale
cationique. L’intensité des effets que la cimétidine et le kétoconazole ont sur la clairance
rénale du dofétilide suggère que l’administration simultanée de ces produits et de TIKOSYN
est contre-indiquée.
Les inhibiteurs du transport rénal des cations sont les suivants : triméthoprime, prochlorpérazine et
mégestrol. Les antifongiques azolés (comme l’itraconazole) peuvent également inhiber le transport
rénal du dofétilide. De plus, la prudence s’impose lors de l’administration simultanée de médicaments
sécrétés activement par voie rénale (par exemple, le triamtérène, la metformine, l’amiloride) et de
dofétilide.
Utilisation avec des antiarythmiques de classe I ou III : l’utilisation conjointe de dofétilide
avec d’autres antiarythmiques qui allongent l’espace QT n’a pas été étudiée mais est contreindiquée suite à la possible potentialisation des effets pharmacodynamiques du dofétilide (voir
section 4.3). A la suite d’un traitement par des antiarythmiques de classe I ou III, il faut
attendre l’équivalent d’au moins trois demi-vies plasmatiques de ces produits avant de
commencer l’administration de dofétilide. Lors des essais cliniques, TIKOSYN n’a été
administré chez des patients ayant précédemment reçu de l’amiodarone que si les
concentrations sériques d’amiodarone étaient inférieures à 0,3 μg/ml ou si son administration
avait été interrompue trois mois plus tôt (voir section 4.2).
Diurétiques entrainant une déplétion potassique : ces médicaments peuvent entraîner une
hypokaliémie ou une hypomagnésémie, augmentant ainsi le risque de torsades de pointes. La
kaliémie devra se situer dans les limites de la normale avant le début du traitement par
TIKOSYN et se maintenir dans les limites de la normale pendant celui-ci.
Autres informations sur d’éventuelles interactions médicamenteuses
Des études menées chez des volontaires sains ont montré qu’en cas d’administration
concomitante, le dofétilide n’altère pas les caractéristiques pharmacocinétiques ou
pharmacodynamiques des produits suivants : warfarine, digoxine, propranolol, phénytoïne,
théophylline, contraceptifs oraux.
Chez des volontaires sains, l’amlodipine, la phénytoïne, le glibenclamide, la ranitidine,
l’oméprazole, les hormonothérapies substitutives (association d’oestrogènes conjugués et de
médroxyprogestérone), les antiacides (hydroxyde d’aluminium et de magnésium) et la
théophylline n’ont eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du dofétilide.
Lors d’une étude de pharmacocinétique de population menée chez 1445 patients, des
médicaments appartenant aux classes suivantes se sont avérés sans interaction cliniquement
significative avec le dofétilide : IEC, anticoagulants oraux, antagonistes du calcium,
bêtabloquants, glycosides cardiotoniques, inducteurs du cytochrome P450 3A4, substrats et
inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, substrats et inhibiteurs de la P-glycoprotéine,
sulfonylurées, dérivés nitrés, diurétiques de l’anse, diurétiques épargneurs de potassium,
substrats du transport tubulaire des cations et produits allongeant l’espace QT. Les différences
de clairance entre les patients prenant ou non ces médicaments variaient entre –16% et +3%.
La clairance moyenne du dofétilide était inférieure de 16% et 15% chez les patients recevant
simultanément un diurétique thiazidique ou un inhibiteur du transport tubulaire des cations
organiques (voir néanmoins la section 4.3 Contre-indications).
Aliments : la biodisponibilité du dofétilide n’est pas altérée par la prise concomitante
d’aliments, mais le délai d’obtention du pic de concentrations plasmatiques est allongé à 3 - 4
heures.
9
4.6
Grossesse et allaitement
Aucune donnée clinique d'administration du TIKOSYN en cours de grossesse n'est
disponible. Les études animales ont révélé une toxicité du dofétilide sur la reproduction (voir
section 5.3). La signification de ces données chez l’homme n’est pas connue. Toutefois,
TIKOSYN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Il n’existe aucune information sur la présence de dofétilide dans le lait maternel. Il faut
recommander aux patientes de ne pas allaiter si elles prennent du TIKOSYN.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sur la base du profil pharmacodynamique et de l’expérience clinique acquise, rien n’indique
que le dofétilide pourrait avoir une influence sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser
une machine.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques, le dofétilide a été administré à plus de 5000 patients.
Les torsades de pointes constituent l’effet indésirable lié à la dose le plus grave qui ait été
observé avec TIKOSYN. Il s’agit de la manifestation la plus fréquente d’effet arythmogène
rapporté avec les médicaments allongeant l’espace QT dont le dofétilide. L’incidence globale
des torsades de pointes chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires a été de
0,8% (11/1346). Dans la population IC des études DIAMOND (voir section 5.1), l'incidence
des torsades de pointes s'élevait à 3,3% (25/762) et dans la population IDM des études
DIAMOND, elle s'élevait à 0,9% (7/749). La majorité des épisodes de torsades de pointes a
eu lieu au cours des trois premiers jours du traitement par TIKOSYN.
De plus, chez des patients traités pour des arythmies supraventriculaires à la posologie recommandée,
les effets indésirables suivants ont été observés. L’incidence corrigée en fonction du placebo est
indiquée entre parenthèses.
Etat général : asthénie (0,4%), céphalées (1,1%)
Appareil digestif : nausées (0,6%)
Appareil nerveux central : sensations vertigineuses (0,5%)
Appareil respiratoire : dyspnée (0,5%).
Des augmentations des taux d’éosinophiles et de monocytes ainsi qu'une hypomagnésémie
ont été rapportées chez des patients traités par le dofétilide. Des élévations légères des
transaminases sériques ont été observées lors des études cliniques, bien qu'à la dose
recommandée de dofétilide, l'incidence était similaire chez les patients recevant le placebo.
De rares cas de thrombocytopénie ont été observés dans les études cliniques, bien qu'une
relation de causalité avec le dofétilide n'ait pas été établie.
4.9
Surdosage
La manifestation prédominante d’un surdosage serait probablement un allongement excessif
de l’intervalle QTc et l'apparition de torsades de pointes. Dans les cas de surdosage où
l’intervalle QTc dépasse 500 msec (ou 550 msec chez les patients présentant des anomalies de
la conduction ventriculaire), une surveillance cardiaque doit être instaurée à l'hôpital. Un suivi
et une surveillance médicale étroits doivent se poursuivre jusqu’à ce que l’intervalle QTc
revienne à une valeur normale. Il n’existe aucun antidote connu au dofétilide et la prise en
charge d’un surdosage exige la mise en place d’un traitement symptomatique et de soutien des
10
fonctions vitales. Une suspension de charbon peut être administrée rapidement après le
surdosage ; ce traitement ne s’est néanmoins avéré utile que s’il est administré dans les 15
minutes suivant l’administration de dofétilide (Tmax est de 2 à 3 heures).
L’expérience a montré que l’administration d’isoprénaline en perfusion, avec ou sans
stimulateur cardiaque, est efficace dans le traitement de l’allongement de l’intervalle QTc.
L’administration intraveineuse de sulfate de magnésium peut également constituer un
traitement efficace des torsades de pointes. Des études in vitro ont montré que le dofétilide
n’est éliminé que lentement par dialyse ; il est donc peu probable que ce traitement soit utile
en cas de surdosage aigu.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : antiarythmiques
code ATC : C01BD04
Mécanisme d’action
Le dofétilide est un antiarythmique très sélectif de classe III (selon la classification de
Vaughan Williams) ; il ne bloque qu’un seul canal potassique cardiaque (Ikr). Aux
concentrations thérapeutiques, le dofétilide est sans effet sur les canaux sodiques (associés
aux effets de la classe I) et calciques (associés aux effets de la classe IV) ou sur les autres
canaux potassiques ; il est dépourvu d’activité de blocage bêta (classe II) ou alphaadrénergique.
Profil électrophysiologique et hémodynamique
Le dofétilide est dépourvu d’effets inotropes négatifs chez les patients ayant une fonction
ventriculaire gauche normale ou sévèrement altérée. Le dofétilide donne lieu à un
ralentissement de la fréquence cardiaque (4 à 8 battements par minute) et n’a pas d’effet sur la
vitesse de conduction, la pression artérielle, l’intervalle PR ou le complexe QRS.
Le dofétilide prolonge de manière sélective l’espace QT à l’ECG, la durée du potentiel d’action
monophasique et la phase réfractaire effective. Son action est prévisible et dose-dépendante chez des
volontaires. Dans des modèles animaux, les oreillettes se sont montrées plus sensibles aux effets du
dofétilide que les ventricules.
Relations entre caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Chez des volontaires sains ainsi que chez des patients présentant une tachyarythmie
supraventriculaire ou ventriculaire, une cardiopathie ischémique ou une insuffisance rénale, le
rapport entre les concentrations plasmatiques du dofétilide et l’allongement de l’intervalle
QTc était linéaire. L’allongement maximal de l’intervalle QTc était généralement observé aux
2e et 3e jours du traitement.
Informations complémentaires sur les études cliniques
Le dofétilide a été administré à plus de 3400 patients au total, pendant une durée moyenne supérieure à
9 mois, dans le traitement des arythmies ventriculaires et supraventriculaires.
Le dofétilide s’est montré significativement supérieur au placebo pour la conversion d’une fibrillation
auriculaire et/ou d’un flutter auriculaire en rythme sinusal. Dans deux études cliniques, les taux de
conversion ont été de 30% sous dofétilide par rapport à 1% sous placebo. Comme avec les autres
traitements, les facteurs associés à une meilleure probabilité de conversion en rythme sinusal
comprennent un flutter auriculaire (par opposition à une fibrillation auriculaire) et un diamètre
auriculaire gauche normal à modérément élargi (par opposition à une oreillette gauche fortement
11
élargie). Dans les études cliniques, les taux de conversion ont été de 56% pour les flutters auriculaires
et de 26% pour les fibrillations auriculaires.
Dans les deux études pivots effectuées chez des patients souffrant de fibrillation auriculaire / flutter
auriculaire, le dofétilide a augmenté significativement, par rapport au placebo, le nombre de patients
chez qui le rythme sinusal s’est maintenu après cardioversion électrique ou conversion
pharmacologique par le dofétilide. A la dose recommandée, les taux de maintien en rythme sinusal au
bout de 6 mois ont été de 62% et de 71% dans ces deux études, les taux correspondants sous placebo
étant de 37% et 26% respectivement.
Chez des patients atteints d’arythmies supraventriculaires, le dofétilide rétablit et maintient le
rythme sinusal, ce qui s’accompagne d’une diminution de la fréquence et de la sévérité des
symptômes secondaires à l'arythmie (dyspnée et palpitations), d’une augmentation de la
tolérance à l’effort et d’une amélioration de la qualité de vie. Lors d’une analyse regroupant
les patients traités pour arythmies supraventriculaires, l’administration de dofétilide était
associée à des taux de survie similaires à ceux de sujets recevant un placebo.
Etudes de survie DIAMOND
Au cours des études DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on
Dofetilide), le dofétilide a été administré à 1511 patients pendant des périodes allant jusqu’à 3
ans. Ces études ont recruté des patients présentant une altération de la fonction ventriculaire
gauche (fraction d’éjection ≤ 35%), ainsi qu’une insuffisance cardiaque symptomatique
(DIAMOND IC) ou un infarctus du myocarde récent (DIAMOND IDM) datant de moins de 7
jours. Chez les patients de l'étude DIAMOND IC, la survie à un an a été de 73% sous
dofétilide et de 72% avec le placebo. De plus, le dofétilide a réduit l’incidence des
hospitalisations chez les patients dont l’ insuffisance cardiaque congestive était aggravée,
avec une probabilité de survie sans événement à un an de 71% avec le dofétilide par rapport à
60% sous placebo. L’étude DIAMOND IDM a montré chez des patients ayant récemment fait
un infarctus du myocarde une survie à un an de 79% sous traitement par le dofétilide par
rapport à 77% avec le placebo. Ces résultats montrent que le dofétilide n'était pas associé à un
risque accru de mortalité chez les patients avec IC symptomatique ou ayant récemment fait un
IDM.
Autres études : Le dofétilide abaisse le seuil de défibrillation en cas d’implantation d’un
dispositif de défibrillation pour cardioversion et peut être utilisé sans risque chez les patients
porteurs d’un tel dispositif.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : chez le sujet sain, la biodisponibilité orale du dofétilide est supérieure à 90%. A
jeûn, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints en 2 à 3 heures.
La prise d’aliments ou d’antiacides n’affecte pas la biodisponibilité. Les concentrations plasmatiques à
l’équilibre sont atteintes en 2 à 3 jours et peuvent être prévisibles à partir d’une dose unique. Dans
l’intervalle des posologies recommandées en clinique, les concentrations plasmatiques augmentent de
façon prévisible et dose-dépendante. Les variations inter- et intra-individuelles de ces concentrations
sont faibles.
Distribution : la liaison du dofétilide aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 60 à 70% et
est indépendante des concentrations plasmatiques. Elle n’est pas modifiée par l’insuffisance
rénale. Le volume de distribution moyen est d’environ 3 l/kg et est en relation linéaire avec le
poids du sujet
.
Métabolisme : le métabolisme est un élément mineur de l'élimination du dofétilide. Les études
in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que le dofétilide est
essentiellement métabolisé par une isoenzyme du cytochrome P450, la CYP3A4 ; cependant
12
il a montré une faible affinité pour cette isoenzyme. Les métabolites se forment par Ndésalkylation et N-oxydation. Les taux des métabolites circulant dans le plasma ne sont pas
quantifiables.
Elimination : la demi-vie terminale est de l’ordre de 10 heures. Près de 80% d’une dose
unique de dofétilide sont éliminés dans les urines. 70% de dofétilide sont excrétés sous forme
inchangée dans les urines, le reste sous forme de métabolites. L’excrétion rénale implique à la
fois une filtration glomérulaire et une sécrétion active des cations (que peuvent inhiber la
cimétidine et le kétoconazole).
Pharmacocinétique dans certains groupes particuliers
Insuffisance rénale : chez les volontaires souffrant d’insuffisance rénale de sévérités diverses, de
même que chez les patients souffrant d’arythmie, on observe une relation linéaire entre l’élimination
du dofétilide et la clairance de la créatinine. De même, dans des études cliniques, la demi-vie du
dofétilide était prolongée chez les sujets présentant une faible clairance de la créatinine. Il est donc
nécessaire d’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir section 4.2).
Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique du dofétilide n’était pas modifiée de manière
cliniquement significative chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée (classes A et B de Child-Pugh) par rapport à des volontaires sains d’âge et de poids
comparables. Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (C sur l’échelle de
Child-Pugh) n’ont pas été étudiés (voir section 4.2).
Patients présentant une arythmie : des analyses pharmacocinétiques de populations ayant reçu
du dofétilide par voie orale indiquent que les concentrations plasmatiques sont similaires chez
les patients traités pour une arythmie supraventriculaire ou une tachycardie ventriculaire et
chez les volontaires sains, après ajustement sur la fonction rénale.
Patients présentant une cardiopathie : les études portant sur le dofétilide administré par voie
intraveineuse ont montré qu’il n’y avait aucune différence dans les paramètres
pharmacocinétiques entre les patients souffrant d’une cardiopathie ischémique et les
volontaires sains. De plus, le profil pharmacocinétique du dofétilide était indépendant de la
classification de la NYHA de l’insuffisance cardiaque, de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche ou des cardiopathies sous-jacentes (p. ex. angor, insuffisance cardiaque congestive,
infarctus du myocarde).
Personnes âgées : l’élimination apparente était significativement plus faible et les
concentrations plasmatiques 25 % plus élevées chez les patients de plus de 65 ans par rapport
à des volontaires jeunes et sains. Toutefois, cette diminution de l’élimination s’explique
surtout par la diminution de la fonction rénale liée à l’âge. Toute adaptation posologique doit
reposer sur la clairance de la créatinine (voir section 4.2).
Femmes : la clairance du dofétilide est environ 12 à 18% plus faible chez la femme que chez
l’homme (les concentrations en dofétilide sont supérieures d’environ 14 à 22%). Comme chez
l’homme, la fonction rnale est le principal facteur influençant la clairance du dofétilide (voir
section 4.2).
5.3
Données de sécurité précliniques
Atrophie testiculaire :
Des études en doses répétées d’au moins 24 mois chez la souris et 12 mois chez le rat et le
chien indiquent que le dofétilide entraîne une atrophie testiculaire dans ces espèces. L'atrophie
testiculaire a été observée uniquement lors de l'exposition de ces animaux à des doses
considérées comme dépassant largement les doses maximales administrées chez l'homme, ce
qui indique le peu de pertinence clinique. Ces effets sont considérés comme une action
13
pharmacologique directe puisque aucun changement n'a été observé dans les hormones liées à
la fonction testiculaire, chez le rat comme chez l'homme.
Toxicologie de la reproduction :
Le dofétilide s’est avéré embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique chez la
souris. Ces effets ont été observés à des doses respectivement 6 et 2 fois supérieures à la dose
maximale recommandée en clinique. Il n’a pas altéré la fécondité chez le rat des deux sexes
après administration orale de 1 mg/kg/jour ou administration intraveineuse de 4 mg/kg/jour,
cette dernière dose correspondant à un facteur de sécurité de 34 en comparant l’exposition des
animaux à la dose maximale recommandée. La dose utilisée par voie orale lors des études de
fécondité a été déterminée afin d’éviter toute mortalité embryonnaire chez les femelles
gravides.
Carcinogénicité et génotoxicité :
Le dofétilide administré à des souris et à des rats est dépourvu d’effet carcinogène et rien n’indique
que le dofétilide soit génotoxique.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Gélule :
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule :
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Jaune orangé S (E 110)
Encre noire (composée d’oxyde de fer noir (E 172), gomme laque, lécithine de soja et agent antimousse DC 1510)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de 200 gélules en polyéthylène de haute densité, munis de bouchons avec une sécurité
enfant, revêtus de polypropylène ou de métal.
Plaquettes préformées en Aclar, contenant 14, 28, 56 ou 100 gélules par étui.
14
6.6
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni
8.
9.
NUMERO(S) AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
15
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TIKOSYN 250microgrammes gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule de TIKOSYN 250 microgrammes contient 250 microgrammes de dofétilide.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules
Les gélules de TIKOSYN 250 microgrammes sont pêche et portent l’inscription TKN 250
PFIZER.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
TIKOSYN est un antiarythmique de classe III indiqué dans les cas suivants :
(i)
Conversion d’une fibrillation auriculaire ou d’un flutter auriculaire persistants en rythme
sinusal chez les patients pour lesquels la cardioversion électrique ne convient pas et chez
lesquels la durée de l'épisode arythmique est inférieure à 6 mois (voir section 5.1).
(ii)
Maintien du rythme sinusal (après conversion) chez les patients atteints de fibrillation
auriculaire ou de flutter auriculaire persistants. Le TIKOSYN étant susceptible de
provoquer des arythmies ventriculaires, il convient de le réserver aux patients chez
lesquels la fibrillation auriculaire/flutter auriculaire est hautement symptomatique et
pour lesquels un autre traitement par antiarythmique ne convient pas.
Le dofétilide ne s’est pas avéré efficace en cas d'arythmie auriculaire paroxystique (y compris
en cas de fibrillation auriculaire paroxystique).
4.2
•
•
•
•
Posologie et mode d’administration
Durant le traitement par TIKOSYN, les patients doivent être suivis par un spécialiste
qualifié dans le traitement des arythmies.
Le traitement par TIKOSYN doit être instauré dans un environnement hospitalier
permettant une surveillance ECG continue. Cette surveillance devra s’exercer, au
minimum, durant les trois premiers jours (72 heures) de traitement par TIKOSYN et, au
minimum, pendant les 12 heures suivant la conversion électrique ou pharmacologique.
Les gélules de TIKOSYN peuvent se prendre avec ou sans nourriture.
La posologie de TIKOSYN doit être individualisée pour chaque patient en fonction de la
clairance calculée de la créatinine, de l'état cardiaque (voir ci-dessous) et de l’espace
QTc.
Mesure de l'espace QT:
Avant d’administrer la première dose, déterminer l’espace QTc sur une moyenne de 5 à 10
battements. Si la fréquence cardiaque est supérieure à 60 battements/minute, on calculera la
valeur de QTc au moyen de la formule de Bazett : QTc = QT/√RR. Si la fréquence cardiaque
est inférieure à 60 battements/minute, on mesurera l’espace QT au lieu du QTc.
16
TIKOSYN est contre-indiqué si la valeur de QTc (ou de l'espace QT selon le cas) est
supérieure à 440 msec (ou 500 msec chez les patients atteints de troubles de la conduction
ventriculaire).
Calcul de la clairance de la créatinine
Avant d’administrer la première dose, déterminer la clairance de la créatinine du patient.
Celle-ci se calcule à partir de la créatinine sérique (μmol/l) au moyen de la formule suivante :
(140 - âge) x poids corporel en kg x 1,22 ml/min
clairance de la créatinine (homme) = ---------------------------------------------créatininémie (μmol/l)
(140 - âge) x poids corporel en kg x 1,04 ml/min
clairance de la créatinine (femme) = ---------------------------------------------créatininémie (μmol/l)
Si la créatininémie est exprimée en mg/dl, multiplier le résultat par 88,4 (1 mg/dl = 88,4
µmol/l) afin de déterminer la clairance de la créatinine.
Posologie
• Chez les patients présentant une fonction rénale et un état cardiaque normaux, la dose
maximale recommandée est de 500 microgrammes deux fois par jour. Il ne faut pas
administrer de doses supérieures à 250 microgrammes deux fois par jour aux patients
présentant une insuffisance cardiaque (IC) symptomatique ou un infarctus du myocarde
récent (IDM), avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection (FE) ≤
35%).
• Le TIKOSYN doit être administré selon le diagramme ci-après, en tenant compte du QTc
basal, de la clairance de la créatinine et de l'état cardiaque du patient (voir ci-dessous).
Posologie initiale pour la conversion et le maintien
TIKOSYN est contre-indiqué quand le QTc basal est > 440 msec.
Pour les patients présentant un QTc basal ≤ 440 msec, la posologie initiale de TIKOSYN est
résumée ci-dessous et est détaillée dans le diagramme ci-après :
Clairance calculée de la
créatinine :
> 60 ml/min
> 40 ≤ 60 ml/min
≥ 20 ≤ 40 ml/min
< 20 ml/min
Dose initiale
Patients présentant une
insuffisance cardiaque (IC)
symptomatique ou un
infarctus du myocarde (IDM)
récent avec une fraction
d'éjection (FE) ≤ 35%
Autres patients
250 microgrammes deux
fois par jour
250 microgrammes deux
fois par jour
125 microgrammes deux
fois par jour
Le dofétilide est contreindiqué chez ces patients
500 microgrammes deux
fois par jour
250 microgrammes deux
fois par jour
125 microgrammes deux
fois par jour
Le dofétilide est contreindiqué chez ces patients
17
Instituer une surveillance ECG continue
du patient
Vérifier le QTc basal
Si QTc > 440 msec, ne pas utiliser TIKOSYN
Si QTc ≤ 440 msec, poursuivre
Calculer la clairance de la créatinine (CLcr)
Si CLcr < 20 ml/min, le
dofétilide est CONTREINDIQUE
Si CLcr > 60 ml/min,
évaluer le statut
cardiaque
Si le patient
présente une IC
symptomatique
ou un IDM récent
avec FE ≤ 35%,
débuter par 250
microgrammes
deux fois par jour
Si CLcr > 40 ≤ 60 ml/min,
débuter par 250 microgrammes
de dofétilide deux fois par jour
Si CLcr ≥ 20 ≤ 40 ml/min,
débuter par 125
microgrammes de dofétilide
Autres patients:
débuter par 500
microgrammes
deux fois par
jour
2-3 heures après administration de la
première dose, vérifier le QTc
(Uniquement après
administration de la
première dose)
Si l'augmentation de QTc est
≤ 15 %, poursuivre avec la
même dose
(Uniquement après administration de la première dose)
Si l'augmentation de QTc est > 15 % ou si le QTc est > 500
msec, diminuer la dose:
réduire la dose de 500 microgrammes deux fois par jour
à 250 microgrammes deux fois par jour
réduire la dose de 250 microgrammes deux fois par jour
à 125 microgrammes deux fois par jour
réduire la dose de 125 microgrammes deux fois par jour
à 125 microgrammes une fois par jour
Le QTc doit être déterminé 2-3 heures après chaque dose administrée.
A tout moment, si, après administration de la seconde dose, le QTc dépasse 500 msec,
l'administration de dofétilide doit être interrompue
18
Considérations particulières
Relais par le TIKOSYN gélules après administration d’antiarythmiques de classe I ou d’autres
antiarythmiques de classe III
Avant de commencer un traitement par TIKOSYN, les antiarythmiques de classe I ou III
précédemment administrés doivent être arrêtés pendant au moins 3 demi-vies plasmatiques.
En raison de la nature imprévisible de la pharmacocinétique de l’amiodarone, les gélules de
TIKOSYN ne seront administrées après un traitement par l’amiodarone que lorsque les
concentrations plasmatiques d’amiodarone seront inférieures à 0,3 μg/ml ou au bout de 3 mois
d’interruption de l’administration d’amiodarone.
Cardioversion
Après instauration du traitement par TIKOSYN, le patient sera surveillé pendant au moins 72
heures. S’il n’y a pas rétablissement d’un rythme sinusal normal dans les 24 heures suivant
l’instauration du traitement, il faut ré-envisager une cardioversion électrique. S’il y a
rétablissement d’un rythme sinusal vers la fin de cette période d’observation, la surveillance
devra être poursuivie pendant au minimum les12 heures suivant la conversion électrique ou
pharmacologique.
Traitement d’entretien par TIKOSYN
La dose d’entretien usuelle est celle qui permet de convertir l'arythmie en rythme sinusal.
La fonction rénale et le QTc doivent être réévalués tous les trois mois ou selon indication médicale.
Toute altération de la fonction rénale doit se traduire par une diminution posologique de TIKOSYN
(selon le tableau ci-dessus). Si le QTc excède 500 msec (ou 550 msec chez les patients présentant des
anomalies de la conduction ventriculaire), il faut interrompre le traitement par TIKOSYN et surveiller
soigneusement les patients jusqu’à restauration des valeurs basales du QTc.
Adaptation posologique
Chez les patients qui présentent plusieurs facteurs de risque d’effets arythmogènes (voir
section 4.4, effets arythmogènes), l'utilisation d'une dose maximale de 250 microgrammes
deux fois par jour sera envisagée ; cette dose sera adaptée en fonction de la clairance de la
créatinine et de l’espace QT si nécessaire. Si, à un moment donné, la dose de TIKOSYN est
augmentée, le patient devra impérativement être ré-hospitalisé pendant au moins trois
jours. La bonne tolérance de doses plus élevées reçues antérieurement n'exclut pas la
nécessité d'une réhospitalisation.
Oubli de doses
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit être informé de ne PAS doubler la dose suivante. La dose
suivante devra être prise au moment habituel. En cas d’oubli de plus d’une dose, le patient doit avertir
son médecin le plus tôt possible ; une hospitalisation pour réinstauration du traitement peut s’avérer
nécessaire.
Utilisation chez l’insuffisant rénal
Le dofétilide est excrété essentiellement par voie rénale. De ce fait, chez l’insuffisant rénal, la
posologie de TIKOSYN doit être ajustée comme indiqué ci-dessus (voir sections 4.2, 4.3 et 5.2).
Utilisation chez l’insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée
(Classes A et B de la classification de Child-Pugh). Le dofétilide est contre-indiqué chez les patients
atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) (voir sections 4.3 et 5.2).
Utilisation chez l’enfant
L’utilisation de TIKOSYN est contre-indiquée chez l’enfant de moins de 18 ans (voir sections
4.3 et 5.3).
Utilisation chez le sujet âgé
19
Aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire chez les patients âgés (voir
section 5.2).
Utilisation chez la femme
La dose recommandée est la même, pour les hommes et les femmes (voir section 5.2).
4.3
Contre-indications
TIKOSYN est contre-indiqué chez les patients :
•
avec syndromes du QT long, congénitaux ou acquis,
•
présentant une hypersensibilité connue au dofétilide ou aux excipients du produit,
•
dont la valeur basale du QTc (avant traitement) est supérieure à 440 msec (ou 500 msec
chez les patients présentant des anomalies de la conduction ventriculaire),
•
souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), y
compris les patients sous dialyse,
•
souffrant d’insuffisance hépatique sévère,
•
présentant un bloc auriculoventriculaire de deuxième ou troisième degré ou un
dysfonctionnement sinusal non appareillé,
•
ayant une bradycardie (< 50 contractions par minute),
•
ayant une hypokaliémie,
•
âgés de moins de 18 ans.
De plus, l'administration conjointe de TIKOSYN avec les substances suivantes est contre-indiquée
(voir section 4.5) :
•
•
•
•
•
•
4.3
cimétidine,
vérapamil,
kétoconazole,
produits allongeant l'espace QT (y compris les agents antiarythmiques de Classe I et autres
Classe III),
inhibiteurs de la sécrétion rénale des cations (triméthoprime, mégestrol et prochlorpérazine),
inhibiteurs de la CYP3A4 (agents antifongiques azolés, antibiotiques de la famille des
macrolides et inhibiteurs des protéases).
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Coagulation
Les patients avec fibrillation auriculaire devront être anticoagulés conformément à la pratique
médicale courante avant la cardioversion électrique ou pharmacologique. Le traitement anticoagulant
peut être poursuivi après cardioversion conformément à la pratique.
Effets arythmogènes
Les torsades de pointes, forme polymorphe de tachycardie ventriculaire, constituent la
manifestation la plus fréquente des effets arythmogènes du dofétilide.
De façon générale, les principaux facteurs de risque de torsades de pointes sont les suivants :
insuffisance rénale, cardiopathie organique, allongement de l’espace QT, fraction d’éjection cardiaque
diminuée, bradycardie et/ou anomalies de la kaliémie ou de la magnésémie. L’hypokaliémie doit être
corrigée avant d'instaurer le traitement par TIKOSYN et la dose de TIKOSYN sera ajustée selon la
clairance de la créatinine calculée et le QTc comme décrit ci-dessus. Le risque d’effets arythmogènes
est plus élevé chez la femme que chez l’homme. Au cours du programme d’études cliniques de
TIKOSYN, le risque relatif de torsades de pointes a été près de 3 fois supérieur chez les femmes.
Toutefois, le risque de mortalité n’a pas été plus élevé chez les femmes prenant TIKOSYN que chez
celles prenant le placebo.
20
Patients présentant des arythmies ventriculaires
Une incidence plus élevée des torsades de pointes a été observée chez les patients présentant
fibrillation auriculaire et arythmies ventriculaires concomitantes.
Digoxine
L’administration concomitante de digoxine avec le dofétilide a été associée à une augmentation de
l’incidence des torsades de pointes. C'est pourquoi le traitement de ces patients se fera avec prudence.
Insuffisance cardiaque
Bien que le dofétilide ne déprime pas la fonction cardiaque, le risque d'effets arythmogènes chez les
patients présentant une insuffisance cardiaque chronique est supérieur à celui des patients sans
insuffisance cardiaque. L'expérience de l'utilisation du dofétilide dans l'insuffisance cardiaque sévère
(NYHA classe IV) est limitée. C'est pourquoi ces patients seront traités avec prudence et
particulièrement surveillés.
Si un effet arythmogène se produit, le traitement par TIKOSYN doit être interrompu. La prise en
charge de la torsade de pointes peut inclure cardioversion électrique, stimulation cardiaque temporaire,
perfusion d’isoprénaline ou de sulfate de magnésium.
Insuffisance rénale
Un ajustement de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine est nécessaire (voir sections
4.2, 4.3 et 5.2).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Associations contre-indiquées
Cimétidine : l’administration concomitante de cimétidine et de TIKOSYN est contreindiquée. Aux doses de 400 mg deux fois par jour, la cimétidine a augmenté de 58% les
concentrations plasmatiques de dofétilide. Aux doses de 100 mg deux fois par jour, la
cimétidine a augmenté les concentrations plasmatiques de dofétilide de 13 %. Une alternative
à la cimétidine (ranitidine, oméprazole ou antiacides) doit donc être utilisée.
Vérapamil : l’utilisation concomitante de vérapamil et de TIKOSYN est contre-indiquée. Le
vérapamil administré concomitamment avec le dofétilide a accru transitoirement de 43% la
valeur du pic plasmatique du dofétilide, sans que l’exposition globale à ce dernier n’ait
significativement augmenté. TIKOSYN n’a pas d’effet sur les caractéristiques
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du vérapamil.
Kétoconazole : l’utilisation concomitante de kétoconazole est contre-indiquée. A la dose de
400 mg/jour, administré avec le dofétilide, le kétoconazole a augmenté de 55% l’exposition
au dofétilide.
Produits allongeant l’espace QT : l’administration concomitante de TIKOSYN avec des
médicaments qui allongent l’espace QT n’a pas fait l’objet d’études et est contre-indiquée de
par la possible potentialisation des effets pharmacodynamiques du dofétilide (voir section
4.3). Par exemple, ceux-ci incluent certains neuroleptiques, le cisapride, le bépridil, les
antidépresseurs tricycliques, certains antihistaminiques (par exemple, les antagonistes des
récepteurs H1) et certains macrolides (par exemple, l’érythromycine).
Inhibiteurs de la CYP3A4 : le dofétilide n’est pas un inhibiteur de la CYP3A4, ni d’autres isoenzymes
du cytochrome P450 (CYP2C9, CYP2D6). Le dofétilide est métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 du
cytochrome P450. Cependant, il a une faible affinité pour cette isoenzyme. Les inhibiteurs de cette
isoenzyme peuvent potentiellement accroître l’exposition systémique au dofétilide. C'est pourquoi la
combinaison de ces produits avec le TIKOSYN est contre-indiquée (voir section 4.3). Les inhibiteurs
de la CYP3A4 incluent : antibiotiques de la famille des macrolides (par exemple, l’érythromycine),
21
antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole), inhibiteurs des protéases (par exemple, le
ritonavir).
Interactions cliniquement significatives
Inhibiteurs de la sécrétion rénale des cations : le dofétilide est éliminé par sécrétion rénale
cationique. L’intensité des effets que la cimétidine et le kétoconazole ont sur la clairance
rénale du dofétilide suggère que l’administration simultanée de ces produits et de TIKOSYN
est contre-indiquée.
Les inhibiteurs du transport rénal des cations sont les suivants : triméthoprime, prochlorpérazine et
mégestrol. Les antifongiques azolés (comme l’itraconazole) peuvent également inhiber le transport
rénal du dofétilide. De plus, la prudence s’impose lors de l’administration simultanée de médicaments
sécrétés activement par voie rénale (par exemple, le triamtérène, la metformine, l’amiloride) et de
dofétilide.
Utilisation avec des antiarythmiques de classe I ou III : l’utilisation conjointe de dofétilide
avec d’autres antiarythmiques qui allongent l’espace QT n’a pas été étudiée mais est contreindiquée suite à la possible potentialisation des effets pharmacodynamiques du dofétilide (voir
section 4.3). A la suite d’un traitement par des antiarythmiques de classe I ou III, il faut
attendre l’équivalent d’au moins trois demi-vies plasmatiques de ces produits avant de
commencer l’administration de dofétilide. Lors des essais cliniques, TIKOSYN n’a été
administré chez des patients ayant précédemment reçu de l’amiodarone que si les
concentrations sériques d’amiodarone étaient inférieures à 0,3 μg/ml ou si son administration
avait été interrompue trois mois plus tôt (voir section 4.2).
Diurétiques entrainant une déplétion potassique: ces médicaments peuvent entraîner une
hypokaliémie ou une hypomagnésémie, augmentant ainsi le risque de torsades de pointes. La
kaliémie devra se situer dans les limites de la normale avant le début du traitement par
TIKOSYN et se maintenir dans les limites de la normale pendant celui-ci.
Autres informations sur d’éventuelles interactions médicamenteuses
Des études menées chez des volontaires sains ont montré qu’en cas d’administration concomitante, le
dofétilide n’altère pas les caractéristiques pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques des produits
suivants : warfarine, digoxine, propranolol, phénytoïne, théophylline, contraceptifs oraux.
Chez des volontaires sains, l’amlodipine, la phénytoïne, le glibenclamide, la ranitidine,
l’oméprazole, les hormonothérapies substitutives (association d’oestrogènes conjugués et de
médroxyprogestérone), les antiacides (hydroxyde d’aluminium et de magnésium) et la
théophylline n’ont eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du dofétilide.
Lors d’une étude de pharmacocinétique de population menée chez 1445 patients, des
médicaments appartenant aux classes suivantes se sont avérés sans interaction cliniquement
significative avec le dofétilide : IEC, anticoagulants oraux, antagonistes du calcium,
bêtabloquants, glycosides cardiotoniques, inducteurs du cytochrome P450 3A4, substrats et
inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, substrats et inhibiteurs de la P-glycoprotéine,
sulfonylurées, dérivés nitrés, diurétiques de l’anse, diurétiques épargneurs de potassium,
substrats du transport tubulaire des cations et produits allongeant l’espace QT. Les différences
de clairance entre les patients prenant ou non ces médicaments variaient entre –16% et +3%.
La clairance moyenne du dofétilide était inférieure de 16% et 15% chez les patients recevant
simultanément un diurétique thiazidique ou un inhibiteur du transport tubulaire des cations
organiques (voir néanmoins la section 4.3 Contre-indications).
Aliments : la biodisponibilité du dofétilide n’est pas altérée par la prise concomitante
d’aliments, mais le délai d’obtention du pic de concentrations plasmatiques est allongé à 3 - 4
heures.
22
4.6
Grossesse et allaitement
Aucune donnée clinique d'administration du TIKOSYN en cours de grossesse n'est disponible. Les
études animales ont révélé une toxicité du dofétilide sur la reproduction (voir section 5.3). La
signification de ces données chez l’homme n’est pas connue. Toutefois, TIKOSYN ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Il n’existe aucune information sur la présence de dofétilide dans le lait maternel. Il faut
recommander aux patientes de ne pas allaiter si elles prennent du TIKOSYN.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sur la base du profil pharmacodynamique et de l’expérience clinique acquise, rien n’indique
que le dofétilide pourrait avoir une influence sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser
une machine.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques, le dofétilide a été administré à plus de 5000 patients.
Les torsades de pointes constituent l’effet indésirable lié à la dose le plus grave qui ait été observé
avec TIKOSYN. Il s’agit de la manifestation la plus fréquente d’effet arythmogène rapporté avec les
médicaments allongeant l’espace QT dont le dofétilide. L’incidence globale des torsades de pointes
chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires a été de 0,8% (11/1346). Dans la
population IC des études DIAMOND (voir section 5.1), l'incidence des torsades de pointes s'élevait à
3,3% (25/762) et dans la population IDM des études DIAMOND, elle s'élevait à 0,9% (7/749). La
majorité des épisodes de torsades de pointes a eu lieu au cours des trois premiers jours du traitement
par TIKOSYN.
De plus, chez des patients traités pour des arythmies supraventriculaires à la posologie recommandée,
les effets indésirables suivants ont été observés. L’incidence corrigée en fonction du placebo est
indiquée entre parenthèses.
Etat général : asthénie (0,4%), céphalées (1,1%)
Appareil digestif : nausées (0,6%)
Appareil nerveux central : sensations vertigineuses (0,5%)
Appareil respiratoire : dyspnée (0,5%).
Des augmentations des taux d’éosinophiles et de monocytes ainsi qu'une hypomagnésémie ont été
rapportées chez des patients traités par le dofétilide. Des élévations légères des transaminases sériques
ont été observées lors des études cliniques, bien qu'à la dose recommandée de dofétilide, l'incidence
était similaire chez les patients recevant le placebo. De rares cas de thrombocytopénie ont été
observés dans les études cliniques, bien qu'une relation de causalité avec le dofétilide n'ait pas été
établie.
4.9
Surdosage
La manifestation prédominante d’un surdosage serait probablement un allongement excessif
de l’intervalle QTc et l'apparition de torsades de pointes. Dans les cas de surdosage où
l’intervalle QTc dépasse 500 msec (ou 550 msec chez les patients présentant des anomalies de
la conduction ventriculaire), une surveillance cardiaque doit être instaurée à l'hôpital. Un suivi
et une surveillance médicale étroits doivent se poursuivre jusqu’à ce que l’intervalle QTc
revienne à une valeur normale. Il n’existe aucun antidote connu au dofétilide et la prise en
charge d’un surdosage exige la mise en place d’un traitement symptomatique et de soutien des
fonctions vitales. Une suspension de charbon peut être administrée rapidement après le
surdosage ; ce traitement ne s’est néanmoins avéré utile que s’il est administré dans les 15
minutes suivant l’administration de dofétilide (Tmax est de 2 à 3 heures).
23
L’expérience a montré que l’administration d’isoprénaline en perfusion, avec ou sans
stimulateur cardiaque, est efficace dans le traitement de l’allongement de l’intervalle QTc.
L’administration intraveineuse de sulfate de magnésium peut également constituer un
traitement efficace des torsades de pointes. Des études in vitro ont montré que le dofétilide
n’est éliminé que lentement par dialyse ; il est donc peu probable que ce traitement soit utile
en cas de surdosage aigu.
5
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : antiarythmiques
code ATC : C01BD04
Mécanisme d’action
Le dofétilide est un antiarythmique très sélectif de classe III (selon la classification de
Vaughan Williams) ; il ne bloque qu’un seul canal potassique cardiaque (Ikr). Aux
concentrations thérapeutiques, le dofétilide est sans effet sur les canaux sodiques (associés
aux effets de la classe I) et calciques (associés aux effets de la classe IV) ou sur les autres
canaux potassiques ; il est dépourvu d’activité de blocage bêta (classe II) ou alphaadrénergique.
24
Profil électrophysiologique et hémodynamique
Le dofétilide est dépourvu d’effets inotropes négatifs chez les patients ayant une fonction ventriculaire
gauche normale ou sévèrement altérée. Le dofétilide donne lieu à un ralentissement de la fréquence
cardiaque (4 à 8 battements par minute) et n’a pas d’effet sur la vitesse de conduction, la pression
artérielle, l’intervalle PR ou le complexe QRS.
Le dofétilide prolonge de manière sélective l’espace QT à l’ECG, la durée du potentiel d’action
monophasique et la phase réfractaire effective. Son action est prévisible et dose-dépendante chez des
volontaires. Dans des modèles animaux, les oreillettes se sont montrées plus sensibles aux effets du
dofétilide que les ventricules.
Relations entre caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Chez des volontaires sains ainsi que chez des patients présentant une tachyarythmie
supraventriculaire ou ventriculaire, une cardiopathie ischémique ou une insuffisance rénale, le
rapport entre les concentrations plasmatiques du dofétilide et l’allongement de l’intervalle
QTc était linéaire. L’allongement maximal de l’intervalle QTc était généralement observé aux
2e et 3e jours du traitement.
Informations complémentaires sur les études cliniques
Le dofétilide a été administré à plus de 3400 patients au total, pendant une durée moyenne supérieure à
9 mois, dans le traitement des arythmies ventriculaires et supraventriculaires.
Le dofétilide s’est montré significativement supérieur au placebo pour la conversion d’une
fibrillation auriculaire et/ou d’un flutter auriculaire en rythme sinusal. Dans deux études
cliniques, les taux de conversion ont été de 30% sous dofétilide par rapport à 1% sous
placebo. Comme avec les autres traitements, les facteurs associés à une meilleure probabilité
de conversion en rythme sinusal comprennent un flutter auriculaire (par opposition à une
fibrillation auriculaire) et un diamètre auriculaire gauche normal à modérément élargi (par
opposition à une oreillette gauche fortement élargie). Dans les études cliniques, les taux de
conversion ont été de 56% pour les flutters auriculaires et de 26% pour les fibrillations
auriculaires.
Dans les deux études pivots effectuées chez des patients souffrant de fibrillation auriculaire / flutter
auriculaire, le dofétilide a augmenté significativement, par rapport au placebo, le nombre de patients
chez qui le rythme sinusal s’est maintenu après cardioversion électrique ou conversion
pharmacologique par le dofétilide. A la dose recommandée, les taux de maintien en rythme sinusal au
bout de 6 mois ont été de 62% et de 71% dans ces deux études, les taux correspondants sous placebo
étant de 37% et 26% respectivement.
Chez des patients atteints d’arythmies supraventriculaires, le dofétilide rétablit et maintient le
rythme sinusal, ce qui s’accompagne d’une diminution de la fréquence et de la sévérité des
symptômes secondaires à l'arythmie (dyspnée et palpitations), d’une augmentation de la
tolérance à l’effort et d’une amélioration de la qualité de vie. Lors d’une analyse regroupant
les patients traités pour arythmies supraventriculaires, l’administration de dofétilide était
associée à des taux de survie similaires à ceux de sujets recevant un placebo.
Etudes de survie DIAMOND
Au cours des études DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide), le
dofétilide a été administré à 1511 patients pendant des périodes allant jusqu’à 3 ans. Ces études ont
recruté des patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ≤
35%), ainsi qu’une insuffisance cardiaque symptomatique (DIAMOND IC) ou un infarctus du
myocarde récent (DIAMOND IDM) datant de moins de 7 jours. Chez les patients de l'étude
DIAMOND IC, la survie à un an a été de 73% sous dofétilide et de 72% avec le placebo. De plus, le
dofétilide a réduit l’incidence des hospitalisations chez les patients dont l’ insuffisance cardiaque
congestive était aggravée, avec une probabilité de survie sans événement à un an de 71% avec le
dofétilide par rapport à 60% sous placebo. L’étude DIAMOND IDM a montré chez des patients ayant
récemment fait un infarctus du myocarde une survie à un an de 79% sous traitement par le dofétilide
25
par rapport à 77% avec le placebo. Ces résultats montrent que le dofétilide n'était pas associé à un
risque accru de mortalité chez les patients avec IC symptomatique ou ayant récemment fait un IDM.
Autres études : Le dofétilide abaisse le seuil de défibrillation en cas d’implantation d’un
dispositif de défibrillation pour cardioversion et peut être utilisé sans risque chez les patients
porteurs d’un tel dispositif.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : chez le sujet sain, la biodisponibilité orale du dofétilide est supérieure à 90%. A
jeûn, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints en 2 à 3 heures.
La prise d’aliments ou d’antiacides n’affecte pas la biodisponibilité. Les concentrations
plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 2 à 3 jours et peuvent être prévisibles à partir
d’une dose unique. Dans l’intervalle des posologies recommandées en clinique, les
concentrations plasmatiques augmentent de façon prévisible et dose-dépendante. Les
variations inter- et intra-individuelles de ces concentrations sont faibles.
Distribution : la liaison du dofétilide aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 60 à 70% et
est indépendante des concentrations plasmatiques. Elle n’est pas modifiée par l’insuffisance
rénale. Le volume de distribution moyen est d’environ 3 l/kg et est en relation linéaire avec le
poids du sujet.
Métabolisme : le métabolisme est un élément mineur de l'élimination du dofétilide. Les études
in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que le dofétilide est
essentiellement métabolisé par une isoenzyme du cytochrome P450, la CYP3A4 ; cependant
il a montré une faible affinité pour cette isoenzyme. Les métabolites se forment par Ndésalkylation et N-oxydation. Les taux des métabolites circulant dans le plasma ne sont pas
quantifiables.
Elimination : la demi-vie terminale est de l’ordre de 10 heures. Près de 80% d’une dose
unique de dofétilide sont éliminés dans les urines. 70% de dofétilide sont excrétés sous forme
inchangée dans les urines, le reste sous forme de métabolites. L’excrétion rénale implique à la
fois une filtration glomérulaire et une sécrétion active des cations (que peuvent inhiber la
cimétidine et le kétoconazole).
Pharmacocinétique dans certains groupes particuliers
Insuffisance rénale : chez les volontaires souffrant d’insuffisance rénale de sévérités diverses, de
même que chez les patients souffrant d’arythmie, on observe une relation linéaire entre l’élimination
du dofétilide et la clairance de la créatinine. De même, dans des études cliniques, la demi-vie du
dofétilide était prolongée chez les sujets présentant une faible clairance de la créatinine. Il est donc
nécessaire d’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir section 4.2).
Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique du dofétilide n’était pas modifiée de manière
cliniquement significative chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée (classes A et B de Child-Pugh) par rapport à des volontaires sains d’âge et de poids
comparables. Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (C sur l’échelle de
Child-Pugh) n’ont pas été étudiés (voir section 4.2).
Patients présentant une arythmie : des analyses pharmacocinétiques de populations ayant reçu
du dofétilide par voie orale indiquent que les concentrations plasmatiques sont similaires chez
les patients traités pour une arythmie supraventriculaire ou une tachycardie ventriculaire et
chez les volontaires sains, après ajustement sur la fonction rénale.
26
Patients présentant une cardiopathie : les études portant sur le dofétilide administré par voie
intraveineuse ont montré qu’il n’y avait aucune différence dans les paramètres
pharmacocinétiques entre les patients souffrant d’une cardiopathie ischémique et les
volontaires sains. De plus, le profil pharmacocinétique du dofétilide était indépendant de la
classification de la NYHA de l’insuffisance cardiaque, de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche ou des cardiopathies sous-jacentes (p. ex. angor, insuffisance cardiaque congestive,
infarctus du myocarde).
Personnes âgées : l’élimination apparente était significativement plus faible et les
concentrations plasmatiques 25 % plus élevées chez les patients de plus de 65 ans par rapport
à des volontaires jeunes et sains. Toutefois, cette diminution de l’élimination s’explique
surtout par la diminution de la fonction rénale liée à l’âge. Toute adaptation posologique doit
reposer sur la clairance de la créatinine (voir section 4.2).
Femmes : la clairance du dofétilide est environ 12 à 18% plus faible chez la femme que chez
l’homme (les concentrations en dofétilide sont supérieures d’environ 14 à 22%). Comme chez
l’homme, la fonction rénale est le principal facteur influençant la clairance du dofétilide (voir
section 4.2).
5.3
Données de sécurité précliniques
Atrophie testiculaire :
Des études en doses répétées d’au moins 24 mois chez la souris et 12 mois chez le rat et le
chien indiquent que le dofétilide entraîne une atrophie testiculaire dans ces espèces. L'atrophie
testiculaire a été observée uniquement lors de l'exposition de ces animaux à des doses
considérées comme dépassant largement les doses maximales administrées chez l'homme, ce
qui indique le peu de pertinence clinique. Ces effets sont considérés comme une action
pharmacologique directe puisque aucun changement n'a été observé dans les hormones liées à
la fonction testiculaire, chez le rat comme chez l'homme.
Toxicologie de la reproduction :
Le dofétilide s’est avéré embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique chez la souris. Ces
effets ont été observés à des doses respectivement 6 et 2 fois supérieures à la dose maximale
recommandée en clinique. Il n’a pas altéré la fécondité chez le rat des deux sexes après administration
orale de 1 mg/kg/jour ou administration intraveineuse de 4 mg/kg/jour, cette dernière dose
correspondant à un facteur de sécurité de 34 en comparant l’exposition des animaux à la dose
maximale recommandée. La dose utilisée par voie orale lors des études de fécondité a été déterminée
afin d’éviter toute mortalité embryonnaire chez les femelles gravides.
Carcinogénicité et génotoxicité :
Le dofétilide administré à des souris et à des rats est dépourvu d’effet carcinogène et rien
n’indique que le dofétilide soit génotoxique.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Gélule :
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule :
27
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Jaune orangé S (E 110)
Encre noire (composée d’oxyde de fer noir (E 172), gomme laque, lécithine de soja et agent
anti-mousse DC 1510)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de 200 gélules en polyéthylène de haute densité, munis de bouchons avec une sécurité
enfant, revêtus de polypropylène ou de métal.
Plaquettes préformées en Aclar, contenant 14, 28, 56 ou 100 gélules par étui.
6.6
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni
8.
NUMERO(S) AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
28
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TIKOSYN 500 microgrammes gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule de TIKOSYN 500 microgrammes contient 500 microgrammes de dofétilide.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules
Les gélules de TIKOSYN 500 microgrammes sont de couleur pêche et blanche et portent
l’inscription TKN 500 PFIZER.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
TIKOSYN est un antiarythmique de classe III indiqué dans les cas suivants :
(i)
Conversion d’une fibrillation auriculaire ou d’un flutter auriculaire persistants en rythme
sinusal chez les patients pour lesquels la cardioversion électrique ne convient pas et chez
lesquels la durée de l'épisode arythmique est inférieure à 6 mois (voir section 5.1).
(ii)
Maintien du rythme sinusal (après conversion) chez les patients atteints de fibrillation
auriculaire ou de flutter auriculaire persistants. Le TIKOSYN étant susceptible de
provoquer des arythmies ventriculaires, il convient de le réserver aux patients chez
lesquels la fibrillation auriculaire/flutter auriculaire est hautement symptomatique et
pour lesquels un autre traitement par antiarythmique ne convient pas.
Le dofétilide ne s’est pas avéré efficace en cas d'arythmie auriculaire paroxystique (y compris
en cas de fibrillation auriculaire paroxystique).
4.2
•
•
•
•
Posologie et mode d’administration
Durant le traitement par TIKOSYN, les patients doivent être suivis par un spécialiste
qualifié dans le traitement des arythmies.
Le traitement par TIKOSYN doit être instauré dans un environnement hospitalier
permettant une surveillance ECG continue. Cette surveillance devra s’exercer, au
minimum, durant les trois premiers jours (72 heures) de traitement par TIKOSYN et, au
minimum, pendant les 12 heures suivant la conversion électrique ou pharmacologique.
Les gélules de TIKOSYN peuvent se prendre avec ou sans nourriture.
La posologie de TIKOSYN doit être individualisée pour chaque patient en fonction de la
clairance calculée de la créatinine, de l'état cardiaque (voir ci-dessous) et de l’espace
QTc.
Mesure de l'espace QT:
Avant d’administrer la première dose, déterminer l’espace QTc sur une moyenne de 5 à 10
battements. Si la fréquence cardiaque est supérieure à 60 battements/minute, on calculera la
valeur de QTc au moyen de la formule de Bazett : QTc = QT/√RR. Si la fréquence cardiaque
est inférieure à 60 battements/minute, on mesurera l’espace QT au lieu du QTc.
29
TIKOSYN est contre-indiqué si la valeur de QTc (ou de l'espace QT selon le cas) est
supérieure à 440 msec (ou 500 msec chez les patients atteints de troubles de la conduction
ventriculaire).
Calcul de la clairance de la créatinine
Avant d’administrer la première dose, déterminer la clairance de la créatinine du patient.
Celle-ci se calcule à partir de la créatinine sérique (μmol/l) au moyen de la formule suivante :
(140 - âge) x poids corporel en kg x 1,22 ml/min
clairance de la créatinine (homme) = ---------------------------------------------créatininémie (μmol/l)
(140 - âge) x poids corporel en kg x 1,04 ml/min
clairance de la créatinine (femme) = ---------------------------------------------créatininémie (μmol/l)
Si la créatininémie est exprimée en mg/dl, multiplier le résultat par 88,4 (1 mg/dl = 88,4 µmol/l) afin
de déterminer la clairance de la créatinine.
Posologie
• Chez les patients présentant une fonction rénale et un état cardiaque normaux, la dose
maximale recommandée est de 500 microgrammes deux fois par jour. Il ne faut pas
administrer de doses supérieures à 250 microgrammes deux fois par jour aux patients
présentant une insuffisance cardiaque (IC) symptomatique ou un infarctus du myocarde
récent (IDM), avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection (FE) ≤
35%).
• Le TIKOSYN doit être administré selon le diagramme ci-après, en tenant compte du QTc
basal, de la clairance de la créatinine et de l'état cardiaque du patient (voir ci-dessous).
Posologie initiale pour la conversion et le maintien
TIKOSYN est contre-indiqué quand le QTc basal est > 440 msec.
Pour les patients présentant un QTc basal ≤ 440 msec, la posologie initiale de TIKOSYN est résumée
ci-dessous et est détaillée dans le diagramme ci-après :
Clairance calculée de la
créatinine :
> 60 ml/min
> 40 ≤ 60 ml/min
≥ 20 ≤ 40 ml/min
< 20 ml/min
Dose initiale
Patients présentant une
insuffisance cardiaque (IC)
symptomatique ou un
infarctus du myocarde (IDM)
récent avec une fraction
d'éjection (FE) ≤ 35%
Autres patients
250 microgrammes deux
fois par jour
250 microgrammes deux
fois par jour
125 microgrammes deux
fois par jour
Le dofétilide est contreindiqué chez ces patients
500 microgrammes deux
fois par jour
250 microgrammes deux
fois par jour
125 microgrammes deux
fois par jour
Le dofétilide est contreindiqué chez ces patients
30
Instituer une surveillance ECG continue
du patient
Vérifier le QTc basal
Si QTc > 440 msec, ne pas utiliser TIKOSYN
Si QTc ≤ 440 msec, poursuivre
Calculer la clairance de la créatinine (CLcr)
Si CLcr < 20 ml/min, le
dofétilide est CONTREINDIQUE
Si CLcr > 40 ≤ 60 ml/min,
débuter par 250 microgrammes
de dofétilide deux fois par jour
Si CLcr > 60 ml/min,
évaluer le statut
cardiaque
Si le patient
présente une IC
symptomatique
ou un IDM
récent avec FE
≤ 35%, débuter
par 250
microgrammes
deux fois par
jour
Si CLcr ≥ 20 ≤ 40 ml/min,
débuter par 125
microgrammes de dofétilide
Autres patients:
débuter par 500
microgrammes
deux fois par jour
2-3 heures après administration de la
première dose, vérifier le QTc
(Uniquement après
administration de la
première dose)
Si l'augmentation de QTc est
≤ 15 %, poursuivre avec la
ê d
(Uniquement après administration de la première dose)
Si l'augmentation de QTc est > 15 % ou si le QTc est >
500 msec, diminuer la dose:
réduire la dose de 500 microgrammes deux fois par jour
à 250 microgrammes deux fois par jour
réduire la dose de 250 microgrammes deux fois par jour
à 125 microgrammes deux fois par jour
réduire la dose de 125 microgrammes deux fois par jour
à 125 microgrammes une fois par jour
Le QTc doit être déterminé 2-3 heures après chaque dose administrée.
A tout moment, si, après administration de la seconde dose, le QTc dépasse 500 msec,
l'administration de dofétilide doit être interrompue
31
Considérations particulières
Relais par le TIKOSYN gélules après administration d’antiarythmiques de classe I ou
d’autres antiarythmiques de classe III
Avant de commencer un traitement par TIKOSYN, les antiarythmiques de classe I ou III
précédemment administrés doivent être arrêtés pendant au moins 3 demi-vies plasmatiques. En raison
de la nature imprévisible de la pharmacocinétique de l’amiodarone, les gélules de TIKOSYN ne seront
administrées après un traitement par l’amiodarone que lorsque les concentrations plasmatiques
d’amiodarone seront inférieures à 0,3 μg/ml ou au bout de 3 mois d’interruption de l’administration
d’amiodarone.
Cardioversion
Après instauration du traitement par TIKOSYN, le patient sera surveillé pendant au moins 72 heures.
S’il n’y a pas rétablissement d’un rythme sinusal normal dans les 24 heures suivant l’instauration du
traitement, il faut ré-envisager une cardioversion électrique. S’il y a rétablissement d’un rythme
sinusal vers la fin de cette période d’observation, la surveillance devra être poursuivie pendant au
minimum les12 heures suivant la conversion électrique ou pharmacologique.
Traitement d’entretien par TIKOSYN
La dose d’entretien usuelle est celle qui permet de convertir l'arythmie en rythme sinusal.
La fonction rénale et le QTc doivent être réévalués tous les trois mois ou selon indication
médicale. Toute altération de la fonction rénale doit se traduire par une diminution
posologique de TIKOSYN (selon le tableau ci-dessus). Si le QTc excède 500 msec (ou 550
msec chez les patients présentant des anomalies de la conduction ventriculaire), il faut
interrompre le traitement par TIKOSYN et surveiller soigneusement les patients jusqu’à
restauration des valeurs basales du QTc.
Adaptation posologique
Chez les patients qui présentent plusieurs facteurs de risque d’effets arythmogènes (voir
section 4.4, effets arythmogènes), l'utilisation d'une dose maximale de 250 microgrammes
deux fois par jour sera envisagée ; cette dose sera adaptée en fonction de la clairance de la
créatinine et de l’espace QT si nécessaire. Si, à un moment donné, la dose de TIKOSYN est
augmentée, le patient devra impérativement être ré-hospitalisé pendant au moins trois
jours. La bonne tolérance de doses plus élevées reçues antérieurement n'exclut pas la
nécessité d'une réhospitalisation.
Oubli de doses
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit être informé de ne PAS doubler la dose suivante. La dose
suivante devra être prise au moment habituel. En cas d’oubli de plus d’une dose, le patient doit avertir
son médecin le plus tôt possible ; une hospitalisation pour réinstauration du traitement peut s’avérer
nécessaire.
Utilisation chez l’insuffisant rénal
Le dofétilide est excrété essentiellement par voie rénale. De ce fait, chez l’insuffisant rénal, la
posologie de TIKOSYN doit être ajustée comme indiqué ci-dessus (voir sections 4.2, 4.3 et
5.2).
Utilisation chez l’insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère à
modérée (Classes A et B de la classification de Child-Pugh). Le dofétilide est contre-indiqué
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) (voir
sections 4.3 et 5.2).
Utilisation chez l’enfant
L’utilisation de TIKOSYN est contre-indiquée chez l’enfant de moins de 18 ans (voir sections 4.3 et
5.3).
32
Utilisation chez le sujet âgé
Aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire chez les patients âgés (voir
section 5.2).
Utilisation chez la femme
La dose recommandée est la même, pour les hommes et les femmes (voir section 5.2).
4.3
Contre-indications
TIKOSYN est contre-indiqué chez les patients :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
avec syndromes du QT long, congénitaux ou acquis,
présentant une hypersensibilité connue au dofétilide ou aux excipients du produit,
dont la valeur basale du QTc (avant traitement) est supérieure à 440 msec (ou 500 msec
chez les patients présentant des anomalies de la conduction ventriculaire),
souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), y
compris les patients sous dialyse,
souffrant d’insuffisance hépatique sévère,
présentant un bloc auriculoventriculaire de deuxième ou troisième degré ou un
dysfonctionnement sinusal non appareillé,
ayant une bradycardie (< 50 contractions par minute),
ayant une hypokaliémie,
âgés de moins de 18 ans.
De plus, l'administration conjointe de TIKOSYN avec les substances suivantes est contre-indiquée
(voir section 4.5) :
•
•
•
•
•
•
4.4
cimétidine,
vérapamil,
kétoconazole,
produits allongeant l'espace QT (y compris les agents antiarythmiques de Classe I et autres
Classe III),
inhibiteurs de la sécrétion rénale des cations (triméthoprime, mégestrol et prochlorpérazine),
inhibiteurs de la CYP3A4 (agents antifongiques azolés, antibiotiques de la famille des
macrolides et inhibiteurs des protéases).
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Coagulation
Les patients avec fibrillation auriculaire devront être anticoagulés conformément à la pratique
médicale courante avant la cardioversion électrique ou pharmacologique. Le traitement
anticoagulant peut être poursuivi après cardioversion conformément à la pratique.
Effets arythmogènes
Les torsades de pointes, forme polymorphe de tachycardie ventriculaire, constituent la
manifestation la plus fréquente des effets arythmogènes du dofétilide.
De façon générale, les principaux facteurs de risque de torsades de pointes sont les suivants :
insuffisance rénale, cardiopathie organique, allongement de l’espace QT, fraction d’éjection
cardiaque diminuée, bradycardie et/ou anomalies de la kaliémie ou de la magnésémie.
L’hypokaliémie doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par TIKOSYN et la dose de
TIKOSYN sera ajustée selon la clairance de la créatinine calculée et le QTc comme décrit cidessus. Le risque d’effets arythmogènes est plus élevé chez la femme que chez l’homme. Au
cours du programme d’études cliniques de TIKOSYN, le risque relatif de torsades de pointes
33
a été près de 3 fois supérieur chez les femmes. Toutefois, le risque de mortalité n’a pas été
plus élevé chez les femmes prenant TIKOSYN que chez celles prenant le placebo.
Patients présentant des arythmies ventriculaires
Une incidence plus élevée des torsades de pointes a été observée chez les patients présentant
fibrillation auriculaire et arythmies ventriculaires concomitantes.
Digoxine
L’administration concomitante de digoxine avec le dofétilide a été associée à une augmentation de
l’incidence des torsades de pointes. C'est pourquoi le traitement de ces patients se fera avec prudence.
Insuffisance cardiaque
Bien que le dofétilide ne déprime pas la fonction cardiaque, le risque d'effets arythmogènes chez les
patients présentant une insuffisance cardiaque chronique est supérieur à celui des patients sans
insuffisance cardiaque. L'expérience de l'utilisation du dofétilide dans l'insuffisance cardiaque sévère
(NYHA classe IV) est limitée. C'est pourquoi ces patients seront traités avec prudence et
particulièrement surveillés.
Si un effet arythmogène se produit, le traitement par TIKOSYN doit être interrompu. La prise en
charge de la torsade de pointes peut inclure cardioversion électrique, stimulation cardiaque temporaire,
perfusion d’isoprénaline ou de sulfate de magnésium.
Insuffisance rénale
Un ajustement de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine est nécessaire (voir sections
4.2, 4.3 et 5.2).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Associations contre-indiquées
Cimétidine : l’administration concomitante de cimétidine et de TIKOSYN est contreindiquée. Aux doses de 400 mg deux fois par jour, la cimétidine a augmenté de 58% les
concentrations plasmatiques de dofétilide. Aux doses de 100 mg deux fois par jour, la
cimétidine a augmenté les concentrations plasmatiques de dofétilide de 13 %. Une alternative
à la cimétidine (ranitidine, oméprazole ou antiacides) doit donc être utilisée.
Vérapamil : l’utilisation concomitante de vérapamil et de TIKOSYN est contre-indiquée. Le
vérapamil administré concomitamment avec le dofétilide a accru transitoirement de 43% la
valeur du pic plasmatique du dofétilide, sans que l’exposition globale à ce dernier n’ait
significativement augmenté. TIKOSYN n’a pas d’effet sur les caractéristiques
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du vérapamil.
Kétoconazole : l’utilisation concomitante de kétoconazole est contre-indiquée. A la dose de
400 mg/jour, administré avec le dofétilide, le kétoconazole a augmenté de 55% l’exposition
au dofétilide.
Produits allongeant l’espace QT : l’administration concomitante de TIKOSYN avec des
médicaments qui allongent l’espace QT n’a pas fait l’objet d’études et est contre-indiquée de
par la possible potentialisation des effets pharmacodynamiques du dofétilide (voir section
4.3). Par exemple, ceux-ci incluent certains neuroleptiques, le cisapride, le bépridil, les
antidépresseurs tricycliques, certains antihistaminiques (par exemple, les antagonistes des
récepteurs H1) et certains macrolides (par exemple, l’érythromycine).
Inhibiteurs de la CYP3A4 : le dofétilide n’est pas un inhibiteur de la CYP3A4, ni d’autres isoenzymes
du cytochrome P450 (CYP2C9, CYP2D6). Le dofétilide est métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 du
cytochrome P450. Cependant, il a une faible affinité pour cette isoenzyme. Les inhibiteurs de cette
isoenzyme peuvent potentiellement accroître l’exposition systémique au dofétilide. C'est pourquoi la
34
combinaison de ces produits avec le TIKOSYN est contre-indiquée (voir section 4.3). Les inhibiteurs
de la CYP3A4 incluent : antibiotiques de la famille des macrolides (par exemple, l’érythromycine),
antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole), inhibiteurs des protéases (par exemple, le
ritonavir).
Interactions cliniquement significatives
Inhibiteurs de la sécrétion rénale des cations : le dofétilide est éliminé par sécrétion rénale
cationique. L’intensité des effets que la cimétidine et le kétoconazole ont sur la clairance
rénale du dofétilide suggère que l’administration simultanée de ces produits et de TIKOSYN
est contre-indiquée.
Les inhibiteurs du transport rénal des cations sont les suivants : triméthoprime, prochlorpérazine et
mégestrol. Les antifongiques azolés (comme l’itraconazole) peuvent également inhiber le transport
rénal du dofétilide. De plus, la prudence s’impose lors de l’administration simultanée de médicaments
sécrétés activement par voie rénale (par exemple, le triamtérène, la metformine, l’amiloride) et de
dofétilide.
Utilisation avec des antiarythmiques de classe I ou III : l’utilisation conjointe de dofétilide
avec d’autres antiarythmiques qui allongent l’espace QT n’a pas été étudiée mais est contreindiquée suite à la possible potentialisation des effets pharmacodynamiques du dofétilide (voir
section 4.3). A la suite d’un traitement par des antiarythmiques de classe I ou III, il faut
attendre l’équivalent d’au moins trois demi-vies plasmatiques de ces produits avant de
commencer l’administration de dofétilide. Lors des essais cliniques, TIKOSYN n’a été
administré chez des patients ayant précédemment reçu de l’amiodarone que si les
concentrations sériques d’amiodarone étaient inférieures à 0,3 μg/ml ou si son administration
avait été interrompue trois mois plus tôt (voir section 4.2).
Diurétiques entrainant une déplétion potassique: ces médicaments peuvent entraîner une
hypokaliémie ou une hypomagnésémie, augmentant ainsi le risque de torsades de pointes. La
kaliémie devra se situer dans les limites de la normale avant le début du traitement par
TIKOSYN et se maintenir dans les limites de la normale pendant celui-ci.
Autres informations sur d’éventuelles interactions médicamenteuses
Des études menées chez des volontaires sains ont montré qu’en cas d’administration concomitante, le
dofétilide n’altère pas les caractéristiques pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques des produits
suivants : warfarine, digoxine, propranolol, phénytoïne, théophylline, contraceptifs oraux.
Chez des volontaires sains, l’amlodipine, la phénytoïne, le glibenclamide, la ranitidine,
l’oméprazole, les hormonothérapies substitutives (association d’oestrogènes conjugués et de
médroxyprogestérone), les antiacides (hydroxyde d’aluminium et de magnésium) et la
théophylline n’ont eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du dofétilide.
Lors d’une étude de pharmacocinétique de population menée chez 1445 patients, des
médicaments appartenant aux classes suivantes se sont avérés sans interaction cliniquement
significative avec le dofétilide : IEC, anticoagulants oraux, antagonistes du calcium,
bêtabloquants, glycosides cardiotoniques, inducteurs du cytochrome P450 3A4, substrats et
inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, substrats et inhibiteurs de la P-glycoprotéine,
sulfonylurées, dérivés nitrés, diurétiques de l’anse, diurétiques épargneurs de potassium,
substrats du transport tubulaire des cations et produits allongeant l’espace QT. Les différences
de clairance entre les patients prenant ou non ces médicaments variaient entre –16% et +3%.
La clairance moyenne du dofétilide était inférieure de 16% et 15% chez les patients recevant
simultanément un diurétique thiazidique ou un inhibiteur du transport tubulaire des cations
organiques (voir néanmoins la section 4.3 Contre-indications).
35
Aliments : la biodisponibilité du dofétilide n’est pas altérée par la prise concomitante
d’aliments, mais le délai d’obtention du pic de concentrations plasmatiques est allongé à 3 - 4
heures.
4.6
Grossesse et allaitement
Aucune donnée clinique d'administration du TIKOSYN en cours de grossesse n'est disponible. Les
études animales ont révélé une toxicité du dofétilide sur la reproduction (voir section 5.3). La
signification de ces données chez l’homme n’est pas connue. Toutefois, TIKOSYN ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Il n’existe aucune information sur la présence de dofétilide dans le lait maternel. Il faut
recommander aux patientes de ne pas allaiter si elles prennent du TIKOSYN.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sur la base du profil pharmacodynamique et de l’expérience clinique acquise, rien n’indique
que le dofétilide pourrait avoir une influence sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser
une machine.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques, le dofétilide a été administré à plus de 5000 patients.
Les torsades de pointes constituent l’effet indésirable lié à la dose le plus grave qui ait été
observé avec TIKOSYN. Il s’agit de la manifestation la plus fréquente d’effet arythmogène
rapporté avec les médicaments allongeant l’espace QT dont le dofétilide. L’incidence globale
des torsades de pointes chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires a été de
0,8% (11/1346). Dans la population IC des études DIAMOND (voir section 5.1), l'incidence
des torsades de pointes s'élevait à 3,3% (25/762) et dans la population IDM des études
DIAMOND, elle s'élevait à 0,9% (7/749). La majorité des épisodes de torsades de pointes a
eu lieu au cours des trois premiers jours du traitement par TIKOSYN.
De plus, chez des patients traités pour des arythmies supraventriculaires à la posologie recommandée,
les effets indésirables suivants ont été observés. L’incidence corrigée en fonction du placebo est
indiquée entre parenthèses.
Etat général : asthénie (0,4%), céphalées (1,1%)
Appareil digestif : nausées (0,6%)
Appareil nerveux central : sensations vertigineuses (0,5%)
Appareil respiratoire : dyspnée (0,5%).
Des augmentations des taux d’éosinophiles et de monocytes ainsi qu'une hypomagnésémie
ont été rapportées chez des patients traités par le dofétilide. Des élévations légères des
transaminases sériques ont été observées lors des études cliniques, bien qu'à la dose
recommandée de dofétilide, l'incidence était similaire chez les patients recevant le placebo.
De rares cas de thrombocytopénie ont été observés dans les études cliniques, bien qu'une
relation de causalité avec le dofétilide n'ait pas été établie.
4.9
Surdosage
La manifestation prédominante d’un surdosage serait probablement un allongement excessif
de l’intervalle QTc et l'apparition de torsades de pointes. Dans les cas de surdosage où
l’intervalle QTc dépasse 500 msec (ou 550 msec chez les patients présentant des anomalies de
la conduction ventriculaire), une surveillance cardiaque doit être instaurée à l'hôpital. Un suivi
36
et une surveillance médicale étroits doivent se poursuivre jusqu’à ce que l’intervalle QTc
revienne à une valeur normale. Il n’existe aucun antidote connu au dofétilide et la prise en
charge d’un surdosage exige la mise en place d’un traitement symptomatique et de soutien des
fonctions vitales. Une suspension de charbon peut être administrée rapidement après le
surdosage ; ce traitement ne s’est néanmoins avéré utile que s’il est administré dans les 15
minutes suivant l’administration de dofétilide (Tmax est de 2 à 3 heures).
L’expérience a montré que l’administration d’isoprénaline en perfusion, avec ou sans
stimulateur cardiaque, est efficace dans le traitement de l’allongement de l’intervalle QTc.
L’administration intraveineuse de sulfate de magnésium peut également constituer un
traitement efficace des torsades de pointes. Des études in vitro ont montré que le dofétilide
n’est éliminé que lentement par dialyse ; il est donc peu probable que ce traitement soit utile
en cas de surdosage aigu.
5
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : antiarythmiques
code ATC : C01BD04
Mécanisme d’action
Le dofétilide est un antiarythmique très sélectif de classe III (selon la classification de
Vaughan Williams) ; il ne bloque qu’un seul canal potassique cardiaque (Ikr). Aux
concentrations thérapeutiques, le dofétilide est sans effet sur les canaux sodiques (associés
aux effets de la classe I) et calciques (associés aux effets de la classe IV) ou sur les autres
canaux potassiques ; il est dépourvu d’activité de blocage bêta (classe II) ou alphaadrénergique.
Profil électrophysiologique et hémodynamique
Le dofétilide est dépourvu d’effets inotropes négatifs chez les patients ayant une fonction ventriculaire
gauche normale ou sévèrement altérée. Le dofétilide donne lieu à un ralentissement de la fréquence
cardiaque (4 à 8 battements par minute) et n’a pas d’effet sur la vitesse de conduction, la pression
artérielle, l’intervalle PR ou le complexe QRS.
Le dofétilide prolonge de manière sélective l’espace QT à l’ECG, la durée du potentiel d’action
monophasique et la phase réfractaire effective. Son action est prévisible et dose-dépendante chez des
volontaires. Dans des modèles animaux, les oreillettes se sont montrées plus sensibles aux effets du
dofétilide que les ventricules.
Relations entre caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Chez des volontaires sains ainsi que chez des patients présentant une tachyarythmie
supraventriculaire ou ventriculaire, une cardiopathie ischémique ou une insuffisance rénale, le
rapport entre les concentrations plasmatiques du dofétilide et l’allongement de l’intervalle
QTc était linéaire. L’allongement maximal de l’intervalle QTc était généralement observé aux
2e et 3e jours du traitement.
Informations complémentaires sur les études cliniques
Le dofétilide a été administré à plus de 3400 patients au total, pendant une durée moyenne supérieure à
9 mois, dans le traitement des arythmies ventriculaires et supraventriculaires.
Le dofétilide s’est montré significativement supérieur au placebo pour la conversion d’une fibrillation
auriculaire et/ou d’un flutter auriculaire en rythme sinusal. Dans deux études cliniques, les taux de
conversion ont été de 30% sous dofétilide par rapport à 1% sous placebo. Comme avec les autres
37
traitements, les facteurs associés à une meilleure probabilité de conversion en rythme sinusal
comprennent un flutter auriculaire (par opposition à une fibrillation auriculaire) et un diamètre
auriculaire gauche normal à modérément élargi (par opposition à une oreillette gauche fortement
élargie). Dans les études cliniques, les taux de conversion ont été de 56% pour les flutters auriculaires
et de 26% pour les fibrillations auriculaires.
Dans les deux études pivots effectuées chez des patients souffrant de fibrillation auriculaire / flutter
auriculaire, le dofétilide a augmenté significativement, par rapport au placebo, le nombre de patients
chez qui le rythme sinusal s’est maintenu après cardioversion électrique ou conversion
pharmacologique par le dofétilide. A la dose recommandée, les taux de maintien en rythme sinusal au
bout de 6 mois ont été de 62% et de 71% dans ces deux études, les taux correspondants sous placebo
étant de 37% et 26% respectivement.
Chez des patients atteints d’arythmies supraventriculaires, le dofétilide rétablit et maintient le
rythme sinusal, ce qui s’accompagne d’une diminution de la fréquence et de la sévérité des
symptômes secondaires à l'arythmie (dyspnée et palpitations), d’une augmentation de la
tolérance à l’effort et d’une amélioration de la qualité de vie. Lors d’une analyse regroupant
les patients traités pour arythmies supraventriculaires, l’administration de dofétilide était
associée à des taux de survie similaires à ceux de sujets recevant un placebo.
Etudes de survie DIAMOND
Au cours des études DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide), le
dofétilide a été administré à 1511 patients pendant des périodes allant jusqu’à 3 ans. Ces études ont
recruté des patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ≤
35%), ainsi qu’une insuffisance cardiaque symptomatique (DIAMOND IC) ou un infarctus du
myocarde récent (DIAMOND IDM) datant de moins de 7 jours. Chez les patients de l'étude
DIAMOND IC, la survie à un an a été de 73% sous dofétilide et de 72% avec le placebo. De plus, le
dofétilide a réduit l’incidence des hospitalisations chez les patients dont l’ insuffisance cardiaque
congestive était aggravée, avec une probabilité de survie sans événement à un an de 71% avec le
dofétilide par rapport à 60% sous placebo. L’étude DIAMOND IDM a montré chez des patients ayant
récemment fait un infarctus du myocarde une survie à un an de 79% sous traitement par le dofétilide
par rapport à 77% avec le placebo. Ces résultats montrent que le dofétilide n'était pas associé à un
risque accru de mortalité chez les patients avec IC symptomatique ou ayant récemment fait un IDM.
Autres études : Le dofétilide abaisse le seuil de défibrillation en cas d’implantation d’un
dispositif de défibrillation pour cardioversion et peut être utilisé sans risque chez les patients
porteurs d’un tel dispositif.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : chez le sujet sain, la biodisponibilité orale du dofétilide est supérieure à 90%. A
jeûn, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints en 2 à 3 heures.
La prise d’aliments ou d’antiacides n’affecte pas la biodisponibilité. Les concentrations
plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 2 à 3 jours et peuvent être prévisibles à partir
d’une dose unique. Dans l’intervalle des posologies recommandées en clinique, les
concentrations plasmatiques augmentent de façon prévisible et dose-dépendante. Les
variations inter- et intra-individuelles de ces concentrations sont faibles.
Distribution : la liaison du dofétilide aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 60 à 70% et
est indépendante des concentrations plasmatiques. Elle n’est pas modifiée par l’insuffisance
rénale. Le volume de distribution moyen est d’environ 3 l/kg et est en relation linéaire avec le
poids du sujet.
Métabolisme : le métabolisme est un élément mineur de l'élimination du dofétilide. Les études
in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que le dofétilide est
38
essentiellement métabolisé par une isoenzyme du cytochrome P450, la CYP3A4 ; cependant
il a montré une faible affinité pour cette isoenzyme. Les métabolites se forment par Ndésalkylation et N-oxydation. Les taux des métabolites circulant dans le plasma ne sont pas
quantifiables.
Elimination : la demi-vie terminale est de l’ordre de 10 heures. Près de 80% d’une dose
unique de dofétilide sont éliminés dans les urines. 70% de dofétilide sont excrétés sous forme
inchangée dans les urines, le reste sous forme de métabolites. L’excrétion rénale implique à la
fois une filtration glomérulaire et une sécrétion active des cations (que peuvent inhiber la
cimétidine et le kétoconazole).
Pharmacocinétique dans certains groupes particuliers
Insuffisance rénale : chez les volontaires souffrant d’insuffisance rénale de sévérités diverses, de
même que chez les patients souffrant d’arythmie, on observe une relation linéaire entre l’élimination
du dofétilide et la clairance de la créatinine. De même, dans des études cliniques, la demi-vie du
dofétilide était prolongée chez les sujets présentant une faible clairance de la créatinine. Il est donc
nécessaire d’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir section 4.2).
Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique du dofétilide n’était pas modifiée de manière
cliniquement significative chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée (classes A et B de Child-Pugh) par rapport à des volontaires sains d’âge et de poids
comparables. Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (C sur l’échelle de
Child-Pugh) n’ont pas été étudiés (voir section 4.2).
Patients présentant une arythmie : des analyses pharmacocinétiques de populations ayant reçu
du dofétilide par voie orale indiquent que les concentrations plasmatiques sont similaires chez
les patients traités pour une arythmie supraventriculaire ou une tachycardie ventriculaire et
chez les volontaires sains, après ajustement sur la fonction rénale.
Patients présentant une cardiopathie : les études portant sur le dofétilide administré par voie
intraveineuse ont montré qu’il n’y avait aucune différence dans les paramètres
pharmacocinétiques entre les patients souffrant d’une cardiopathie ischémique et les
volontaires sains. De plus, le profil pharmacocinétique du dofétilide était indépendant de la
classification de la NYHA de l’insuffisance cardiaque, de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche ou des cardiopathies sous-jacentes (p. ex. angor, insuffisance cardiaque congestive,
infarctus du myocarde).
Personnes âgées : l’élimination apparente était significativement plus faible et les
concentrations plasmatiques 25 % plus élevées chez les patients de plus de 65 ans par rapport
à des volontaires jeunes et sains. Toutefois, cette diminution de l’élimination s’explique
surtout par la diminution de la fonction rénale liée à l’âge. Toute adaptation posologique doit
reposer sur la clairance de la créatinine (voir section 4.2).
Femmes : la clairance du dofétilide est environ 12 à 18% plus faible chez la femme que chez
l’homme (les concentrations en dofétilide sont supérieures d’environ 14 à 22%). Comme chez
l’homme, la fonction rénale est le principal facteur influençant la clairance du dofétilide (voir
section 4.2).
5.3
Données de sécurité précliniques
Atrophie testiculaire :
Des études en doses répétées d’au moins 24 mois chez la souris et 12 mois chez le rat et le chien
indiquent que le dofétilide entraîne une atrophie testiculaire dans ces espèces. L'atrophie testiculaire a
été observée uniquement lors de l'exposition de ces animaux à des doses considérées comme dépassant
largement les doses maximales administrées chez l'homme, ce qui indique le peu de pertinence
39
clinique. Ces effets sont considérés comme une action pharmacologique directe puisque aucun
changement n'a été observé dans les hormones liées à la fonction testiculaire, chez le rat comme chez
l'homme.
Toxicologie de la reproduction :
Le dofétilide s’est avéré embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique chez la
souris. Ces effets ont été observés à des doses respectivement 6 et 2 fois supérieures à la dose
maximale recommandée en clinique. Il n’a pas altéré la fécondité chez le rat des deux sexes
après administration orale de 1 mg/kg/jour ou administration intraveineuse de 4 mg/kg/jour,
cette dernière dose correspondant à un facteur de sécurité de 34 en comparant l’exposition des
animaux à la dose maximale recommandée. La dose utilisée par voie orale lors des études de
fécondité a été déterminée afin d’éviter toute mortalité embryonnaire chez les femelles
gravides.
Carcinogénicité et génotoxicité :
Le dofétilide administré à des souris et à des rats est dépourvu d’effet carcinogène et rien
n’indique que le dofétilide soit génotoxique.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Gélule :
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule :
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Jaune orangé S (E 110)
Encre noire (composée d’oxyde de fer noir (E 172), gomme laque, lécithine de soja et agent antimousse DC 1510)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de 200 gélules en polyéthylène de haute densité, munis de bouchons avec une sécurité
enfant, revêtus de polypropylène ou de métal.
Plaquettes préformées en Aclar, contenant 14, 28, 56 ou 100 gélules par étui.
40
6.6
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni
8.
NUMERO(S) AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
41
ANNEXE II
A. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS RELATIVES À L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
42
A.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer S.A., B.P. 109-37401 Amboise Cedex, France
Autorisation de fabrication délivrée le 2 mai 1997 par l'Agence du Médicament Direction de
l’inspection et des établissements (143-147, Boulevard Anatole France-93200 Saint Denis,
France)
B.
•
CONDITIONS RELATIVES À L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir Annexe I: Résumé des
Caractéristiques du Produit, 4.2).
43
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
44
A. ÉTIQUETAGE
45
TIKOSYN 125 microgrammes gélules.
Dofétilide.
125 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
14 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
46
TIKOSYN 125 microgrammes gélules.
Dofétilide.
125 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
28 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
47
TIKOSYN 125 microgrammes gélules.
Dofétilide.
125 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
56 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
48
TIKOSYN 125 microgrammes gélules.
Dofétilide.
125 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
100 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
49
TIKOSYN 125 microgrammes gélules.
Dofétilide.
125 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
200 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
50
TIKOSYN 125 microgrammes gélules.
Dofétilide.
Pfizer Limited
Date de péremption :{mois/année}
Numéro de lot :
51
TIKOSYN 250 microgrammes gélules.
Dofétilide.
250 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
14 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
52
TIKOSYN 250 microgrammes gélules.
Dofétilide.
250 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
28 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
53
TIKOSYN 250 microgrammes gélules.
Dofétilide.
250 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
56 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
54
TIKOSYN 250 microgrammes gélules.
Dofétilide.
250 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
100 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
55
TIKOSYN 250 microgrammes gélules.
Dofétilide.
250 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
200 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
56
TIKOSYN 250 microgrammes gélules.
Dofétilide.
Pfizer Limited
Date de péremption :{mois/année}
Numéro de lot :
57
TIKOSYN 500 microgrammes gélules.
Dofétilide.
500 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
14 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
58
TIKOSYN 500 microgrammes gélules.
Dofétilide.
500 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
28 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
59
TIKOSYN 500 microgrammes gélules.
Dofétilide.
500 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
56 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
60
TIKOSYN 500 microgrammes gélules.
Dofétilide.
500 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
100 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
61
TIKOSYN 500 microgrammes gélules.
Dofétilide.
500 microgrammes de dofétilide.
Ce produit contient le colorant E110.
200 gélules.
Voie orale.
Bien lire la notice ci-jointe avant l'usage.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
Date de péremption :{mois/année}
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, afin de protéger ce médicament
contre l'humidité.
Pfizer Limited
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Royaume Uni
EU/0/00/000/000
Numéro de lot :
Médicament soumis à prescription médicale.
62
TIKOSYN 500 microgrammes gélules.
Dofétilide.
Pfizer Limited
Date de péremption :{mois/année}
Numéro de lot :
63
B. NOTICE
64
NOTICE POUR LE PUBLIC
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la lire à nouveau.
Si vous avez d'autres questions, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez à personne d'autre.
Vous risqueriez de lui causer du tort, même si cette personne présente les mêmes
symptômes que vous.
Dans cette notice:
1.
Qu'est-ce que TIKOSYN et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Informations nécessaires avant de prendre TIKOSYN
3.
Comment prendre TIKOSYN ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver TIKOSYN ?
TIKOSYN gélules 125 microgrammes
(dofétilide)
-
La substance active est le dofétilide
Les autres ingrédients sont : la cellulose microcristalline, l’amidon de maïs, la silice
colloïdale anhydre, le stéarate de magnésium, la gélatine, le dioxyde de titane (E171), le
jaune orangé S (E110), l’encre noire (composée d’oxyde de fer noir (E 172), gomme
laque, lécithine de soja et agent anti-mousse DC 1510).
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du TIKOSYN est :
Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni.
TIKOSYN est fabriqué par :
Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, France.
1.
QU'EST-CE QUE TIKOSYN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ?
Le TIKOSYN est présenté sous la forme de gélules contenant 500 microgrammes de dofétilide par
gélule. Le TIKOSYN appartient à un groupe de médicaments appelés antiarythmiques. Ces
médicaments sont utilisés pour régulariser des battements cardiaques irréguliers ou trop rapides.
TIKOSYN est utilisé pour contrôler le rythme cardiaque.
Il est utilisé chez les personnes dont le cœur bat trop vite ou irrégulièrement. Ces affections
s’appellent des arythmies. Un rythme cardiaque anormal réduit la capacité du cœur à pomper
le sang et à le distribuer dans l’organisme. Cette affection peut provoquer des palpitations ou
une sensation de gêne dans la poitrine, un essoufflement, de la fatigue, des vertiges, des
étourdissements et de l’anxiété. TIKOSYN soulage ces symptômes en aidant le cœur à battre
normalement.
TIKOSYN vous a été prescrit personnellement. Ne laissez personne d’autre en prendre.
2.
INFORMATIONS NÉCESSAIRES AVANT DE PRENDRE TIKOSYN
Ne pas prendre TIKOSYN :
si vous êtes hypersensible (allergique) au dofétilide ou à l'un des excipients contenu
dans TIKOSYN, en particulier le colorant jaune orangé S (E110).
si vous souffrez d’une des maladies du cœur suivantes :
65
-
- syndrome du QT long d'origine congénitale ou acquise
- dysfonctionnement ou bloc sinusal en l'absence d'un stimulateur cardiaque
si vous souffrez d’une maladie grave du foie ou des reins ou si vous êtes sous dialyse
rénale
si vous avez un rythme cardiaque lent
si vous avez moins de 18 ans
si vous avez un taux de sels minéraux faible dans le sang.
Il est extrêmement important que vous indiquiez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez
ou si vous avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans
ordonnance. Certains médicaments peuvent modifier les effets du TIKOSYN. Une liste des
médicaments qui peuvent modifier les effets du TIKOSYN est donnée ci-dessous dans la section
"Prise d'autres médicaments". Cependant, les médicaments suivants ne doivent jamais être pris durant
votre traitement par TIKOSYN:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cimétidine (un médicament pour le traitement des ulcères de l’estomac),
Vérapamil (un médicament pour le traitement de l’angine de poitrine, de la tension
artérielle élévée ou des battements de cœur irréguliers),
Certains médicaments utilisés dans le traitement d'infections causées par des
champignons, p. ex. le kétoconazole ou l’itraconazole,
D’autres médicaments utilisés pour contrôler le rythme de votre cœur,
Cisapride (un médicament pour les problèmes d’estomac),
Bépridil,
Les médicaments pour le traitement des troubles psychiques, p. ex. la prochlorpérazine,
Certains antidépresseurs et certains neuroleptiques,
Les médicaments contre les allergies ou le rhume des foins (antihistaminiques),
Certains antibiotiques, p. ex. l’érythromycine et la triméthoprime,
Mégestrol,
Les médicaments pour le traitement du SIDA (inhibiteurs des protéases), p. ex. le
ritonavir.
Prendre des précautions particulières avec TIKOSYN
Chez un petit nombre de patients (moins de 1 sur cent), le dofétilide peut induire des
battements irréguliers du cœur, provoquant des étourdissements ou des palpitations. Si ceci se
produit, ce sera très probablement dans les premiers jours du traitement. C’est pour cette
raison que votre médecin a surveillé soigneusement votre cœur et s’est assuré que le
médicament donnait les effets attendus.
Si vous avez des palpitations ou que vous vous sentez pris(e) de vertiges ou
d’étourdissements, vous devez consulter immédiatement votre médecin, avant de prendre la
gélule suivante de TIKOSYN.
Si vous avez les symptômes suivants qui se prolongent : diarrhée, transpiration, soif ou
vomissements, parlez-en à votre médecin, car ces problèmes peuvent modifier la teneur en
sels minéraux de votre organisme et ainsi avoir une influence sur l’action du TIKOSYN.
Avant d’entamer votre traitement par TIKOSYN, votre médecin aura déterminé quelle dose
vous convient. Si vous avez répondu « oui » à l’une des questions suivantes, votre médecin
sera peut-être amené à vous prescrire une dose plus faible ou préconisera un suivi particulier :
•
avez-vous déjà eu des problèmes de rein ?
•
avez-vous déjà eu d’autres problèmes cardiaques ?
Si vous prenez n’importe quel autre médicament, quelle qu’en soit la raison, informez-en
votre médecin car ceux-ci peuvent avoir une influence sur le mode d’action de TIKOSYN.
66
Prise de TIKOSYN avec des aliments et des boissons
TIKOSYN peut être administré avec ou sans nourriture. Avalez la gélule sans la croquer avec
un verre d’eau.
Grossesse
TIKOSYN ne doit pas être pris pendant votre grossesse. Contacter votre médecin si vous
apprenez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par TIKOSYN.
Allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TIKOSYN n’a aucun effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à manipuler des
machines.
Information importante concernant certains composants de TIKOSYN
Ne prenez pas de TIKOSYN si vous êtes allergique au colorant jaune orangé S (E110).
Prise d'autres médicaments
Il est extrêmement important que vous indiquiez à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament
obtenu sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent modifier les effets du TIKOSYN s’ils sont pris en même
temps que celui-ci. Si vous prenez ou avez pris récemment un des médicaments ci-dessous,
parlez-en avec votre médecin :
•
Cimétidine (un médicament pour le traitement des ulcères de l’estomac),
•
Vérapamil (un médicament pour le traitement de l’angine de poitrine, de la tension
artérielle élévée ou des battements de cœur irréguliers),
•
Cisapride (un médicament pour les problèmes d’estomac),
•
Bépridil,
•
Metformine (un médicament pour le traitement du diabète),
•
Certains médicaments utilisés dans le traitement d'infections causées par des
champignons, p. ex. le kétoconazole ou l’itraconazole,
•
D’autres médicaments utilisés pour contrôler le rythme de votre cœur,
•
Les médicaments pour le traitement des troubles psychiques, p. ex. la prochlorpérazine,
•
Certains diurétiques, p. ex. le triamtérène ou l’amiloride,
•
Certains antidépresseurs et certains neuroleptiques,
•
Les médicaments contre les allergies ou le rhume des foins (antihistaminiques),
•
Certains antibiotiques, p. ex. l’érythromycine et la triméthoprime,
•
Mégestrol,
•
Les médicaments pour le traitement du SIDA (inhibiteurs des protéases), p. ex. le
ritonavir.
Si vous êtes hospitalisé(e) ou qu’un autre médicament vous est prescrit, informez votre
médecin que vous prenez du TIKOSYN.
Ayez toujours avec vous une liste de tous les médicaments que vous prenez. Si vous devez
aller à l'hôpital ou si vous êtes traité(e)s par d'autres médecins ou dentistes, dites-leur que
vous prenez du TIKOSYN et montrez-leur la liste des médicaments que vous prenez. Cette
information leur est nécessaire pour s'assurer que vous pourrez prendre vos médicaments en
même temps sans danger.
67
3.
COMMENT PRENDRE TIKOSYN ?
Respectez toujours les instructions de votre médecin.
La posologie habituelle de TIKOSYN est de 500 microgrammes de dofétilide, deux fois par
jour, avec un intervalle d’une douzaine d’heures environ entre les administrations. Il est très
important que vous preniez de manière régulière la dose exacte de TIKOSYN que votre
médecin vous a prescrit et que vous ne preniez jamais une dose supplémentaire de TIKOSYN.
Des doses plus faibles (250 microgrammes deux fois par jour, 125 microgrammes deux fois
par jour ou encore 125 microgrammes une fois par jour) peuvent être administrées chez
certaines personnes, par exemple celles dont les reins fonctionnent mal, qui ont une maladie
cardiaque ou qui sont sensibles à ce genre de médicament. Au début de votre traitement par
TIKOSYN, votre médecin aura pratiqué un examen de votre cœur et réalisé quelques autres
tests. Les résultats de ces examens auront aidé votre médecin à déterminer la posologie de
TIKOSYN qui vous convient. Ne modifiez pas cette posologie de votre propre initiative.
Il est important que vous continuiez à prendre votre médicament jusqu’à ce que votre médecin
vous dise d’arrêter. Si vous avez des palpitations ou que vous vous sentez pris(e) de vertiges
ou d'étourdissements, vous devez consulter immédiatement votre médecin avant de prendre la
gélule suivante de TIKOSYN.
Votre maladie pourrait s’aggraver si vous interrompiez votre traitement par TIKOSYN.
Si vous avez pris plus de TIKOSYN que vous n’auriez dû
Si vous prenez plus de gélules que la quantité qui vous a été prescrite ou si une autre personne
prend vos gélules, vous devez consulter immédiatement votre médecin ou vous rendre
immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche. Emportez avec vous votre
boîte de TIKOSYN.
Si vous oubliez de prendre TIKOSYN
Il est important que vous preniez vos gélules de TIKOSYN de manière régulière. Si vous
oubliez de prendre une gélule, prenez la gélule suivante à l’heure prévue mais ne prenez
jamais une dose double pour compenser la dose oubliée. Si vous avez oublié plus d’une dose,
prenez contact avec votre médecin avant de poursuivre votre traitement.
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS ?
Comme tous les médicaments, TIKOSYN peut avoir des effets secondaires. Même si cela est
très rare, TIKOSYN peut lui-même entraîner des troubles du rythme cardiaque (voir la section
« Prendre des précautions particulières avec TIKOSYN »). Contactez votre médecin de
toute urgence si vous éprouvez des sensations de vertige, des palpitations ou une aggravation
de vos symptômes. Les autres effets secondaires possibles sont : faiblesse, maux de tête,
nausées, sensations ébrieuses ou essoufflement. Très rarement, des cas d'abaissement du taux
des plaquettes du sang ou des modifications légères de la fonction hépatique peuvent se
produire. Si un de ces effets indésirables se produit et qu'il est gênant, consultez votre
médecin.
Si vous remarquez tout autre effet indésirable non signalé dans cette notice, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien.
68
5.
COMMENT CONSERVER TIKOSYN ?
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte.
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
69
Autres informations
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Belgique / België /Belgien
Pfizer S.A.
Rue Léon Theodor 102
B-1090 Bruxelles / Brussel
+32 (0)2 421 15 11
Danmark
Pfizer A/S
Lautrupvang 8
DK-2750 Ballerup
+45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer GmbH
Pfizerstraße 1
D-76139 Karlsruhe
+49 (0)721 61 01 01
España
Pfizer S.A.
Avenida de Europa 20-B
Park Empresarial La Moraleja
E-28108 Alcobendas (Madrid)
+34 (91) 490 97 79
France
Pfizer S.A.
86, rue de Paris
F-91407 Orsay Cedex
Ελλάδα
Pfizer Hellas A.E.
Οδός Αλκέτου 5
GR-116 33 Αθήνα
+33 (0)1 69 18 66 66
+30 (0)1 7517981
Italia
Pfizer Italiana S.p.A.
Via Valbondione, 113
Luxembourg
Pfizer S.A.
Rue Léon Theodor 102
I-00188 Roma
Republic of Ireland
Pfizer (Ireland) Limited
Parkway House
Ballymount Road Lower
IRL-Dublin 12
+39 (0)6 33 18 21
+353 1800 633 363
Nederland
Pfizer BV
Postbus 37
NL-2900 AA Capelle aan den
Ijssel
+31 (0)10 406 42 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria
Ges.m.b.H.
Seidengasse 33-35
A-1070 Wien
+43 (0)1 521 15-0
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Apartado 30
P-2830 Coina
Suomi / Finland
Pfizer Oy
Lars Sonckin kaari 4
FI-02600 Espoo
Sverige
Pfizer AB
Box 501
SE-183 25 TÄBY
+358 (0)9 43 00 40
+46 (0)8 519 062 00
United Kingdom
Pfizer Limited
Ramsgate Rd
Sandwich, Kent
GB-CT13 9NJ
+44 (0)1304 61 61 61
70
B-1090
Bruxelles/Brussel
Belgique
+32 (0)2 421 15 11
+351 (0)1 227 8200
NOTICE POUR LE PUBLIC
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la lire à nouveau.
Si vous avez d'autres questions, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez à personne d'autre.
Vous risqueriez de lui causer du tort, même si cette personne présente les mêmes
symptômes que vous.
Dans cette notice:
1.
Qu'est-ce que TIKOSYN et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Informations nécessaires avant de prendre TIKOSYN
3.
Comment prendre TIKOSYN ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver TIKOSYN ?
TIKOSYN gélules 250 microgrammes
(dofétilide)
-
La substance active est le dofétilide
Les autres ingrédients sont : la cellulose microcristalline, l’amidon de maïs, la silice
colloïdale anhydre, le stéarate de magnésium, la gélatine, le dioxyde de titane (E171), le
jaune orangé S (E110), l’encre noire (composée d’oxyde de fer noir (E 172), gomme
laque, lécithine de soja et agent anti-mousse DC 1510).
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du TIKOSYN est :
Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni.
TIKOSYN est fabriqué par :
Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, France.
1. QU'EST-CE QUE TIKOSYN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ?
Le TIKOSYN est présenté sous la forme de gélules contenant 500 microgrammes de dofétilide par
gélule. Le TIKOSYN appartient à un groupe de médicaments appelés antiarythmiques. Ces
médicaments sont utilisés pour régulariser des battements cardiaques irréguliers ou trop rapides.
TIKOSYN est utilisé pour contrôler le rythme cardiaque.
Il est utilisé chez les personnes dont le cœur bat trop vite ou irrégulièrement. Ces affections
s’appellent des arythmies. Un rythme cardiaque anormal réduit la capacité du cœur à pomper
le sang et à le distribuer dans l’organisme. Cette affection peut provoquer des palpitations ou
une sensation de gêne dans la poitrine, un essoufflement, de la fatigue, des vertiges, des
étourdissements et de l’anxiété. TIKOSYN soulage ces symptômes en aidant le cœur à battre
normalement.
TIKOSYN vous a été prescrit personnellement. Ne laissez personne d’autre en prendre.
2.
INFORMATIONS NÉCESSAIRES AVANT DE PRENDRE TIKOSYN
Ne pas prendre TIKOSYN :
si vous êtes hypersensible (allergique) au dofétilide ou à l'un des excipients contenu
dans TIKOSYN, en particulier le colorant jaune orangé S (E110).
si vous souffrez d’une des maladies du cœur suivantes :
71
-
- syndrome du QT long d'origine congénitale ou acquise
- dysfonctionnement ou bloc sinusal en l'absence d'un stimulateur cardiaque
si vous souffrez d’une maladie grave du foie ou des reins ou si vous êtes sous dialyse
rénale
si vous avez un rythme cardiaque lent
si vous avez moins de 18 ans
si vous avez un taux de sels minéraux faible dans le sang.
Il est extrêmement important que vous indiquiez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez
ou si vous avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans
ordonnance. Certains médicaments peuvent modifier les effets du TIKOSYN. Une liste des
médicaments qui peuvent modifier les effets du TIKOSYN est donnée ci-dessous dans la section
"Prise d'autres médicaments". Cependant, les médicaments suivants ne doivent jamais être pris durant
votre traitement par TIKOSYN:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cimétidine (un médicament pour le traitement des ulcères de l’estomac),
Vérapamil (un médicament pour le traitement de l’angine de poitrine, de la tension
artérielle
élévée ou des battements de cœur irréguliers),
Certains médicaments utilisés dans le traitement d'infections causées par des
champignons, p. ex. le kétoconazole ou l’itraconazole,
D’autres médicaments utilisés pour contrôler le rythme de votre cœur,
Cisapride (un médicament pour les problèmes d’estomac),
Bépridil,
Les médicaments pour le traitement des troubles psychiques, p. ex. la prochlorpérazine,
Certains antidépresseurs et certains neuroleptiques,
Les médicaments contre les allergies ou le rhume des foins (antihistaminiques),
Certains antibiotiques, p. ex. l’érythromycine et la triméthoprime,
Mégestrol,
Les médicaments pour le traitement du SIDA (inhibiteurs des protéases), p. ex. le
ritonavir.
Prendre des précautions particulières avec TIKOSYN
Chez un petit nombre de patients (moins de 1 sur cent), le dofétilide peut induire des
battements irréguliers du cœur, provoquant des étourdissements ou des palpitations. Si ceci se
produit, ce sera très probablement dans les premiers jours du traitement. C’est pour cette
raison que votre médecin a surveillé soigneusement votre cœur et s’est assuré que le
médicament donnait les effets attendus.
Si vous avez des palpitations ou que vous vous sentez pris(e) de vertiges ou
d’étourdissements, vous devez consulter immédiatement votre médecin, avant de prendre la
gélule suivante de TIKOSYN.
Si vous avez les symptômes suivants qui se prolongent : diarrhée, transpiration, soif ou
vomissements, parlez-en à votre médecin, car ces problèmes peuvent modifier la teneur en
sels minéraux de votre organisme et ainsi avoir une influence sur l’action du TIKOSYN.
Avant d’entamer votre traitement par TIKOSYN, votre médecin aura déterminé quelle dose
vous convient. Si vous avez répondu « oui » à l’une des questions suivantes, votre médecin
sera peut-être amené à vous prescrire une dose plus faible ou préconisera un suivi particulier :
•
avez-vous déjà eu des problèmes de rein ?
•
avez-vous déjà eu d’autres problèmes cardiaques ?
Si vous prenez n’importe quel autre médicament, quelle qu’en soit la raison, informez-en
votre médecin car ceux-ci peuvent avoir une influence sur le mode d’action de TIKOSYN.
72
Prise de TIKOSYN avec des aliments et des boissons
TIKOSYN peut être administré avec ou sans nourriture. Avalez la gélule sans la croquer avec
un verre d’eau.
Grossesse
TIKOSYN ne doit pas être pris pendant votre grossesse. Contacter votre médecin si vous
apprenez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par TIKOSYN.
Allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TIKOSYN n’a aucun effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à manipuler des
machines.
Information importante concernant certains composants de TIKOSYN
Ne prenez pas de TIKOSYN si vous êtes allergique au colorant jaune orangé S (E110).
Prise d'autres médicaments
Il est extrêmement important que vous indiquiez à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament
obtenu sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent modifier les effets du TIKOSYN s’ils sont pris en même
temps que celui-ci. Si vous prenez ou avez pris récemment un des médicaments ci-dessous,
parlez-en avec votre médecin :
•
Cimétidine (un médicament pour le traitement des ulcères de l’estomac),
•
Vérapamil (un médicament pour le traitement de l’angine de poitrine, de la tension
artérielle élévée ou des battements de cœur irréguliers),
•
Cisapride (un médicament pour les problèmes d’estomac),
•
Bépridil,
•
Metformine (un médicament pour le traitement du diabète),
•
Certains médicaments utilisés dans le traitement d'infections causées par des
champignons, p.
ex. le kétoconazole ou l’itraconazole,
•
D’autres médicaments utilisés pour contrôler le rythme de votre cœur,
•
Les médicaments pour le traitement des troubles psychiques, p. ex. la prochlorpérazine,
•
Certains diurétiques, p. ex. le triamtérène ou l’amiloride,
•
Certains antidépresseurs et certains neuroleptiques,
•
Les médicaments contre les allergies ou le rhume des foins (antihistaminiques),
•
Certains antibiotiques, p. ex. l’érythromycine et la triméthoprime,
•
Mégestrol,
•
Les médicaments pour le traitement du SIDA (inhibiteurs des protéases), p. ex. le
ritonavir.
Si vous êtes hospitalisé(e) ou qu’un autre médicament vous est prescrit, informez votre
médecin que vous prenez du TIKOSYN.
Ayez toujours avec vous une liste de tous les médicaments que vous prenez. Si vous devez
aller à l'hôpital ou si vous êtes traité(e)s par d'autres médecins ou dentistes, dites-leur que
vous prenez du TIKOSYN et montrez-leur la liste des médicaments que vous prenez. Cette
information leur est nécessaire pour s'assurer que vous pourrez prendre vos médicaments en
même temps sans danger.
73
3.
COMMENT PRENDRE TIKOSYN ?
Respectez toujours les instructions de votre médecin.
La posologie habituelle de TIKOSYN est de 500 microgrammes de dofétilide, deux fois par
jour, avec un intervalle d’une douzaine d’heures environ entre les administrations. Il est très
important que vous preniez de manière régulière la dose exacte de TIKOSYN que votre
médecin vous a prescrit et que vous ne preniez jamais une dose supplémentaire de TIKOSYN.
Des doses plus faibles (250 microgrammes deux fois par jour, 125 microgrammes deux fois
par jour ou encore 125 microgrammes une fois par jour) peuvent être administrées chez
certaines personnes, par exemple celles dont les reins fonctionnent mal, qui ont une maladie
cardiaque ou qui sont sensibles à ce genre de médicament. Au début de votre traitement par
TIKOSYN, votre médecin aura pratiqué un examen de votre cœur et réalisé quelques autres
tests. Les résultats de ces examens auront aidé votre médecin à déterminer la posologie de
TIKOSYN qui vous convient. Ne modifiez pas cette posologie de votre propre initiative.
Il est important que vous continuiez à prendre votre médicament jusqu’à ce que votre médecin
vous dise d’arrêter. Si vous avez des palpitations ou que vous vous sentez pris(e) de vertiges
ou d'étourdissements, vous devez consulter immédiatement votre médecin avant de prendre la
gélule suivante de TIKOSYN.
Votre maladie pourrait s’aggraver si vous interrompiez votre traitement par TIKOSYN.
Si vous avez pris plus de TIKOSYN que vous n’auriez dû
Si vous prenez plus de gélules que la quantité qui vous a été prescrite ou si une autre personne
prend vos gélules, vous devez consulter immédiatement votre médecin ou vous rendre
immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche. Emportez avec vous votre
boîte de TIKOSYN.
Si vous oubliez de prendre TIKOSYN
Il est important que vous preniez vos gélules de TIKOSYN de manière régulière. Si vous
oubliez de prendre une gélule, prenez la gélule suivante à l’heure prévue mais ne prenez
jamais une dose double pour compenser la dose oubliée. Si vous avez oublié plus d’une dose,
prenez contact avec votre médecin avant de poursuivre votre traitement.
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS ?
Comme tous les médicaments, TIKOSYN peut avoir des effets secondaires. Même si cela est
très rare, TIKOSYN peut lui-même entraîner des troubles du rythme cardiaque (voir la section
« Prendre des précautions particulières avec TIKOSYN »). Contactez votre médecin de
toute urgence si vous éprouvez des sensations de vertige, des palpitations ou une aggravation
de vos symptômes. Les autres effets secondaires possibles sont : faiblesse, maux de tête,
nausées, sensations ébrieuses ou essoufflement. Très rarement, des cas d'abaissement du taux
des plaquettes du sang ou des modifications légères de la fonction hépatique peuvent se
produire. Si un de ces effets indésirables se produit et qu'il est gênant, consultez votre
médecin.
Si vous remarquez tout autre effet indésirable non signalé dans cette notice, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien.
74
5. COMMENT CONSERVER TIKOSYN ?
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte.
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
75
Autres informations
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Belgique / België /Belgien
Pfizer S.A.
Rue Léon Theodor 102
B-1090 Bruxelles / Brussel
+32 (0)2 421 15 11
Danmark
Pfizer A/S
Lautrupvang 8
DK-2750 Ballerup
+45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer GmbH
Pfizerstraße 1
D-76139 Karlsruhe
+49 (0)721 61 01 01
España
Pfizer S.A.
Avenida de Europa 20-B
Park Empresarial La Moraleja
E-28108 Alcobendas (Madrid)
+34 (91) 490 97 79
France
Pfizer S.A.
86, rue de Paris
F-91407 Orsay Cedex
Ελλάδα
Pfizer Hellas A.E.
Οδός Αλκέτου 5
GR-116 33 Αθήνα
+33 (0)1 69 18 66 66
+30 (0)1 7517981
Italia
Pfizer Italiana S.p.A.
Via Valbondione, 113
Luxembourg
Pfizer S.A.
Rue Léon Theodor 102
I-00188 Roma
Republic of Ireland
Pfizer (Ireland) Limited
Parkway House
Ballymount Road Lower
IRL-Dublin 12
+39 (0)6 33 18 21
+353 1800 633 363
Nederland
Pfizer BV
Postbus 37
NL-2900 AA Capelle aan den
Ijssel
+31 (0)10 406 42 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria
Ges.m.b.H.
Seidengasse 33-35
A-1070 Wien
+43 (0)1 521 15-0
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Apartado 30
P-2830 Coina
Suomi / Finland
Pfizer Oy
Lars Sonckin kaari 4
FI-02600 Espoo
Sverige
Pfizer AB
Box 501
SE-183 25 TÄBY
+358 (0)9 43 00 40
+46 (0)8 519 062 00
United Kingdom
Pfizer Limited
Ramsgate Rd
Sandwich, Kent
GB-CT13 9NJ
+44 (0)1304 61 61 61
76
B-1090
Bruxelles/Brussel
Belgique
+32 (0)2 421 15 11
+351 (0)1 227 8200
NOTICE POUR LE PUBLIC
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la lire à nouveau.
Si vous avez d'autres questions, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez à personne d'autre.
Vous risqueriez de lui causer du tort, même si cette personne présente les mêmes
symptômes que vous.
Dans cette notice:
1.
Qu'est-ce que TIKOSYN et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Informations nécessaires avant de prendre TIKOSYN
3.
Comment prendre TIKOSYN ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver TIKOSYN ?
TIKOSYN gélules 500 microgrammes
(dofétilide)
-
La substance active est le dofétilide
Les autres ingrédients sont : la cellulose microcristalline, l’amidon de maïs, la silice
colloïdale anhydre, le stéarate de magnésium, la gélatine, le dioxyde de titane (E171), le
jaune orangé S (E110), l’encre noire (composée d’oxyde de fer noir (E 172), gomme
laque, lécithine de soja et agent anti-mousse DC 1510).
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du TIKOSYN est :
Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni.
TIKOSYN est fabriqué par :
Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, France.
1. QU'EST-CE QUE TIKOSYN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ?
Le TIKOSYN est présenté sous la forme de gélules contenant 500 microgrammes de dofétilide par
gélule. Le TIKOSYN appartient à un groupe de médicaments appelés antiarythmiques. Ces
médicaments sont utilisés pour régulariser des battements cardiaques irréguliers ou trop rapides.
TIKOSYN est utilisé pour contrôler le rythme cardiaque.
Il est utilisé chez les personnes dont le cœur bat trop vite ou irrégulièrement. Ces affections
s’appellent des arythmies. Un rythme cardiaque anormal réduit la capacité du cœur à pomper
le sang et à le distribuer dans l’organisme. Cette affection peut provoquer des palpitations ou
une sensation de gêne dans la poitrine, un essoufflement, de la fatigue, des vertiges, des
étourdissements et de l’anxiété. TIKOSYN soulage ces symptômes en aidant le cœur à battre
normalement.
TIKOSYN vous a été prescrit personnellement. Ne laissez personne d’autre en prendre.
2.
INFORMATIONS NÉCESSAIRES AVANT DE PRENDRE TIKOSYN
Ne pas prendre TIKOSYN :
si vous êtes hypersensible (allergique) au dofétilide ou à l'un des excipients contenu
dans TIKOSYN, en particulier le colorant jaune orangé S (E110).
si vous souffrez d’une des maladies du cœur suivantes :
- syndrome du QT long d'origine congénitale ou acquise
- dysfonctionnement ou bloc sinusal en l'absence d'un stimulateur cardiaque
77
-
si vous souffrez d’une maladie grave du foie ou des reins ou si vous êtes sous dialyse
rénale
si vous avez un rythme cardiaque lent
si vous avez moins de 18 ans
si vous avez un taux de sels minéraux faible dans le sang.
Il est extrêmement important que vous indiquiez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez
ou si vous avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans
ordonnance. Certains médicaments peuvent modifier les effets du TIKOSYN. Une liste des
médicaments qui peuvent modifier les effets du TIKOSYN est donnée ci-dessous dans la section
"Prise d'autres médicaments". Cependant, les médicaments suivants ne doivent jamais être pris durant
votre traitement par TIKOSYN:
•
Cimétidine (un médicament pour le traitement des ulcères de l’estomac),
•
Vérapamil (un médicament pour le traitement de l’angine de poitrine, de la tension
artérielle élévée ou des battements de cœur irréguliers),
Certains médicaments utilisés dans le traitement d'infections causées par des
champignons, p. ex. le kétoconazole ou l’itraconazole,
D’autres médicaments utilisés pour contrôler le rythme de votre cœur,
Cisapride (un médicament pour les problèmes d’estomac),
Bépridil,
Les médicaments pour le traitement des troubles psychiques, p. ex. la prochlorpérazine,
Certains antidépresseurs et certains neuroleptiques,
Les médicaments contre les allergies ou le rhume des foins (antihistaminiques),
Certains antibiotiques, p. ex. l’érythromycine et la triméthoprime,
Mégestrol,
Les médicaments pour le traitement du SIDA (inhibiteurs des protéases), p. ex. le
ritonavir.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Prendre des précautions particulières avec TIKOSYN
Chez un petit nombre de patients (moins de 1 sur cent), le dofétilide peut induire des
battements irréguliers du cœur, provoquant des étourdissements ou des palpitations. Si ceci se
produit, ce sera très probablement dans les premiers jours du traitement. C’est pour cette
raison que votre médecin a surveillé soigneusement votre cœur et s’est assuré que le
médicament donnait les effets attendus.
Si vous avez des palpitations ou que vous vous sentez pris(e) de vertiges ou
d’étourdissements, vous devez consulter immédiatement votre médecin, avant de prendre la
gélule suivante de TIKOSYN.
Si vous avez les symptômes suivants qui se prolongent : diarrhée, transpiration, soif ou
vomissements, parlez-en à votre médecin, car ces problèmes peuvent modifier la teneur en
sels minéraux de votre organisme et ainsi avoir une influence sur l’action du TIKOSYN.
Avant d’entamer votre traitement par TIKOSYN, votre médecin aura déterminé quelle dose
vous convient. Si vous avez répondu « oui » à l’une des questions suivantes, votre médecin
sera peut-être amené à vous prescrire une dose plus faible ou préconisera un suivi particulier :
•
avez-vous déjà eu des problèmes de rein ?
•
avez-vous déjà eu d’autres problèmes cardiaques ?
Si vous prenez n’importe quel autre médicament, quelle qu’en soit la raison, informez-en
votre médecin car ceux-ci peuvent avoir une influence sur le mode d’action de TIKOSYN.
Prise de TIKOSYN avec des aliments et des boissons
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TIKOSYN peut être administré avec ou sans nourriture. Avalez la gélule sans la croquer avec
un verre d’eau.
Grossesse
TIKOSYN ne doit pas être pris pendant votre grossesse. Contacter votre médecin si vous
apprenez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par TIKOSYN.
Allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TIKOSYN n’a aucun effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à manipuler des
machines.
Information importante concernant certains composants de TIKOSYN
Ne prenez pas de TIKOSYN si vous êtes allergique au colorant jaune orangé S (E110).
Prise d'autres médicaments
Il est extrêmement important que vous indiquiez à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament
obtenu sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent modifier les effets du TIKOSYN s’ils sont pris en même
temps que celui-ci. Si vous prenez ou avez pris récemment un des médicaments ci-dessous,
parlez-en avec votre médecin :
•
Cimétidine (un médicament pour le traitement des ulcères de l’estomac),
• Vérapamil (un médicament pour le traitement de l’angine de poitrine, de la tension
artérielle élévée ou des battements de cœur irréguliers),
•
Cisapride (un médicament pour les problèmes d’estomac),
•
Bépridil,
•
Metformine (un médicament pour le traitement du diabète),
•
Certains médicaments utilisés dans le traitement d'infections causées par des
champignons, p. ex. le kétoconazole ou l’itraconazole,
•
D’autres médicaments utilisés pour contrôler le rythme de votre cœur,
•
Les médicaments pour le traitement des troubles psychiques, p. ex. la prochlorpérazine,
•
Certains diurétiques, p. ex. le triamtérène ou l’amiloride,
•
Certains antidépresseurs et certains neuroleptiques,
•
Les médicaments contre les allergies ou le rhume des foins (antihistaminiques),
•
Certains antibiotiques, p. ex. l’érythromycine et la triméthoprime,
•
Mégestrol,
•
Les médicaments pour le traitement du SIDA (inhibiteurs des protéases), p. ex. le
ritonavir.
Si vous êtes hospitalisé(e) ou qu’un autre médicament vous est prescrit, informez votre
médecin que vous prenez du TIKOSYN.
Ayez toujours avec vous une liste de tous les médicaments que vous prenez. Si vous devez
aller à l'hôpital ou si vous êtes traité(e)s par d'autres médecins ou dentistes, dites-leur que
vous prenez du TIKOSYN et montrez-leur la liste des médicaments que vous prenez. Cette
information leur est nécessaire pour s'assurer que vous pourrez prendre vos médicaments en
même temps sans danger.
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3.
COMMENT PRENDRE TIKOSYN ?
Respectez toujours les instructions de votre médecin.
La posologie habituelle de TIKOSYN est de 500 microgrammes de dofétilide, deux fois par
jour, avec un intervalle d’une douzaine d’heures environ entre les administrations. Il est très
important que vous preniez de manière régulière la dose exacte de TIKOSYN que votre
médecin vous a prescrit et que vous ne preniez jamais une dose supplémentaire de TIKOSYN.
Des doses plus faibles (250 microgrammes deux fois par jour, 125 microgrammes deux fois
par jour ou encore 125 microgrammes une fois par jour) peuvent être administrées chez
certaines personnes, par exemple celles dont les reins fonctionnent mal, qui ont une maladie
cardiaque ou qui sont sensibles à ce genre de médicament. Au début de votre traitement par
TIKOSYN, votre médecin aura pratiqué un examen de votre cœur et réalisé quelques autres
tests. Les résultats de ces examens auront aidé votre médecin à déterminer la posologie de
TIKOSYN qui vous convient. Ne modifiez pas cette posologie de votre propre initiative.
Il est important que vous continuiez à prendre votre médicament jusqu’à ce que votre médecin
vous dise d’arrêter. Si vous avez des palpitations ou que vous vous sentez pris(e) de vertiges
ou d'étourdissements, vous devez consulter immédiatement votre médecin avant de prendre la
gélule suivante de TIKOSYN.
Votre maladie pourrait s’aggraver si vous interrompiez votre traitement par TIKOSYN.
Si vous avez pris plus de TIKOSYN que vous n’auriez dû
Si vous prenez plus de gélules que la quantité qui vous a été prescrite ou si une autre personne
prend vos gélules, vous devez consulter immédiatement votre médecin ou vous rendre
immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche. Emportez avec vous votre
boîte de TIKOSYN.
Si vous oubliez de prendre TIKOSYN
Il est important que vous preniez vos gélules de TIKOSYN de manière régulière. Si vous
oubliez de prendre une gélule, prenez la gélule suivante à l’heure prévue mais ne prenez
jamais une dose double pour compenser la dose oubliée. Si vous avez oublié plus d’une dose,
prenez contact avec votre médecin avant de poursuivre votre traitement.
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS ?
Comme tous les médicaments, TIKOSYN peut avoir des effets secondaires. Même si cela est
très rare, TIKOSYN peut lui-même entraîner des troubles du rythme cardiaque (voir la section
« Prendre des précautions particulières avec TIKOSYN »). Contactez votre médecin de
toute urgence si vous éprouvez des sensations de vertige, des palpitations ou une aggravation
de vos symptômes. Les autres effets secondaires possibles sont : faiblesse, maux de tête,
nausées, sensations ébrieuses ou essoufflement. Très rarement, des cas d'abaissement du taux
des plaquettes du sang ou des modifications légères de la fonction hépatique peuvent se
produire. Si un de ces effets indésirables se produit et qu'il est gênant, consultez votre
médecin.
Si vous remarquez tout autre effet indésirable non signalé dans cette notice, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien.
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5. COMMENT CONSERVER TIKOSYN ?
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte.
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
81
Autres informations
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Belgique / België /Belgien
Pfizer S.A.
Rue Léon Theodor 102
B-1090 Bruxelles / Brussel
+32 (0)2 421 15 11
Danmark
Pfizer A/S
Lautrupvang 8
DK-2750 Ballerup
+45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer GmbH
Pfizerstraße 1
D-76139 Karlsruhe
+49 (0)721 61 01 01
España
Pfizer S.A.
Avenida de Europa 20-B
Park Empresarial La Moraleja
E-28108 Alcobendas (Madrid)
+34 (91) 490 97 79
France
Pfizer S.A.
86, rue de Paris
F-91407 Orsay Cedex
Ελλάδα
Pfizer Hellas A.E.
Οδός Αλκέτου 5
GR-116 33 Αθήνα
+33 (0)1 69 18 66 66
+30 (0)1 7517981
Italia
Pfizer Italiana S.p.A.
Via Valbondione, 113
Luxembourg
Pfizer S.A.
Rue Léon Theodor 102
I-00188 Roma
Republic of Ireland
Pfizer (Ireland) Limited
Parkway House
Ballymount Road Lower
IRL-Dublin 12
+39 (0)6 33 18 21
+353 1800 633 363
Nederland
Pfizer BV
Postbus 37
NL-2900 AA Capelle aan den
Ijssel
+31 (0)10 406 42 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria
Ges.m.b.H.
Seidengasse 33-35
A-1070 Wien
+43 (0)1 521 15-0
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Apartado 30
P-2830 Coina
Suomi / Finland
Pfizer Oy
Lars Sonckin kaari 4
FI-02600 Espoo
Sverige
Pfizer AB
Box 501
SE-183 25 TÄBY
+358 (0)9 43 00 40
+46 (0)8 519 062 00
United Kingdom
Pfizer Limited
Ramsgate Rd
Sandwich, Kent
GB-CT13 9NJ
+44 (0)1304 61 61 61
82
B-1090
Bruxelles/Brussel
Belgique
+32 (0)2 421 15 11
+351 (0)1 227 8200