DE LA GENETIQUE MEDICALE DU XXe SIECLE A LA

De#la#génétique#médicale#du#XXe#siècle#à#la#génomique#humaine#du#XXIe#siècle#
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1#
Le#12#janvier#2012#
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DE"LA"GENETIQUE"MEDICALE"DU"XXe"SIECLE"A"LA"GENOMIQUE"
HUMAINE"DU"XXI"e"SIECLE"
"
d’après#la#conférence#de#Thierry#Frébourg,#professeur#de#génétique#au#CHU#de#Rouen,#
Inserm#Université#de#Rouen.#
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La#génétique#est#une#discipline#technologique#et#humaine.#L’unique#objet#de#la#vocation#
du#médecin#étant#le#malade,#la#dimension#humaine#est#fondamentale.#
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I3"HISTORIQUE""
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3" l’ère" de#Mendel#:# la# génétique# est# née# au# milieu# du# XIXe#siècle#avec#le#petit#pois#de#
Mendel.# Ce# dernier# essaie# de# comprendre# la# transmission# des# caractères# par#
l’observation#:#la#couleur,#l’aspect#fripé#du#petit#pois.#Ce#qui#régit#cette#transmission#est#
identique# pour# le# petit# pois# et# pour# la# maladie.# Il# y# a# donc# une# dimension# universelle#
dans#la#transmission#du#savoir.#Cela#est#source#d’humilité.#
Jusqu’en# 1975,# la# génétique# était# une# discipline# contemplative# (on# constatait# des#
maladies,# leur# récurrence)# et# c’était# l’époque# où# on# allait# voir# le# médecin# pour# lui#
demander#avis#sur#sa#descendance.#
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3" la" génétique" médicale#(ou# l’ère# moléculaire)#:# le# grand# bouleversement# de# la#
génétique#a#débuté#dans#les#années#1980V1990.#Elle#a#permis#de#comprendre#pourquoi#
certaines# personnes# présentent# des# maladies# dues# essentiellement# à# un# accident# du#
patrimoine#génétique.#Et#ceci#a#été#possible#grâce#au#développement#d’une#technologie#
appelée#biologie"moléculaire.##
Jusqu’en# 2004,# il# a# fallu# construire# de# nouveaux# diagnostics# très# précis# à# partir# d’une#
simple# prise# de# sang# et# être# capable# de# savoir# si# les# personnes# avaient# un# risque# de#
maladie# génétique.# Grâce# à# une# prise# en# charge# pluridisciplinaire,# cela# a# permis# à# de#
nombreuses# personnes# d’éviter# des# complications,# des# morts# prématurées# et# la#
survenue#des#maladies.#

De#la#génétique#médicale#du#XXe#siècle#à#la#génomique#humaine#du#XXIe#siècle#
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2#
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3" la" génomique" humaine# :# elle# a# débuté# en# 2011,# mais# les# prémices# datent# de# 2004#
quand#le#séquençage#du#génome#humain#a#été#achevé.#
Il# est# possible# d’analyser# aujourd’hui# l’entièreté# de# nos# 30# 000# gènes,# permettant# une#
relecture#des#maladies#génétiques,#une#relecture#de#l’humanité.#
Tout#individu#résulte#d’un#embryon#qui#n’était#au#départ#qu’une#grande#cellule#née#de#la#
fusion#d’une#cellule#germinale#maternelle#(l’ovocyte)#et#d’un#spermatozoïde#du#père.#Le#
patrimoine#génétique#reçu#vient#donc#pour#moitié#de#la#mère#et#pour#moitié#du#père.#Il##
est# donc# unique,# le# même# dans# toutes# nos# cellules.# On# appelle# cela# le# déterminisme#
génétique.#
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!
II3"DEFINITIONS"
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3"les"chromosomes"#
Il# y# a# une# trentaine# d’années,# la# seule# représentation# que# nous# avions# du# patrimoine#
génétique# était# les# chromosomes.# Ce# sont# des# bâtonnets# rigides,# non#visualisés#
spontanément,# représentant# un# agencement# fugace,# extrêmement# transitoire# de# notre#
patrimoine# génétique.# Nos# cellules# ont# besoin# de# se# régénérer#:# une# cellule# mère# se#
divise,# reproduit# à# l’identique# et# donne# 2# cellules# filles#;# et# pour# que# ce# patrimoine#
génétique# puisse# être# réparti,# il# est# nécessaire# qu’il# soit# compacté,# structuré# sous# la#
forme#de#chromosomes.#
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3"l’ADN"(acide"désoxyribonucléique)"
La#lecture#du#patrimoine#génétique#est#aujourd’hui#une#double#hélice#d’ADN##qui#permet#
de# comprendre# la# complexité# du# vivant.# C’est# une# torsade# d’un# fil# (une# pelote)#
extrêmement#compacte,#contenue#dans#chacun#des#noyaux#de#nos#cellules,#qui#contient#
toute#l’intimité#intrinsèque# de#l’individu.#La#taille#est#à#l’échelon# du# micron.#Si#on#étire#
cette# pelote,#on#voit#sur#chaque#fil#des#«#briques#»# juxtaposées# qui# se# différencient# les#
unes# des# autres# par# les# lettres# de# l’ADN.# Cet# ADN# est# écrit# avec# une# orthographe#
composée#de#4#lettres#:#A#(adénine),#G#(guanine),#C#(cytosine),#T#(thymine).#Depuis#2004,#
nous#connaissons#la#succession#des#lettres#(appelées#des#paires#de#«#bases#»).#
Tous#les#organismes#sont#écrits#sur#le#plan#génétique#par#une#succession#de#l’ensemble#
de#ces#lettres.#
L’homoVsapiens#a#dans#le#noyau#de#chacune#de#ses#cellules#3#milliards#de#lettres.#Toutes#
les#autres#espèces#vivantes#ont#cette#même#succession#de#lettres#parfaitement#agencées.#
#
3"la"vision"universelle"du"patrimoine"génétique"
La#boîte#de#levure#est#un#«#homme#en#culture#»#car#c’est#un#organisme#eucaryote#où#tous#
les#gènes#importants#de#l’homme#sont#retrouvés.#Les#laboratoires#de#recherche#utilisent#
donc# cette# boîte# pour# tester# les# gènes# humains.# Par# exemple,# lorsque# l’on# veut#
comprendre# pourquoi# une# mutation# donne# un# cancer,# on# introduit# la# version#
défectueuse#du#gène#humain,#extraite#du#malade,#dans#la#levure.#
Certaines#espèces#vivantes#survivront#à#l’homme#car#elles#ont#un#génome#plus#complexe#
que#celui#de#l’espèce#humaine#!#HomoVsapiens#n’est#donc#pas#la#fin#d’une#humanité.#
#
3"l’agencement"du"patrimoine"génétique"#
Toutes#les#lettres#(les#bases)#n’ont#pas#le#même#rôle,#ni#la#même#importance.#Les#gènes#
sont#des#segments#qui#contiennent#une#information#génétique.#Ils#sont#séparés#entre#eux#

De#la#génétique#médicale#du#XXe#siècle#à#la#génomique#humaine#du#XXIe#siècle#
#
3#
par# des# séquences#interVgéniques,# avec# la# même# organisation# A# G# C# T.# Ils# vont#
s’exprimer,#coder#la#construction#de#notre#organisme.#
#
3"le"gène"#
L’ADN#est#le#support#du#patrimoine#génétique#et#l’élémentVclé#est#le#gène.#Un#gène#est#
une# succession# de# lettres# (ou# bases).# La# taille# du# gène# varie# entre# 10# 000# et# 100# 000#
lettres,#voire#1#million.#Le#nombre#de#gènes#présent#chez#l’homoVsapiens#est#de#30#000.#
En#2004,#l’identification#des#3#milliards#de#base#et#la#description#des#30#000#gènes#ont#
été# un# moment# essentiel# de# la# génétique# annonçant# la# transition# vers# la# génomique.#
Depuis#cette#date,#nous#connaissons#le#séquençage#des#lettres,#donc#du#génome#humain.#
##
Les#chromosomes#sont#utilisés#comme#des#cartes#géographiques.#Ils#sont#en#double#(23#
paires)#et,#sur#chacun,#il#y#a#des#centaines#voire#des#milliers#de#gènes.#
#
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III3"LES"MALADIES"GENETIQUES"
"
Ce#sont#des#maladies#dans#la#genèse#desquelles#le#poids#de#la#génétique#est#déterminant#
et# absolu.# Elles# représentent# une# partie# des# maladies,# excluant# les# maladies#
multifactorielles#extraVgénétiques.#
#
A3"Les"catégories"des"maladies"génétiques"
#####1V#les#maladies#chromosomiques##
Elles#sont#dues#à#des#«#accidents#»,#un#défaut#de#construction#des#chromosomes.#
Ex#:#la#trisomie#21#(il#y#a#un#excès#de#gènes#:#3#chromosomes#21#au#lieu#de#2)###
la#trisomie#18#(qui#n’est#pas#viable)#:#une#des#grandes#causes#des#fausses#couches#et#
avortements#spontanés#est#due#à#un#désordre#chromosomique.#
########Il#existe#des#maladies#plus#compliquées#avec#des#chromosomes#remaniés.#
Une# maladie# chromosomique# est# une# maladie# génétique,# mais# une# maladie#
chromosomique#est#exceptionnellement#une#maladie#héréditaire.#
#
#####2V#les#maladies#géniques##
Elles# sont# dues# à# l’altération# d’un# gène,# une# anomalie# sur# l’écriture# d’un# des# 30# 000#
gènes.##
Elles#peuvent#être#graves#et#ne#sont#dues#qu’à#une#faute#d’orthographe#sur#3#milliards#de#
lettres#et#donc#une#mutation#sur#les#30#000#gènes.#
Le#métier#de#généticien#consiste#à#trouver#cette#mutation.#
Ex#:#le#cancer#du#sein#héréditaire,#le#cancer#du#colon#héréditaire,#l’hémochromatose,# la#
mucoviscidose,#les#cardiomyopathies,#les#retards#mentaux,#la#maladie#de#Huntington.#
#
B3""Le"diagnostic"des"maladies"génétiques"au"laboratoire#
Le#diagnostic#postVnatal#représente#plus#de#80%#de#l’activité.#Toutes#les#cellules#étant#à#
l’identique,#il#se#fait#sur#une#prise#de#sang.#
En#France,#le#diagnostic#prénatal#(prélèvement#fait#sur#le#fœtus#en#début#de#grossesse)#
est# réservé# à# certaines# maladies# génétiques# graves# et# létales,# intraitables,# touchant#
l’enfant.#La#pluridisciplinarité#est#essentielle#pour#décider#de#proposer#ces#diagnostics.##
#
Dans#le#prélèvement,#la#pelote#d’ADN#est#extraite.#La##région#à#analyser#est#grossie#grâce#
à# des# «#photocopieuses# de# gènes#»,# coloriée# par# des# méthodes# de# fluorescence.# Le##

De#la#génétique#médicale#du#XXe#siècle#à#la#génomique#humaine#du#XXIe#siècle#
#
4#
séquençage# de# l’ADN# est# ensuite# réalisé# grâce# à# des# «#séquenceurs# d’ADN».# La##
succession#des#4#lettres#de#l’ADN#est#ainsi#déterminée.#Puis,#une#analyse#par#tranche#de#
500#lettres#est#effectuée#pour#trouver#la#faute#d’orthographe#(une#lettre#à#la#place#d’une#
autre,#le#manque#d’une#lettre).##
Le#diagnostic#est#familial.##
#
Les#spécialités#rouennaises#sur#le#plan#génétique#sont##les#prédispositions#héréditaires#
aux# cancers# du# sein,# du# colon,# aux# tumeurs# pédiatriques,# aux# maladies#
neuromusculaires#et#à#la#maladie#d’Alzheimer.#
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Mais#la#génétique#est#une#discipline#d’abord#clinique.#
#
IV3"INTERET"
"
Il#est#médical#car#il#permet#:#
V un# diagnostic#de#certitude#rapide#évitant#des#investigations#lourdes#et#
permettant# de# mettre# en# place# un# traitement# pour# éviter# aggravations# et#
complications,#
V un#diagnostic#pré3symptomatique.#
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V3"CONCLUSION"
"
Il# existe# dans# l’espèce# humaine# une# hyperVmutabilité# intrinsèque# du# génome,# nous#
sommes#tous#porteurs#de#mutations.#Ce#qui#fait#que#quelqu’un#a#ou#n’a#pas#une#maladie#
génétique#est#dû#à#la#tolérance#biologique,#l’endroit##où#tombe#la#«#faute#d’orthographe#».##
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Les#nouvelles#machines#des#laboratoires#permettent#l’analyse#du#génome#entier,#ce#qui#
était#impensable#il#y#a#1#an.#La#difficulté#du#métier#n’est#pas#de#détecter# les# mutations#
mais#de#les#interpréter.##
Le#travail#du#généticien#médical#est#de#savoir#si#la#variation#analysée#par#cette#explosion#
technologique#est#le# fait# d’une#variation# commune# permettant#aux# générations# futures#
de#s’adapter,#une#variation#innocente#ou#une#vraie#mutation#délétère.##
La#normalité#génétique#n’existe#pas.#
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