Résumés des communications

RESUMES DES COMMUNICATIONS ORALES
Les neuropathies héréditaires à transmission autosomique récessive en Algérie.
T. Hamadouche 1, M. Tazir 2, M. Chaouch 3, E. Génin 4, A. Mégarbané 5, J.M. Vallat 6, D. Grid
7, T. Benhassine 1, V. Delague8, N. Lévy 8
1 Laboratoire de Biologie Moléculaire, Institut Pasteur d’Algérie, Alger
2 Service de Neurologie, C.H.U. Mustapha, Alger
3 Service de Neurologie, E.H.S. Ben Aknoun, Alger
4 INSERM UMRS535, Hôpital Paul Brousse, Villejuif, France
5 Unité de Génétique Médicale, Faculté de Médecine, Beyrouth, Liban
6 Service de Neurologie, C.H.U. Dupuytren, Limoges, France
7 Généthon, Evry, France
8 INSERM U491, Faculté de Médecine la Timone, Marseille, France
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est constituée d'un groupe de neuropathies
héréditaires sensitivo-motrices caractérisées par une très grande hétérogénéité clinique,
électrophysiologique, anatomo-pathologique et génétique. Avec une prévalence de 1 à
4/10.000, l'hétérogénéité génétique de la maladie de Charcot-Marie-Tooth s'observe tant sur
le plan du mode de transmission (tous les modes de transmission y sont rencontrés) que sur
le nombre de loci/gènes impliqués (une cinquantaine de loci/une trentaine de gènes). Au
moins 15 loci/14 gènes ont été retrouvés impliqués dans les formes autosomiques récessives
de CMT.
Les formes récessives de CMT, et plus généralement des affections à composante héréditaire,
comptent pour la majorité des affections retrouvées dans les pays du pourtour
Méditerranéen, tout particulièrement en Algérie, en raison de la forte prévalence des
mariages consanguins.
Dans ce travail, nous vous présenterons les résultats d'analyses moléculaires de 150 familles
Algériennes que nous avons exploré grâce à un réseau de collaboration regroupant des
neurologues, des neuropathologistes et des généticiens.
Les résultats que nous avons obtenus seront versés sur deux volets, souvent
complémentaires : le premier se veut illustrer un rendu diagnostique pour les patients, avec
également la mise en évidence d'un nouveau locus/gène, tandis que le second volet, plus
fondamental, visait à explorer l'effet fondateur d'une mutation récurrente responsable d'une
forme fréquente en Algérie.
Ces analyses ont permis de tirer une sorte de cliché photographique des formes de CMT les
plus fréquentes en Algérie, et seront à même de dicter une approche diagnostique adaptée à
notre population.

Les formes autosomiques récessives de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.
M. Tazir
Service de Neurologie, C.H.U. Mustapha, Alger
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) constitue un groupe hétérogène de neuropathies
motrices et sensitives héréditaires avec plusieurs modes de transmission génétique :
autosomique dominant, lié à l’X, et autosomique récessif. Les formes autosomiques
récessives (ARCMT) sont fréquentes en Algérie du fait des mariages consanguins qui
favorisent l’apparition de mutations homozygotes dans la progéniture.
Les formes démyélinisantes désignées CMT4C sont génétiquement hétérogènes avec 9 gènes
et 10 loci décrits jusqu’à ce jour dans la littérature. Des mutations ont été décrites dans les
formes démyélinisantes suivantes : le gène de la ganglioside induced différentiation-
associated protein 1 (GDAP1) sur le chromosome 8q13-21 (CMT4A), le gène de la
myotubularin-related protein 2 (MTMR2) sur le chromosome 11q23, le gène MTMR13
(SBF2/ CMT4B2) sur le chromosome 11p15 (avec myelin outfolding), le gène KIAA1985
(SH3/TPR) sur le chromosome 5q23-q33 (CMT4C), le gène NDRG1 (N-myc downstram-
regulated gene 1 sur le chromosome 8q24 (HMSN-Lom), le gène EGR2 (early growth
response gene2) sur le chromosome 10q , le gène de la périaxine (PRX) sur le chromosome
19q (CMT4F), le gène responsable de CMT Russe (HMSN-R) (CMT4G), localisé sur le
chromosome 10q23, reste à découvrir, le gène frabin (FGD4), sur le chromosome 12q11
(CMT4H) a été récemment identifié chez 2 familles libanaise et algérienne et enfin la forme
CMT4J vient d’être identifié avec le gène FIG4 (Factor–induced gene 4 protein) sur le
chromosome 6q21.
Les formes axonales de CMT autosomiques récessifs (ARCMT2) connues sont nettement
moins nombreuses, représentées par la forme ARCMT2A due à la mutation R298C du gène
Lamin AC (LMNA) sur le chromosome 1q21 identifiée chez des familles algériennes et
marocaines et la forme ARCMT2B liée au chromosome 19q13 dont le gène n’est pas encore
connu. Il faut signaler que la Neuropathie à Axones Géants due aux mutations du gène de la
Gigaxonine (GAN) sur le chromosome 16q24 est classée parmi les ARCMT.
L’étude clinique, neuropathologique et génétique de 55 familles algériennes, a permis
d’effectuer un diagnostic moléculaire dans 38% des cas, la forme ARCMT2A étant nettement
prédominante. La neuropathie à axones géants (GAN) vient en 2ème position dans notre série.
Parmi les formes démyélinisantes, la forme CMT4C est la plus fréquente, suivie de CMT4B1
et CMT4F. La forme spinale de CMT, hétérogène sur le plan clinique et génétique, représente
11% des cas, tous non caractérisés au plan génétique. Il est à noter que pour le reste des
familles (51%), une exclusion des gènes ou loci connus correspondants aux différents
phénotypes clinico-pathologiques a été effectuée chez la plupart d’entre elles.

Neuropathie à axones géants. Etude clinique et génétique de 7 familles.
S. Nouioua 1, M. I. Kediha 1, S. Assami 1, J.M. Vallat 2, N. Hecham 1, M. Tazir 1
1 Service de Neurologie, C.H.U. Mustapha, Alger
2 Service de Neurologie, C.H.U. Dupuytren, Limoges, France
Introduction.
La neuropathie à axones géants est une affection neurodégénérative rare débutant dans
l’enfance affectant les nerfs périphériques et le système nerveux central décrite pour la
première fois en 1972.
La biopsie du nerf montre de façon caractéristique des dilatations segmentaires de certains
axones contenant des amas de neurofilaments.
Le gène NAG a été localisé en 16q24 et récemment identifié codant pour une protéine du
cytosquelette nommée Gigaxonine, plusieurs mutations différentes du gène NAG ont été
rapportées.
Patients et méthodes.
Nous rapportons une étude de 15 patients appartenant à 7 familles consanguines présentant
à l’examen histopathologique du nerf musculo-cutané des lésions typiques de neuropathie à
axones géants, mais des phénotypes cliniques variables.
Analyse des aspects cliniques, évolutifs électrophysiologiques et génétiques des patients
atteints.
Résultats.
La biologie moléculaire a confirmé le diagnostic de NAG dans 5 familles avec mise en
évidence de 3 mutations homozygotes différentes du gène de la Gigaxonine, et un diagnostic
de CMT4C dans une famille.
La mutation homozygote c.1429C>T (exon 9) (R477X), identifiée dans 3 familles originaires
de la même région semble prévalente suggérant un effet fondateur commun et est
responsable de deux phénotypes cliniques distincts :
- Un tableau de NAG typique dans 2 familles.
- Un tableau de neuropathie congénitale dans une famille.
Discussion.
la NAG est une affection grave de l‘enfant. Ces observations montrent d’une part qu’une
même mutation du gène NAG peut donner lieu à des phénotypes cliniques distincts et
d’autre part qu’un tableau de neuropathie héréditaire avec des aspects d’axones géants peut-
être lié à d’autres affections autres que la NAG en particulier : CMT4C (mutations du gène
KIAA), et CMT2E (mutations du gène NEFL).

Les formes atypiques de polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes
chroniques.
J.M. Vallat, L. Magy, K. Ghorab
Département de Neurologie et Centre National de Référence : « Neuropathies périphériques
rares », C.H.U. de Limoges, France
Le diagnostic des formes habituelles de Polyradiculonévrite Inflammatoire Démyélinisante
Chronique (PIDC) repose sur des critères cliniques et électrophysiologiques définis et
validés. Il semble néanmoins qu’un nombre significatif de patients présentant ce type de
neuropathie dysimmune ne soit pas en réalité reconnu ce qui peut entraîner un grave
préjudice au malade qui ne sera pas traité spécifiquement. Les raisons sont multiples :
nombreuses variantes cliniques possibles, examen du liquide céphalorachidien normal, des
critères électrophysiologiques absents, atteinte concomitante du système nerveux central,
maladies générales diverses associées, etc ... De tels cas peuvent être de diagnostic difficile
avec certaines formes sporadiques de neuropathie héréditaire. Pour confirmer le diagnostic
de PIDC atypique, la biopsie nerveuse peut être très utile et son indication doit être discutée
au cas pour cas en fonction des données cliniques et électrophysiologiques; l’électro-
neuromyogramme objective habituellement des signes d’une axonopathie généralisée avec
des anomalies électriques subtiles suggérant une démyélinisation. Il est très probable que
certains patients sont classés à tort comme présentant une polyneuropathie idiopathique
axonale. Une PIDC devrait être systématiquement suspectée si l’examen
électrophysiologique objective des anomalies discrètes en faveur d’une démyélinisation,
même en présence d’une atteinte axonale prédominante. La biopsie nerveuse chez de tels
malades peut confirmer une PIDC et ainsi déterminer une stratégie thérapeutique efficace.

Syndrome de Hallervorden-Spatz. Etude de 2 familles.
S. Assami 1, N. Lankar 1, S. Mahoui 1, S. Forlani 2, M. Tazir 1
1 Service de Neurologie, C.H.U. Mustapha, Alger
2 INSERM U679, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris
Le syndrome de Hallervorden Spatz (HSS), encore appelé neurodégénérescence avec
accumulation de fer dans le cerveau, est une maladie neuro-dégénérative de l’enfant, rare, à
transmission autosomique récessive, due à des mutations dans le gène PANK2 qui code pour
la pantothénate kinase2. Le terme PKAN (Pantothénate kinase-Associated
Neurodegeneration) a été proposé par Zhou et al. (2001) pour désigner le HSS.
Cette affection est caractérisée par une dystonie progressive qui va s'associer à une spasticité,
une rétinite pigmentaire, une atteinte intellectuelle lente et un aspect en œil de tigre à l'IRM.
Nous décrivons 6 patients issus de 2 familles présentant un phénotype de HSS. L'étude
moléculaire réalisée chez 5 patients a montré une anomalie dans le gène PANK2.
Chez les 2 patients de la première famille, la maladie a débuté à 3 ans par une ataxie avec
excitation psychomotrice et retard du langage. La dystonie est apparue par la suite.
L’évolution très sévère de la dystonie avec des paroxysmes a abouti au décès à l'âge de 13
ans pour les 2 enfants.
Dans la deuxième famille avec 4 enfants atteints, l'excitation psychomotrice a marqué le
début chez les 2 enfants examinés à un stade précoce. Chez les 2 autres, les troubles de la
posture ont constitué les premiers signes. La dystonie des muscles de la face et les accès de
dystonie et de spasticité douloureuse sont importants chez le 3ème enfant. L'IRM réalisée chez
3 enfants de cette famille, a montré l'aspect caractéristique en œil de tigre.
La dystonie généralisée avec des paroxysmes représente le signe majeur du HSS mais des
signes précoces comme le retard du langage et l'excitation psychomotrice peuvent être
suggestifs surtout lorsqu'ils sont associés à des troubles de la marche et à la rétinite
pigmentaire. Les anomalies IRM dans la PKAN sont précoces.
Le HSS doit être évoqué devant tout enfant présentant des troubles de la posture et de la
marche associés à une rétinite pigmentaire. L'IRM cérébrale doit être indiquée afin d'orienter
l'analyse moléculaire et proposer un diagnostic prénatal aux familles atteintes de cette
maladie très grave.