Séance bi-académique - Académie Nationale de Pharmacie

Projet Odj séance bi-académique 2016.11.16 V5 1
ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE
Fondée le 3 août 1803
sous le nom de Société de Pharmacie de Paris
Reconnue d’utilité publique le 5 octobre 1877
« Environnement, médicaments, mesures de prévention
chez la femme enceinte »
Séance bi-académique
Mercredi 16 novembre 2016 de 14 h 00 à 17 h 00
Académie nationale de Pharmacie
4, avenue de l’Observatoire, Paris 6ème
14 h 30 Accueil par Claude MONNERET, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
Pierre BÉGUÉ, Président de l’Académie nationale de médecine
14 h 50 Introduction générale,
15 h 10 « Prise en charge du cancer du sein »
Jean-Yves PIERGA, Professeur à l’Université Paris Descartes, Chef du département d’Oncologie
médicale, Institut Curie
15 h 30 « La sécurité du médicament chez la femme enceinte » ou « risques tératogène » ?
Élisabeth ÉLÉFANT, Hôpital Armand Trousseau
Le corps médical et le grand public partagent en commun, depuis le drame du thalidomide, une
crainte vivace des thérapeutiques administrées en cours de grossesse.
Cependant, non seulement la question de l’usage des médicaments en cours de grossesse se pose
quotidiennement aux professionnels de santé et de façon croissante, mais la nature des
problématiques que cet usage soulève évolue également avec le temps, comme l’exposition intra-
utérine au valproate de sodium nous le rappelle.
Environ 30 % des grossesses ne sont pas programmées en France. Si ce chiffre semble inférieur à
celui des USA (50%), il donne l’ampleur du volume des circonstances dans lesquelles une
évaluation du risque des thérapeutiques administrées sur une grossesse encore méconnue peut se
produire. Par ailleurs, l’âge de la première grossesse avance de façon conséquente, l’existence
d’une pathologie chronique chez une femme en âge de procréer devenant une situation qui se
banalise. La question du risque d’expositions médicamenteuses fortuites sur des grossesses
ignorées, ou nécessaires lors de grossesses connues et programmées, devient donc une réalité
fréquente en pratique courante, mais toujours très délicate à résoudre.
À l’issue du drame mondial du thalidomide, survenu au début des années 1960 et qui a vu la
naissance d’environ 8000 enfants gravement polymalformés en raison d’une exposition intra
utérine précoce à ce médicament, trois axes d’intervention principaux ont été déployés.

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1. Amélioration des dispositifs réglementaires d’évaluation et de gestion des risques
Sur le plan préclinique, de nouvelles recommandations internationales précisant les modalités
pratiques des tests expérimentaux requis sur les fonctions de reproduction ont été rédigées afin
d’améliorer leur valeur prédictive.
Sur le plan clinique, des dispositions nationales ont été mises en place à l’Afssaps puis à l’Ansm:
création d’un « Groupe de Travail sur l’impact des médicaments sur la reproduction, la grossesse
et l’allaitement » et mise au point d’une grille d’évaluation des risques médicamenteux en cours de
grossesse. Au plan européen ces dispositions ont été reprises ultérieurement, lors de la rédaction
d’une grille d’évaluation européenne des médicaments en cours de grossesse et de la mise en place
de règles de surveillance des médicaments après leur mise sur le marché (Phase IV), incluant les
Plans de Gestion des Risques (PGR). Ces dispositifs ont tous pour objectifs principaux une
vigilance prénatale accrue, régulière et expertisée, ainsi que l’analyse d’alertes éventuelles et une
mise à jour régulière de l’évaluation des risques des traitements actuellement sur le marché.
2. Amélioration des connaissances
De nombreux aspects relatifs à la problématique des médicaments en cours de grossesse ont
été explorés :
 Études mécanistiques explorant les phénomènes tissulaires, cellulaires, géniques ou
épigénétiques provoqués par la mise en présence de substances pharmacologiques avec des
cellules embryonnaires en cours de différenciation.
 Étude du placenta et du passage placentaire des médicaments : développement de
techniques nouvelles, mise en évidence de modalités de transport particulier et application
clinique de ces résultats.
 Pharmacologie clinique : études de pharmacocinétiques en particulier, que ce soit chez la
femme enceinte, ou chez le nouveau-né de mère traitée jusqu’à l’accouchement.
 Épidémiologie : démultiplication de méthodologies et d’études variées à la recherche
d’associations entre des expositions médicamenteuses prénatales et des évènements
indésirables pour le fœtus, le nouveau-né ou l’enfant.
 Vigilance : mise en place de réseaux nationaux, européens ou internationaux de structures
de vigilance permettant de détecter des signaux ou des alertes.
3. Amélioration de l’accès à une information fiable
Le meilleur accès de tous à une information de qualité est l’objectif ultime du travail
d’expertise produit en amont. Plusieurs voies d’accès à cette information ont été développées
sur notre territoire:
 Harmonisation, standardisation et mise à jour des rubriques « Fertilité, Grossesse et
Allaitement » des AMM (Autorisations de Mise sur le Marché) et des notices patients
découlant de l’utilisation de la grille d’évaluation des risques en cours de grossesse à
l’Afssaps puis à l’Ansm, puis à l’EMA (European Medicines Agency).
 Mise en place :
- d’une structure nationale hyperspécialisée sur les médicaments en cours de grossesse
(le Centre de Référence sur les Agents tératogènes - CRAT) assurant une information
aux professionnels de santé, élaborant des stratégies thérapeutiques pour la femme
enceinte et ayant mis en ligne un site internet en accès libre (www.lecrat.fr);
- de structures polyvalentes d’information sur le médicament au sein desquelles une
attention particulière concernant la femme enceinte peut être développée (Centres
Régionaux de Pharmacovigilance).

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Conclusion
Ces trois axes principaux ont permis conjointement un considérable renforcement de la sécurité
chez la femme enceinte. Mais à la lumière de l’expérience malheureuse du valproate de sodium,
certains points, entre autres, méritent encore un effort soutenu :
1. Information et communication
 Le conseil pré-conceptionnel, c’est-à-dire la mise en place de mesures d’information et de
prises en charge thérapeutiques préalables à toute conception, en particulier chez les
femmes en âge de procréer souffrant de pathologies chroniques et bénéficiant de
thérapeutiques au long cours.
 La généralisation de l’accès des professionnels de santé (médecins, pharmaciens, sages-
femmes…) aux meilleurs circuits d’information existants.
 L’intégration dans les logiciels d’aide à la prescription ou à la délivrance, d’informations
expertisées sur le médicament chez la femme enceinte.
 Une information sans relâche du grand public sur les effets délétères de l’automédication
en cours de grossesse et sur la possibilité d’accéder à des informations fiables.
2. Détection et analyse des signaux
 Mise en place d’une coordination des réseaux existants (systèmes d’alerte, registres de
malformations, bases de données…) afin de détecter et analyser dans les meilleurs délais de
nouveaux signaux émergeant du terrain ou de la littérature.
 Développement d’outils spécifiques au suivi à distance de la naissance d’enfants exposés à
in utero à différents types d’agents, dont les médicaments.
15 h 50 « Perturbation de l’axe thyroïdien maternel et risque de maladies neurodéveloppementales chez
l’enfant »
Barbara DEMENEIX, Professeur au Muséum d’histoire naturelle et Directrice du Laboratoire
Évolution des régulations endocriniennes (CNRS/MNHN)
Les hormones secrétées par la thyroïde sont des signaux endocriniens essentiels pour le
développement du cerveau. Sans elles au bon moment, un enfant restera crétin - avec un QI
d’environ 35. Il existe des liens évidents entre les rôles que jouent les hormones thyroïdiennes
dans le développement du cerveau et les produits chimiques présents dans l'environnement
susceptibles de perturber ce processus. Selon les statistiques des Nations Unis, le volume des
substances produites par l’industrie chimique a augmenté près de 300 fois depuis 1970.
Aujourd’hui, aux États-Unis, les troubles du spectre autistique (TSA) affectent un enfant sur
soixante-huit (dont un garçon sur quarante-deux), avec une nette augmentation de l'incidence
depuis le début des années 2000. L'évolution des définitions diagnostiques et les causes génétiques
ne représentent qu'une partie de cette augmentation. L'impact des facteurs environnementaux, qui
exacerbent sans doute souvent les prédispositions génétiques, doit être pris en compte. Nous avons
[1] évalué le coût économique en Europe des effets de seulement trois de ces produits chimiques
(un pesticide organophosphate, un retardateur de flamme et un plastifiant dans le groupe des
phthalates) en lien avec cette baisse de QI et avec l’augmentation des maladies neuro-
développementales. Nous sommes arrivés au chiffre de 157 milliards d’euros par an.
Nous exploitons la conservation de la signalisation endocrinienne à travers l’évolution pour cribler
l’activité des substances présentes dans l’environnement sur l’axe thyroïdien de têtard de
grenouille. Des résultats récents sur les mélanges de contaminants ubiquitaires dans des
populations humaines[2] seront présentés.
1. Bellanger, M., et al., Neurobehavioral Deficits, Diseases and Associated Costs of Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals in
the European Union. J Clin Endocrinol Metab, 2015: p. jc20144323.

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2. Woodruff, T.J., A.R. Zota, and J.M. Schwartz, Environmental chemicals in pregnant women in the United States: NHANES 2003-
2004. Environ Health Perspect, 2011. 119(6): p. 878-85.
16 h 10 « Vaccins chez la femme enceinte »
Emmanuel GRIMPREL, Hôpital Armand Trousseau
16 h 30 Discussion générale
17 h 00 Conclusion,
Pierre BÉGUÉ, Président de l’Académie nationale de médecine