Épidémiologie du risque de cancer du poumon associé à l

IRSN - Rapport scientifique et technique 2005
1.3
Épidémiologie
du risque de cancer
du poumon associé
à l’exposition
au radon
Avec ses descendants radioactifs, le radon est classé depuis 1988
comme cancérigène pulmonaire certain par le Centre international
de recherche sur le cancer. De nombreuses questions sont
néanmoins restées ouvertes, en particulier sur la quantification précise
de la relation exposition-réponse (importance des facteurs modifiants,
suggestion d’un effet inverse du débit d’exposition, discordances
apparentes entre les données humaines et les données animales) et sur
la validité des extrapolations et des transpositions des résultats des études
sur les mineurs à la population générale.
Les recherches menées ces dernières années au sein du Laboratoire
d’épidémiologie des rayonnements ionisants de l’IRSN (LEPID) ont permis
d’apporter sur ces points des éléments de réponse par trois voies
de recherche :
la poursuite et l’extension de l’étude de la cohorte des mineurs d’uranium
français ;
la coordination d’un programme européen de recherche visant
à synthétiser les résultats épidémiologiques et expérimentaux ;
l’étude du risque de cancer du poumon associé à l’exposition domestique
au radon, en France et en Europe.
La cohorte française des mineurs d'uranium
L’étude de la cohorte des mineurs d’uranium français a débuté en 1982 sous l’égide de l’IPSN,
en collaboration avec le service de médecine du travail de la Compagnie générale des matières
nucléaires (COGEMA). Elle portait sur 1 785 mineurs de fond embauchés avant 1972 et suivis de
1946 à 1985. L’exposition des mineurs a été évaluée à partir d’une reconstitution historique des
expositions individuelles entre 1946 et 1955, puis à partir des enregistrements dosimétriques
mensuels de chaque mineur.Ce suivi de cohorte a donné lieu à une première analyse de mortalité
publiée en 1993, qui a permis de démontrer l’existence d’un excès de risque de cancer du poumon
chez les mineurs et l’accroissement de ce risque avec l’exposition cumulée au radon.
Une première extension jusqu’en décembre 1994 du suivi de la cohorte a été effectuée. Elle a donné
lieu en 2004 à une publication dans la revue European Journal of Epidemiology [Laurier et al., 2004].
De plus, la population étudiée a été élargie à 5098 mineurs d’uranium, en incluant des mineurs
1.3
Dominique LAURIER
Laboratoire d’épidémiologie
des rayonnements ionisants
13

employés plus tardivement, mais avec une très bonne qualité de dosimétrie. La cohorte française pré-
sente un faible niveau d’exposition cumulé sur une longue durée(1) en comparaison de la plupart des
autres études de mineurs publiées de par le monde. L’analyse a confirmé l’existence d’une relation entre le
risque de cancer du poumon et l’exposition cumulée des mineurs, y compris à un faible niveau d’exposition.
De plus, les travaux effectués sur la quantification de cette relation ont permis de montrer l'impact de fac-
teurs la modifiant, tels que l’âge, le délai depuis l'exposition ou la période d’exposition [Rogel et al., 2002].
En particulier, l’observation d’une réduction importante du risque avec le délai depuis l’exposition est un fait
important pour estimer le risque sur la vie entière ou pour évaluer le risque associé à l’exposition domestique
au radon au sein de la population générale. Une nouvelle prolongation du suivi de la cohorte jusqu’en
décembre 1999 a récemment été effectuée pour ces 5098 mineurs. La durée moyenne de suivi est de
30,1 ans. La cohorte totalise ainsi 153272 personnes-années de suivi. Au total, 1471 décès ont été enre-
gistrés avant l’âge de 85 ans, dont 95 % d’une cause connue. Les décès par cancer sont la première cause
de mortalité de la cohorte. Plus spécifiquement, les cancers pulmonaires sont les plus fréquents (159 décès
observés), soit près de 30% des décès par cancer. Les mineurs perdus de vue ne représentent que 1,4 %
de la cohorte totale, ce qui reflète la bonne qualité de suivi. Cette nouvelle extension du suivi de la cohorte
apporte un gain de puissance statistique important qui permettra d’estimer la relation exposition-réponse
pour différentes pathologies et de considérer simultanément l’exposition à d’autres cancérigènes présents
dans les mines, comme les rayonnements gamma ou les poussières d’uranium.
Risque de cancer du poumon associé à l'exposition au radon :
programme européen de synthèse des données humaines et
animales
De 2000 à 2003, le LEPID a coordonné un projet du 5eProgramme cadre de recherche et développement
(PCRD) européen, visant à faire la synthèse des connaissances sur le risque de cancer du poumon
associé à l'exposition au radon, en intégrant à la fois les données tirées des expérimentations animales
L’homme et les rayonnements ionisants
14
1.3
Figure 1 : Protocole de l’étude de la cohorte des mineurs d’uranium français.
Population
Fichier
administratif
Suivi
Statut vital :
suivi actif par le Service de
médecine du travail de COGEMA
Exposition :
reconstruction historique
de 1946 à 1955,
puis enregistrement individuel
Décédés
Fichier national
des causes de décès
et médecine du travail
Perdus
de vue
Décédés
Vivants à la
date du point
31 décembre 1994
Population
Exposés
Cohorte Suivi
Non exposés
Date
de point
Inclusion
Statut mineur :
au moins 1 an
de présence
(1) L’exposition cumulée moyenne de
la cohorte française est de 37 WLM
(Working Level Month – niveau
opérationnel mois – unité
d’exposition au radon utilisée dans
les mines). Si l’on accepte
l’équivalence généralement utilisée
pour comparer avec une exposition
domestique, cela correspond
à une exposition durant 30 ans dans
une maison à 280 Bq.m-3,
soit environ 4 fois la concentration
moyenne de radon dans l’habitat
privé en France.
(2) Ajustement : méthode statistique
qui permet de contrôler l’effet
des facteurs qui peuvent influencer
la relation entre la réponse
et l’exposition.

et les données épidémiologiques. Ce projet comprenait la prolongation
de la collaboration sur les études de cohortes de mineurs d'uranium en
Europe (IRSN en France, BfS et GSF en Allemagne, NRPI en République
tchèque). Il incluait des équipes travaillant sur des données animales
(DSV/CEA en France, AEAT au Royaume-Uni) et d’autres équipes (NRPB
au Royaume-Uni, GSF en Allemagne et RIVM aux Pays-Bas) utilisant des
modélisations des étapes de la cancérogénèse (two stage clonal expan-
sion models – modèles d’expansion clonale à deux étapes).
Les principaux résultats de cette recherche coordonnée sont les suivants :
La constitution et le partage, entre les différentes équipes de recher-
che, de larges bases de données humaines et animales sur les effets à
long terme du radon à de faibles niveaux d’exposition (analyse
conjointe de plus de 10000 mineurs français et tchèques, base de don-
nées expérimentales incluant plus de 5500 rats suivis sur la vie entière).
La confirmation d’une diminution du risque avec le délai depuis
l’exposition chez les mineurs d’uranium et l’absence d’un effet inverse
du débit de dose aux faibles niveaux d’exposition.
L’absence de discordance entre les données humaines et les données
animales. Les résultats confirment l’existence d’une augmentation du
risque de cancer du poumon associé à l’exposition cumulée au radon,
même à des niveaux d’exposition relativement faibles.
La confrontation des modèles épidémiologiques et des modèles
d’inspiration biologique, qui montre une bonne cohérence des estima-
tions de risque sur la vie entière.
Ces résultats soulignent l’importance de la prise en compte des effets de
l’âge et du délai depuis l’exposition sur la relation exposition-réponse
dans l’estimation du risque sur la vie entière. Ce projet a conduit à plu-
sieurs publications scientifiques. Le rapport final du projet de recherche a
été remis à la Communauté européenne [Tirmarche et al., 2003]. Il est
consultable sur le site Internet de l’IRSN, www.irsn.org.
Quantification du risque de cancer du poumon
associé à l’exposition au radon dans l’habitat
L’ensemble des résultats obtenus chez les
mineurs et la présence ubiquitaire du radon
dans les milieux confinés, notamment les
habitations, a conduit les scientifiques à
mener des études épidémiologiques direc-
tement sur la population générale afin d’es-
timer le risque de cancer du poumon
associé à l’exposition domestique au radon.
Globalement, jusqu’au début des années 90,
ces études suggéraient une tendance à l’aug-
mentation du risque de cancer du poumon
avec l’exposition domestique au radon, mais
aucune d’elles n’avait permis de conclure à
une augmentation significative du risque en
raison notamment du manque de puissance
statistique. Un projet de recherche européen
incluant la France a été lancé au milieu des
années 90 afin d’augmenter cette puissance.
Les principaux enjeux de cette collabora-
tion ont été la mise au point d’un proto-
cole d’étude commun permettant l’analyse
conjointe des données recueillies et la prise
en compte détaillée des habitudes tabagiques et de leur interaction avec
l’exposition au radon sur le risque de cancer du poumon.
Étude française
L’IRSN a été chargé de réaliser l’étude cas-témoins française, en étroite
collaboration avec les centres hospitalo-universitaires de quatre régions
(Massif central, Limousin, Bretagne, Languedoc-Roussillon). Les résultats
finaux de cette étude ont été publiés en 2004 dans la revue scientifique
Epidemiology [Baysson et al., 2004]. Au total, l’étude porte sur près de
1800 personnes, qui ont répondu à un questionnaire très précis, notam-
ment sur leur consommation tabagique, leur exposition professionnelle
et l’ensemble des habitations occupées durant les 30 années précédant
la date de diagnostic du cancer.Les mesures des concentrations de radon
réalisées dans ces habitations ont permis de reconstituer l’exposition
domestique au radon sur une période de 30 ans.
Le risque a été estimé après ajustement(2) sur l’âge, le sexe, la région de
dernière résidence, le statut tabagique et l’exposition professionnelle à
des cancérigènes pulmonaires. Le risque de cancer du poumon chez les
fumeurs est très supérieur à celui observé chez les non-fumeurs : le ris-
15
IRSN - Rapport scientifique et technique 2005
1.3
Figure 2 :Variation de la relation exposition-réponse en fonction du délai depuis l’exposition.
0
1
2
3
4
Risque relatif
Âge atteint (années)
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
BEIR VI Modèle exposition-âge-concentration
BEIR VI Modèle exposition-âge-durée
Modèle issu de l’analyse conjointe des mineurs français et tchèques
Scénario : exposition à 2 WLM /an pendant 20 ans entre 20 et 39 ans Exposition

L’homme et les rayonnements ionisants
16
que relatif est de 15,6 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 9,3 - 24,5) après ajustement sur l’âge, le sexe
et la région. Le risque relatif de décès par cancer du poumon associé à une augmentation de 100 Bq.m-3
de la concentration de radon dans l’habitat est estimé à 1,04 (IC 95 % : 0,99 – 1,11). Malgré le manque
de puissance statistique, la pente de cette relation est très proche de la significativité statistique. Si l’ana-
lyse est restreinte aux 850 sujets pour lesquels toutes les habitations occupées durant les 30 dernières
années ont été mesurées, le risque relatif pour 100 Bq.m-3 est de 1,07 (IC 95 % : 1,00 –1,14).
Analyse conjointe des études européennes
Un projet de collaboration européen a regroupé les épidémiologistes en charge de 13 études cas-témoins
conduites dans 9 pays (Allemagne, Autriche, Espagne, Finlande, France, Italie, République tchèque,
Royaume-Uni et Suède). L’IRSN a été partenaire de ce projet dès son lancement. Au total, ce projet a per-
mis de rassembler les données concernant 21356 personnes (7148 personnes atteintes d’un cancer du
poumon et 14208 témoins indemnes de la maladie). Les résultats de l’analyse conjointe de l’ensemble
de ces données ont été publiés dans la revue scientifique British Medical Journal [Darby et al., 2004].
Le risque de cancer du poumon chez les fumeurs est très élevé comparé à celui des non-fumeurs :
25,8 fois plus que celui des non fumeurs (IC 95 % : 21,3 - 31,2) après ajustement sur l’étude, l’âge et
la région. Le risque relatif ajusté de décès par cancer du poumon associé à une augmentation de
100 Bq.m-3 de la concentration de radon dans l’habitat est estimé à 1,08 (IC 95 % : 1,03 – 1,16).
Cette augmentation du risque avec l’exposition, bien que faible, est statistiquement significative. Lorsque
l’analyse tient compte des incertitudes aléatoires sur les mesures de radon, ce risque relatif passe à
1,16 (IC 95 % : 1,05 – 1,31). La relation exposition-réponse apparaît cohérente avec un modèle linéaire
sans seuil et reste significative (p=0,04) lorsque l’analyse est restreinte aux concentrations inférieures à
200 Bq.m-3.
Cette étude confirme l’existence d’une augmentation, faible mais statistiquement significative, du
risque de cancer du poumon avec l’exposition domestique au radon. Les résultats confirment la validité
des extrapolations et des transpositions effectuées à partir des résultats obtenus chez les mineurs.
Figure 3 : Comparaison de la relation entre l’exposition au radon et le risque de cancer du poumon obtenue en France dans l’étude de la
cohorte des mineurs d’uranium et dans l’étude cas-témoins sur la population générale.
1.3
0100200300400500 600 700800
* en utilisant le facteur de conversion 1 WLM (Working Level Month) = 230 Bq.m
-3
0
0,5
1
1,5
2,5
2
Risque relatif
Bq.m
-3
Étude cas-témoins domestique
Étude de la cohorte des mineurs d’uranium *

17
Les résultats de l’étude conjointe européenne sont proches de ceux
d’une étude similaire effectuée en Amérique du Nord et en Chine,
publiée en 2003. Une analyse conjointe de l’ensemble des données
épidémiologiques mondiales (Amérique, Europe, Chine) est prévue afin
de mieux quantifier l’interaction tabac-radon sur le risque de décès par
cancer du poumon ainsi que le risque lié au radon chez les non-fumeurs.
Évaluation du risque de cancer du poumon associé
à l’exposition domestique au radon
Une campagne de mesure du radon dans l’habitat a été conduite en
France par l’IRSN et la DGS depuis le début des années 80. Elle a permis
d’estimer l’exposition au radon domestique de la population française
et de montrer la grande variabilité géographique des concentrations de
radon dans l’habitat. La moyenne des 12 261 mesures françaises du
radon domestique est de 87 Bq.m-3, avec plus de 91 % des mesures
inférieures à 200 Bq.m-3 [Billon et al., 2005]. Ces données d’exposition,
combinées aux connaissances issues de l’épidémiologie, permettent
d’évaluer le risque de cancer du poumon attribuable au radon domesti-
que. Une thèse d’épidémiologie visant à proposer une méthodologie
d’évaluation des risques de cancer du poumon associés à l’exposition
domestique au radon a été conduite à l’IRSN en utilisant les connaissan-
ces et les données disponibles [Catelinois, 2004].
Deux aspects particuliers ont été approfondis : la projection des risques
en excès dans le temps et la quantification des incertitudes associées aux
estimations de risque. De plus, toutes les évaluations de risque effectuées
jusqu’ici ont utilisé des relations exposition-réponse fondées sur les étu-
des de cohortes de mineurs. Or, depuis la publication des résultats des
études cas-témoins menées en population générale, il apparaît mainte-
nant nécessaire d’utiliser ces résultats pour évaluer le risque de cancer du
poumon associé à l’exposition domestique au radon. Cette réflexion
méthodologique permet de fournir des estimations de risque reposant
sur une analyse critique des données et des modèles de risque utilisés.
Ces résultats pourront s’avérer d’un grand intérêt dans la définition des
politiques de santé publique concernant le risque associé au radon.
Conclusion et perspectives
L’ensemble des travaux réalisés ces dernières années sur l’exposition
au radon à l’IRSN et dans le monde a permis une meilleure quantifi-
cation du risque associé. En particulier, ces travaux ont permis de
mieux prendre en compte les facteurs temporels de variation du ris-
que en fonction de l’exposition. Ils ont permis de confirmer la cohé-
rence des résultats entre les données épidémiologiques et les
données expérimentales et de réfuter l’hypothèse d’un effet inverse
du débit de dose aux faibles niveaux d’exposition. Ils confirment enfin
l’existence d’un risque associé au radon dans l’habitat, directement
sur la population concernée.
Des travaux se poursuivent, notamment pour améliorer la quantifica-
tion de l’interaction entre le tabac et le radon sur le risque de cancer
du poumon, ou pour évaluer l’hypothèse que le radon puisse être
associé à des risques autres que celui de cancer du poumon. De plus,
les avancées obtenues sur l’épidémiologie du radon en font un très
bon modèle pour mieux comprendre les risques associés à des conta-
minations internes dues aux émetteurs alpha. Ainsi, l’IRSN coordon-
nera, à partir de 2005, un programme européen de recherche dont
l’objectif principal est de quantifier la relation exposition-réponse
après contamination interne.
Ce projet, soutenu par la Commission européenne, rassemblera
17 équipes de recherche appartenant à 9 pays différents. Il s’ap-
puiera, entre autres, sur les études sur le risque de cancer du poumon
et l’exposition au radon.
IRSN - Rapport scientifique et technique 2005
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Références
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