Encéphalite à West-Nile virus - West-Nile encephalitis

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I S E A U P O I N T
La Lettre du Neurologue - n° 5 - vol. VIII - mai 2004 141
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L
e virus West-Nile est un flavivirus responsable d’encé-
phalites. L’expansion géographique récente de ce virus,
notamment sur le continent américain, motive une vigi-
lance accrue. En France, dans le Var, six cas confirmés et un cas
probable ont été diagnostiqués en septembre et octobre 2003. Les
épidémies récentes sont marquées par un taux d’atteintes neuro-
logiques et de mortalité plus élevé qu’antérieurement.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Le virus West-Nile a été isolé pour la première fois en 1937 chez
une patiente présentant un syndrome fébrile dans la région We s t -
Nile en Ouganda ( 1 ) . Jusqu’en 1999, ce virus est isolé en A f r i q u e ,
en Asie, au Moyen-Orient et en Europe. Il n’est alors responsable
que de rares épidémies humaines, marquées par la survenue de
syndromes fébriles. Mais les épizooties, touchant particulière-
ment les oiseaux et les chevaux, et la présence de moustiques
porteurs du virus sont fréquentes (2, 3). Une épidémie importante
est observée en Israël en 1957, responsable d’atteintes neuro-
logiques sévères et de décès. Depuis le milieu des années 1990,
la fréquence et la sévérité des cas humains sont plus importantes.
Des épidémies en Roumanie (1996), en Russie (1999), et en
Israël (2000) touchent plusieurs centaines de personnes ( 2 ). En
1999, la survenue de plusieurs cas d’encéphalites (62 cas dont
7 décès) annonce l’émergence du virus West-Nile en A m é r i q u e
du Nord, précédant son extension sur le continent ( 4 ). A i n s i ,
environ 4 000 cas, dont 6,4 % mortels, et presque 3 000 cas ont
été rapportés respectivement en 2002 et en 2003 aux États-Unis,
dans tout le pays à l’exception de 5 états de l’Ouest, et quelques
200 cas au Canada ( 5 ) . Les causes de la recrudescence des cas
humains d’infection par le virus West-Nile ne sont pas bien déter-
minées.
En France, la première épidémie due au virus West-Nile survient
en Camargue en 1962, touchant essentiellement les chevaux,
même si quatorze cas humains sont également rapportés (3). En
2000, une épizootie est à nouveau décrite dans le sud-est de la
France, affectant les chevaux et les oiseaux. Aucun cas humain
n’est cette fois rapporté. Le 10 octobre 2003, le signalement d’un
cas humain et d’un cas équin d’infection par le virus We s t - N i l e
dans le département du Var a motivé une enquête prospective et
* Service des maladies infectieuses et tropicales A, hôpital Bich a t - C l a u d e - B e r n a r d ,
Paris.
Encéphalite à West-Nile virus
West-Nile encephalitis
●S. Matheron, A. Meybeck*
■L’infection par le virus West-Nile est transmise par les
moustiques. Sa répartition géographique s’étend rapidement.
■Une épidémie est survenue aux États-Unis en 2002, puis
en 2003, responsable respectivement de plus de 3 500 cas et
de 200 décès, et de 3 000 cas avec 54 décès.
■Le pic d’incidence des infections par le virus We s t - N i l e
est observé entre août et septembre.
■Une personne infectée sur 5 contracte une maladie bénigne,
alors qu’une personne sur 150 développe une encéphalite,
une méningite ou une méningo-encéphalite.
■Un âge élevé est le facteur de risque principal d’atteinte
neurologique grave, de morbidité et de mortalité.
■La détection d’immunoglobulines spécifiques IgM, par
méthode Elisa dans le sérum ou le LCR, reste la méthode
diagnostique utilisée en routine.
■Aucun traitement antiviral n’a prouvé son efficacité.
■Il n’existe pas de vaccin préventif. La prévention repose
donc sur la lutte contre les vecteurs (moustiques).
■Une déclaration rapide des cas possibles est essentielle au
contrôle et à la surveillance épidémiologique de l’infection.
Mots-clés : Encéphalite – Virus – West-Nile.
P O I N T S F O R T S
P O I N T S F O R T S
West-Nile virus, a mosquito-borne flavivirus shows continuous
geographic expansion with recent outbreaks within Nort h
America. Approximately 20 % of infected patients develop a
mild illness (West-Nile fever), while one out of 150 infections will
result in severe neurological disease. Incubation period ranges
f rom 3 to 14 days. Neurological presentations include ence -
phalitis, meningitis and myelitis. Encephalitis is more fre q u e n t
than meningitis. Peak incidence occurs in late summer. Immuno -
globulin M antibody testing of serum specimens and cere b ro -
spinal fluid is the most efficient method of diagnosis. Treatment is
s u p p o r tive. Prevention consists in elimination of mosquito bre e d i n g
sites, use of pesticides, and avoidance of mosquito bites.
S U M M A R Y
S U M M A R Y

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rétrospective des cas de méningite, de méningo-encéphalite et
de polyradiculonévrite sans cause identifiée. Au total, sept cas
humains ont été recensés, dont six confirmés et un probable.
Une surveillance accrue a été maintenue jusqu’au 30 novembre
2003.
VIROLOGIE
Le virus West-Nile est un arbovirus. Il appartient à la famille des
flaviviridae, groupe des flavivirus. Il s’agit d’un membre du com-
plexe antigénique de l’encéphalite japonaise qui inclus quatre
virus apparentés, responsables d’infections du système nerveux
c e n t r a l : l’encéphalite japonaise, l’encéphalite de Saint-Louis,
l’encéphalite de Murray Valley et l’encéphalite de Kunjin (un
sous-type australien du virus) ( 6 ). Il s’agit d’un petit virus à A R N
mono-brin d’environ 11 000 nucléotides. Son génome code pour
trois protéines constitutionnelles (une protéine de capside, de
prémembrane et d’enveloppe E) et sept protéines non-constitu-
tionnelles (7). Le virion est constitué d’une nucléocapside enve-
loppée d’une membrane composée d’une double couche lipidique
et de protéines E (figure 1). Cette glycoprotéine d’enveloppe
permet l’entrée du virus dans la cellule et détermine le tropisme
tissulaire et la spécificité d’hôte.
TRANSMISSION
Dans la nature, le virus est transmis aux oiseaux par l’intermé-
diaire des moustiques ( 7 ) . Parmi toutes les espèces de moustiques,
l’espèce Culex, notamment Culex pipiens, semble jouer un rôle
important dans le cycle enzootique du virus West-Nile. L’ h o m m e
et le cheval, du fait d’une virémie très brève, ne transmettent pas
le virus aux moustiques piqueurs et sont considérés comme une
impasse virologique (figure 2). L’expansion du virus à de nouvelles
zones géographiques n’est pas clairement expliquée. Les oiseaux
migrateurs ont probablement joué un rôle dans l’importation du
virus d’Afrique vers l’Europe. L’expansion au continent américain
semble être due à l’introduction d’une seule souche virale proche
d’une souche isolée en Israël ( 6 ). Des interactions complexes
entre les d i fférents facteurs viraux, humains, aviaires et clima-
tiques ont probablement contribué à la survenue des épidémies
récemment observées. Des études animales plaident en faveur
d’un déterminisme génétique de la sensibilité à l’infection par le
virus West-Nile. Chez la souris, des croisements entre animaux
sensibles et résistants ont permis d’identifier le gène codant pour
la 2’5’oligo-adénylate synthétase, enzyme stimulant la synthèse
de la RNAse L qui détruit les molécules d’ARN simple brin viral
(8).
Des cas de transmissions liés au don d’organe et à la transfusion
sanguine ont été décrits. Une transmission de la mère à l’enfant
par voie transplacentaire ou au cours de l’allaitement a été
rapportée ( 9 ). Enfin, deux cas de transmission professionnelle
ont été observés chez des vétérinaires.
Le pic d’incidence des infections par le virus West-Nile est observé
entre août et septembre, même si des cas humains sont rapportés
aux États-Unis de juin à décembre.
CLINIQUE
La majorité des sujets infectés restent asymptomatiques. Certains
développent une fièvre à virus West-Nile (20 % des cas) ( 5 ). A p r è s
une période d’incubation, typiquement de 2 à 6 jours, mais pou-
vant atteindre 14 jours, les patients atteints présentent alors un
syndrome grippal associant une hyperthermie, des frissons, une
sensation de malaise, des céphalées, des arthralgies et des myal-
Figure 1. Structure du virus West-Nile.
Figure 2. Cycle de transmission du virus West-Nile ; l’homme est un hôte
accidentel.

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gies. D’autres signes sont aussi rapportés : anorexie, nausées ou
vomissements, diarrhée, toux, pharyngite. Un rash, une hyper-
hémie conjonctivale et une polyadénopathie sont également fré-
quents lors des fièvres épidémiques. Un érythème maculopapu-
leux est observé dans 50 % des cas. Il est plus fréquent chez les
enfants. Des auteurs ont rapporté une hépatomégalie dans 20 %
des cas, et une splénomégalie dans 10 % des cas (2). L’évolution
est spontanément favorable.
Les patients atteints d’encéphalite décrivent initialement des pro-
dromes fébriles pendant 1 à 7 jours, avant de présenter des signes
neurologiques (10) (figure 3). Dans la majorité des cas, la phase
prodromique est non spécifique. Cependant, dans 15 à 20 % des
cas, il existe des signes d’orientation : douleurs oculaires, œdème
facial ou rash. Une polyadénopathie est retrouvée dans ce contexte
dans 5 % des cas.
Les manifestations neurologiques sont identiques à celles observées
au cours de l’infection par les autres flavivirus : il s’agit de ménin-
gites, d’encéphalites ou de myélites. Lors des épidémies récentes,
deux tiers des patients hospitalisés présentaient une encéphalite
(associée ou non à des signes d’irritation méningée), et un tiers
présentait une méningite (4, 10).
Une faiblesse musculaire généralisée, souvent sévère, a été fré-
quemment rapportée au cours de l’épidémie américaine de 1999.
Elle touchait les membres, mais elle a également été responsable
d’atteinte des muscles respiratoires ( 4 ) . Les premiers cas rapportés
de paralysies flasques au cours de l’infection par le virus We s t - N i l e
étaient rattachés à un syndrome de Guillain-Barré, en rapport
avec une polyradiculonévrite ( 4 ). Mais des études plus récentes
révèlent un tableau clinique proche de celui observé au cours de la
p o l i o m y é l i t e : paralysie flasque aiguë asymétrique, avec aboli-
tion des réflexes ostéotendineux, sans atteinte sensitive associée,
s u rvenant au cours d’un syndrome infectieux aigu ( 11, 12). Le
m é c anisme de ces paralysies correspond à une atteinte de la corne
antérieure. La distinction, parfois difficile, de ces deux types
d’atteintes, polyradiculonévrite et myélite antérieure, pourra
avoir des implications thérapeutiques. Les veinoglobulines, indi-
quées en cas de polyradiculonévrite, n’ont en effet aucune eff i-
cacité en cas d’atteinte de la corne antérieure.
Enfin, même si elles semblent moins fréquentes lors des épidé-
mies récentes, des convulsions étaient rapportées dans 30 % des
cas dans certaines séries. Les autres manifestations neurologiques
attribuées à l’infection par le virus West-Nile sont une atteinte des
nerfs crâniens, une ataxie, des tremblements ou une hypertonie
spastique (13).
Le tableau neurologique peut se limiter à une seule manifestation
ou peut associer différentes manifestations (méningite, encépha-
lite, myélite, polyradiculonévrite, etc.).
Des cas sporadiques de myocardites, de pancréatites et d’hépa-
tites ont été rapportés.
ÉVOLUTION ET FACTEURS DE RISQUE
La plupart des infections par le virus West-Nile chez l’homme
reste asymptomatique. Lors de l’épidémie new-yorkaise de 1999,
une personne infectée sur 5 développait un syndrome fébrile, et
environ une sur 150 développait une atteinte du système nerveux
central ( 2 ) . Ce taux est similaire à celui observé en 1996 en
Roumanie, mais paraît très supérieur à ceux rapportés lors des
épidémies décrites en Égypte et en Afrique du Sud ( 1 ). Le risque
d’encéphalite augmente avec l’âge.
Le taux de mortalité global chez les patients hospitalisés lors
des épidémies récentes est estimé entre 4 et 14 % (4, 12). Un âge
supérieur à 70 ans constitue le principal facteur de risque de mor-
talité. Les autres facteurs de risque de mortalité sont l’existence
d’une méningo-encéphalite (dont la mortalité est de 9 %), la pré-
sence d’une faiblesse musculaire généralisée ou d’un coma, la prise
d’immunosuppresseurs, l’existence d’une pathologie associée
(hypertension artérielle, diabète) et l’absence de synthèse d’IgM.
Les séquelles neurologiques sont fréquentes, puisque seulement
un tiers des patients aurait totalement récupéré après un an (10).
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
Il existe une hyperleucocytose dans la moitié des cas et une leuco-
pénie dans 15 % des cas. Une hyponatrémie peut être observée
lors des encéphalites.
L’analyse du LCR révèle le plus souvent une méningite lympho-
cytaire modérée, même si dans certains cas les polynucléaires
neutrophiles prédominent (4, 10). Il existe habituellement une
hyperprotéinorachie modérée. La glycorachie est classiquement
normale.
Le scanner cérébral est le plus souvent normal, tandis que l’IRM
peut mettre en évidence, dans un tiers des cas, un hyper signal T 2
au niveau du thalamus et un rehaussement péri-ventriculaire et
Figure 3. Évolution clinique, cinétique de la virémie et des anticorps.

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des méninges (13). En cas de paralysie flasque aiguë, la réalisa-
tion d’une IRM médullaire est préconisée ; elle pourra révéler un
hypersignal médullaire en T2 se rehaussant après injection de
gadolinium (12).
L’électromyogramme peut montrer une atteinte axonale motrice
compatible avec des lésions de la corne antérieure, ou un profil
de démyélinisation compatible avec un syndrome de Guillain-
Barré (11).
DIAGNOSTIC
Les tentatives pour isoler le virus dans le sérum ou le LCR sont
le plus souvent infructueuses. En effet, les virémies sont faibles
et transitoires et déjà régressives lors de l’admission des patients
(figure 3). Chez les sujets infectés, le virus a été isolé dans le sang
deux jours avant l’apparition des symptômes et jusqu’à quatre
jours après le début de la maladie. Cependant, après le premier
jour de la phase d’état, la virémie chute rapidement, et la pro-
babilité d’isoler le virus diminue considérablement. De nouvelles
techniques permettent néanmoins la détection d’antigènes viraux
(ELISA) et de l’ARN viral (PCR et PCR cinétique quantitative
ou “en temps réel” qui est la plus sensible de ces techniques, mais
ne permet le diagnostic que dans 55 % des cas). Leur faible sen-
sibilité rend difficile l’utilisation de ces techniques en pratique
courante, même si elles présentent l’intérêt d’être spécifiques et
d’apporter un diagnostic rapide en cas de positivité.
Le diagnostic d’infection par le virus West-Nile est donc confirmé
par la détection d’anticorps dirigés contre le virus. La technique
de référence reste la détection d’IgM spécifiques par ELISAd a n s
le sérum ou le LCR (14). Si la détection d’IgM dans le sérum est
positive chez les sujets infectés, même en l’absence de symp-
tômes, la détection d’anticorps dans le LCR signe la présence
d’une atteinte du système nerveux central. Des anticorps sont
isolés chez 50 % des patients à l’admission, et dans presque 100 %
des cas une semaine après l’admission. Un taux élevé d’anticorps
IgM spécifiques à la phase aiguë de l’infection suggère fortement
le diagnostic. Cependant, des IgM spécifiques ont été détectées
dans le sérum jusqu’à plusieurs mois après l’épisode infectieux. Un
diagnostic sérologique certain nécessite une séroconversion ou la
multiplication par 4 du taux d’IgM sur 2 prélèvements successifs.
Le diagnostic est donc retardé. L’autre limite de cette technique
diagnostique est l’existence de réactions croisées avec les autres
flavivirus (virus de l’encéphalite Saint-Louis, de l’encéphalite
japonaise, ou de la dengue).
TRAITEMENT
Il n’y a pas de traitement antiviral connu actif sur le virus
West-Nile, ni sur aucun autre flavivirus. Certaines substances ont
montré une activité in vitro dans des modèles animaux, mais
aucune étude contrôlée n’a démontré leur efficacité clinique.
L’interféron -2b possède une activité in vitro sur le virus West-
Nile et d’autres flavivirus. Une étude ouverte interféron alpha
versus placebo a été menée chez les patients atteints d’encépha-
lite à virus West-Nile lors de l’épidémie nord américaine en 2002,
même si les résultats d’une étude ouverte utilisant l’interféron
alpha au cours d’encéphalites japonaises se sont révélés peu pro-
bants ( 1 5 ). Les données sont insuffisantes pour conclure. La riba-
virine utilisée à fortes doses semble avoir une activité in vitro.
Elle a été administrée à certains patients lors de l’épidémie israé-
lienne en 2000, sans apporter de bénéfices évidents ( 2 ) . Enfin,
l’injection d’immunoglobulines de sujets précédemment infectés
par le virus West-Nile a montré des résultats encourageants chez
un petit nombre de patients.
Les traitements non-spécifiques symptomatiques sont essentiels
dans la prise en charge des patients atteints d’encéphalites à virus
West-Nile tels que les traitements anti-épileptiques, les mesures
préventives contre les infections et les défaillances respiratoires.
MESURES PRÉVENTIVES ET CONTRÔLE
Dans les régions touchées par le virus West-Nile, la protection
contre les moustiques est une mesure essentielle visant à limiter
les cas d’infection (utilisation de répulsif, port de vêtements
appropriés). Des mesures visent à limiter la circulation de mous-
t i q u e s : drainage des eaux stagnantes, emploi de larvicides ou
d’insecticides visant à tuer les moustiques lors des périodes épi-
démiques. Des mesures de surveillance rapprochée des mous-
tiques, des oiseaux, et des chevaux ont été mises en place, visant
à dépister précocement l’émergence du virus. Il n’existe pas de
vaccin préventif efficace contre l’infection par le virus We s t - N i l e .
CONCLUSION
Des épidémies d’infections liées au virus West-Nile ont été récem-
ment décrites aux États-Unis et dans d’autres régions du monde
où de telles infections n’avaient été que rarement, voire jamais
rapportées. Ces épidémies ont révélé la large répartition géo-
graphique de souches virales épidémiques associées à un taux
élevé d’atteintes neurologiques et de décès chez l’homme. Les
médecins exerçant dans les zones touchées par le virus We s t - N i l e
doivent inclure l’infection par ce virus parmi les diagnostics à
évoquer en cas de syndrome fébrile estival, d’encéphalite ou de
méningite aseptique. En France, une épidémie et une épizootie
touchant les chevaux ont été observées respectivement en 1962
et 2000 ainsi qu’en été et à l’automne 2003 où six cas ont été
rapportés dans le Var.
■
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b. la période d’incubation est de 2 à 6 jours.
c. un érythème est exceptionnel.
d. les méningites sont plus fréquentes que les encéphalites.
e. la mortalité est estimée entre 4 et 14 %.
II. Diagnostic de l’infection :
a. le diagnostic repose sur l’isolement du virus.
b. la PCR en temps réel permet le diagnostic dans 75 % des cas.
c. la détection d’IgM par ELISA est la méthode diagnostique de
référence.
d . la sérologie est positive dans presque 100 % des cas une
semaine après l’apparition des symptômes.
e. la sérologie est spécifique du virus West-Nile.
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