P H A R M A C O C I N É T I Q U E Mycophénolate mofétil et mycophénolate sodique : deux médicaments ou deux formes galéniques ? Mycophenolate mofetil and mycophenolate sodium: two drugs or two formulations of the same drug? ● P. Marquet* RÉSUMÉ. Le mycophénolate mofétil ([MMF], CellCept ®) est un médicament immunosuppresseur indiqué en transplantation d’organe. Il s’agit d’un ester de l’acide mycophénolique (MPA), prodrogue absorbée à pH acide dans l’estomac. Seul le MPA est retrouvé dans le sang. Le MMF entraînant de fréquents effets indésirables digestifs, en particulier des diarrhées, un autre laboratoire pharmaceutique a conçu une forme sodique de mycophénolate, enrobée dans une pellicule gastrorésistante (Myfortic ®), qui n’est délitée que dans l’intestin à pH 6,8. Les deux principaux essais cliniques ont montré des profils thérapeutiques et de sécurité clinique équivalents, y compris pour l’incidence des effets indé sirables digestifs. La biodisponibilité moyenne de ces deux médicaments sous forme de MPA est équivalente chez les transplantés rénaux, mais la variabilité individuelle d’exposition lorsque l’on substitue un produit à l’autre n’est pas connue. Par ailleurs, le mycophénolate sodique entraîne un Tmax de MPA significativement allongé et une concentration résiduelle plus forte. Si tous deux peuvent probablement être proposés indistinctement en début de greffe, ces deux médicaments ne sont donc pas bioéquivalents et, en part i c u l i e r, rien ne permet d’affirmer à l’heu re actuelle que la substitution de l’un à l’autre est possible et sans danger chez des patients à l’état stable. Mots-clés : Prodrogues - Absorption digestive - Équivalence thérapeutique - Forme galénique. ABSTRACT. Mycophenolate mofetil ([MMF], Cellcept ®) is an immunosuppressive drug indicated in organ transplant patients. It is an ester pro-drug of mycophenolic acid (MPA), well absorbed at the acidic pH of the stomach. Only MPA can be found in blood. As MMF exhibits frequent gastro-intestinal adverse events, particularly diarrhea, another pharmaceutical company developed enteric-coated tablets of the sodium salt of MPA ([MPS], Myfortic®), that is only dissolved in the intestine at pH 6.8. The two major comparative clinical trials demons trated equivalent efficacy and safety profiles, including a similar incidence of gastro-intestinal side effects. The average bioavailability of these two drugs as MPA was also equivalent in renal transplant patients, but the individual exposure variations when switching from one form to the other is not known. On the other hand, MPS exhibits significantly higher Tmax and trough level values than MMF. If both can probably be indistinctively prescribed in de novo renal transplant patients, these two drugs are not bio-equivalent and, in particular, there is no data to support that switching from one to the other is safe for the patients. Keywords: Pro-drugs - Digestive absorption - Therapeutic equivalence. e mycophénolate est un médicament immunosuppresseur qui inhibe la prolifération des lymphocytes T et B par inhibition de l’inosine 5’-monophosphate déshydrogénase (IMPDH). En effet, la prolifération des lymphocytes est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des bases puriques, contrairement à d’autres types cellulaires qui peuvent utiliser des voies de suppléance. Le mode d’action du MPA est donc complémentaire de celui des inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine, tacrolimus) qui inhibent la transcription du gène de l’interleukine 2 et l’activation des lymphocytes T au repos. Le mycophénolate est prescrit en transplantation d’organe en association avec un inhibiteur de la calcineurine, mais il est aussi parfois utilisé, hors AMM, après transplantation de cellules souches ou dans des maladies autoimmunes. L * Service de pharmacologie–toxicologie, CHU Dupuytren, 87042 Limoges Cedex. La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 2 - avril-mai-juin 2004 La première forme mise sur le marché en 1996 par les laboratoires Roche est le mycophénolate mofétil ([MMF], Cellcept®), ou morpholino-éthyl ester de MPA (figure 1) indiqué “en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d’organes chez les patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique” (1). En pratique, chez une majorité de patients ayant bénéficié d’une de ces greffes, le mycophénolate mofétil a remplacé l’azathioprine (Imurel®), qui est de moins en moins souvent prescrite. Le mycophénolate mofétil présente de fréquents effets indésirables, en particulier digestifs : 28-37 % des patients traités par MMF souffriraient de diarrhées, effet indésirable perçu comme le plus dose-limitant (2, 3) ; dans plus de 10 % des cas, on retrouve également nausées, vomissements, douleurs abdominales, candidose buccale et, sur le plan hématologique, des leucopénies, des thrombopénies ou des anémies. Si les effets indésirables hématologiques semblent dépendre 45 P H A R M A C O C I N É T I Q U E de l’exposition (leur fréquence est corrélée à l’ASC0-12 h), les facteurs favorisant la toxicité digestive sont plus discutés : selon les auteurs, c’est la dose administrée (4), la concentration maximale (5) ou la concentration d’acide mycophénolique libre dans le plasma (6) qui sembleraient les mieux corrélées à ces effets indésirables digestifs. Figure 1. Structures chimiques du mycophénolate mofétil et du mycophénolate sodique. Le 10 octobre 2003, le mycophénolate sous forme de sel de sodium ([MPS] figure 1) en comprimés pelliculés gastrorésistants (Myfortic®) des laboratoires Novartis a obtenu une autorisation de mise sur le marché “en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d’organe chez les patients adultes ayant bénéficié d’une allogreffe rénale” (7). La raison d’être de ce nouveau médicament, initialement mise en avant par le laboratoire et par divers auteurs (8), était de limiter la toxicité gastro-intestinale du mycophénolate et d’augmenter ainsi son index thérapeutique. En effet, après avoir remarqué que le mycophénolate mofétil présentait des effets indésirables gastro-intestinaux similaires à ceux des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la stratégie d’enrobage du principe actif pour éviter sa libération dans l’estomac, qui s’était révélée relativement efficace pour les AINS, a été appliquée au mycophénolate. Cet article a pour objet de comparer les caractéristiques pharmacocinétiques de ces deux médicaments, de faire la synthèse des essais thérapeutiques comparatifs et de discuter leur bioéquivalence éventuelle. PHARMACOCINÉTIQUE Le mycophénolate mofétil est disponible sous forme de poudre pour solution injectable, de gélules à 250 mg, de comprimés baguette à 500 mg et de poudre pour suspension buvable à 1,5 g/5 ml. Le MMF présente une bonne solubilité et une bonne stabilité à pH acide (pH < 5), assurant une dissolution rapide et 46 efficace du CellCept ® dans l’estomac (9). Durant ce processus d’absorption, le MMF est totalement hydrolysé par des estérases en acide mycophénolique (MPA), si bien qu’il n’est jamais dosable dans le sang. Cette hydrolyse pourrait survenir dans l’épithélium gastrique et intestinal. La biodisponibilité du MMF est de 94 % sous forme de MPA. Le MPA lui-même n’est pas soluble en pH acide, mais il est soluble et stable à pH 7,0 (9). L’absorption du MMF, en partie sous forme de MPA, se poursuit donc vraisemblablement dans l’intestin grêle, qui est le site majeur d’absorption de la plupart des médicaments administrés par voie orale, du fait de sa très large surface d’absorption. Les pics de concentration plasmatique de MPA surviennent généralement entre 30 et 90 minutes. Le MPA est métabolisé principalement en acide mycophélique phényl-glucuronide (MPAG), dérivé inactif éliminé par la bile, déconjugué par la flore intestinale et donnant lieu à un cycle entéro-hépatique du MPA, qui se traduit par un pic plasmatique secondaire. Le MPA pénètre très peu dans les éléments figurés du sang, et il est lié à 95-97 % à l’albumine plasmatique. Son volume de distribution est d’environ 4 l/kg. Le MPA et ses métabolites sont éliminés dans l’urine, essentiellement par des phénomènes de transport actif. La demivie d’élimination du MPA est de 11 à 18 heures. Chez des transplantés rénaux, la concentration maximale et l’aire sous la courbe (ASC0-12 h) sont plus faibles dans la période post-greffe précoce (1er mois) que dans la période stable (> 3 mois). Toutefois, cette évolution dans le temps ne provient probablement pas d’une modification de l’absorption, car les ASC sont comparables chez des patients recevant la même dose par voie orale ou par voie intraveineuse (10). Le mycophénolate sodique (Myfortic®) est disponible sous forme de comprimés pelliculés gastrorésistants à 180 et 360 mg (7). Ce médicament est donc un sel d’acide mycophénolique, entouré d’une pellicule prévue pour résister pendant deux heures à 37 °C au pH acide de l’estomac et se dissoudre en moins de trente minutes à un pH intestinal de 6,8. Ainsi, en théorie, l’absorption du sel d’acide mycophénolique sera retardée jusqu’à ce que le comprimé atteigne une zone de l’intestin grêle présentant un pH approprié (11). Après absorption intestinale, seul l’acide mycophénolique est détectable dans le sang. L’étude d’administration répétée de 720 mg x 2/j au long cours chez 48 patients, présentée dans le cadre de l’AMM (étude ERL 301), a montré que si Tmax était constant à 2 heures à toutes les périodes, Cmax variait de 13,9 à 23,0 mg/l en moyenne entre le 14e jour et le 6e mois post-transplantation. Dans les mêmes conditions, l’ASC 0-12 h variait de 29,1 à 55,7 mg x h/l ( 7 ). En revanche, pour la même dose, l’étude ERLB 2302 en crossover contre MMF (n = 40) montrait un Tmax à 2,5 heures et une Cmax moyenne à 74,7 mg x h/l ( 7 ). Une étude pharmacocinétique comparative du MMF et du MPS dans laquelle les quatorze patients étaient leur propre témoin a montré des Cmax et des ASC de MPA c o m p arables : 20,2 contre 19,2 mg/l et 55,7 contre 56,0 mg x h/l pour La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 2 - avril-mai-juin 2004 P H A R M A C O C I N É T I Q U E le MMF et le MPS, respectivement ( 1 2 ). En revanche, le Tmax de MPA était significativement plus long pour le MPS et les taux résiduels significativement plus élevés (1,57 contre 3,65 mg/l ; p < 0,01). Par ailleurs, l’activité nycthémérale moyenne de l’IMPDH était identique (5,8 et 4,9 nmol.h-1.mg-1). Il faut toutefois signaler que l’alimentation pourrait influencer l’absorption du mycophénolate sodique. Ainsi, la Commission de la transparence souligne que “le Myfortic® peut être pris au cours ou en dehors des repas ; cependant, une fois ce choix effectué, le patient doit s’y conformer afin de garantir une absorption régulière du produit” (13). Dans le RCP du Myfortic® aux États-Unis, il est même indiqué que “pour éviter la variabilité d’absorption du MPA d’une dose à l’autre, le Myfortic® doit être pris quand l’estomac est vide... une ou deux heures après la prise de nourriture” (14). Par ailleurs, la vitesse de vidange gastrique dépend largement de la nature des aliments (solides, liquides, richesse en graisse, volume, etc.), si bien que le Tmax du MPA pourrait varier d’un jour à l’autre chez un même patient ou d’un patient à l’autre, en fonction de l’alimentation. SYNTHÈSE DES ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS Deux études cliniques multicentriques comparatives ont été menées chez des transplantés rénaux (15, 16). La première étude (essai B301), construite pour démontrer l’équivalence thérapeutique du MMF et du MPS, a inclus 423 patients de novo suivis pendant 12 mois et recevant l’une des deux formes médicamenteuses, en double aveugle. Un critère mixte d’efficacité, associant le rejet aigu prouvé par biopsie, la perte du greffon, le décès et les perdus de vue, a démontré l’équivalence thérapeutique des deux médicaments à 6 mois (25,8 contre 26,2 %) et à 12 mois (26,3 contre 28,1 % pour le critère mixte et 22,5 contre 24,3 % pour les seuls rejets aigus), pour le MPS et le MMF respectivement (tableau I). Parmi les patients ayant présenté un rejet aigu, l’incidence des rejets sévères était de 2,1 % sous MPS contre 9,8 % sous MMF (NS). Parallèlement, l’incidence des effets indésirables était similaire dans les deux groupes (98,1 % au total) : 80,8 % contre 80,0 % pour les effets indésirables gastro-intestinaux, dont 53,5 % contre 54,3 % pour le tractus digestif supérieur à 12 mois, ayant conduit à des modifications de posologie chez 15 % des patients sous Myfortic® contre 19,5 % des patients sous CellCept® (NS). Les auteurs concluaient à une efficacité et à une sécurité clinique équivalentes ( 1 5 ). Dans l’essai B302, 322 patients greffés rénaux stables, traités par ciclosporine + MMF ± corticoïdes depuis au moins 4 semaines, étaient randomisés en double aveugle soit dans un groupe recevant CellCept® 1 000 mg x 2/j + un placebo du Myfortic®, soit dans un groupe recevant Myfortic® 720 mg x 2/j + un placebo du CellCept®. Ce protocole avait pour but de déterminer si la conversion du MMF au MPS était possible. Le critère de jugement principal était l’incidence et la sévérité des effets indésirables digestifs et des neutropénies au cours des trois premiers mois. L’incidence des effets gastrointestinaux était alors de 26,4 contre 20,9 % (NS), et de 29,6 et 24,5 % (NS) à 12 mois pour le MPS et le MMF respectivement. L’incidence de la neutropénie dans les trois premiers mois était respectivement de 0,6 % et 3,7 % (NS) et le nombre d’infections graves était significativement plus faible dans le groupe MPS (8,8 % contre 16,0 % ; p < 0,05). L’efficacité, considérée comme un objectif secondaire dans cette étude, était évaluée sur un critère mixte associant rejet aigu, perte de greffon ou décès. L’incidence de ces échecs au traitement était de 2,5 % et 6,1 % (NS) pour le MPS et le MMF respectivement, et les seuls rejets aigus prouvés par biopsie étaient retrouvés chez 1,3 % et 3,1 % des patients (NS). Les auteurs concluaient que chez les transplantés rénaux stables, le MMF pouvait être remplacé par du MPS sans compromettre l’efficacité et la sécurité clinique (16). L’avis de la Commission de la transparence (13) est que “le Myfortic®” comprimés, forme gastrorésistante de mycophénolate sodique, n’apporte pas d’amélioration du service médical Tableau I. Analyse du critère principal d’évaluation de l’efficacité à 6 et 12 mois de l’étude B301. (D’après l’avis de la Commission de la transparence [12]). Critère principal d’efficacité : incidence du rejet aigu prouvé par biopsie, perte du greffon, décès ou perdu de vue. À 6 mois – Analyse sur population ITT – Analyse sur population PP À 12 mois – Analyse sur population ITT – Analyse sur population PP Myfortic® 1,44 g/j ITT : n = 213 PP : n = 201 n (%) CellCept® 2 g/j ITT : n = 210 PP : n = 202 n (%) Différence observée Borne d’équivalence – 12 % n (%) n (%) 55 (25,8) 50 (24,9) 55 (26,2) 52 (25,7) – 0,4 % – 0,8 % (– 8,7 ; 8,0) (– 9,4 ; 7,6) 60 (28,2) 55 (27,4) 59 (28,1) 56 (27,7) 0,1 % – 0,4 % (– 8,5 ; 8,6) (– 9.1 ; 8,4) ITT : population en intention de traitement ; PP : population en perprotocole. La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 2 - avril-mai-juin 2004 47 P H A R M A C O C I N É T I Q U E par rapport à CellCept® comprimés et gélules (forme non gastrorésistante). Myfortic® peut : être une alternative au CellCept® chez les patients transplantés de novo en association à d’autres immunosuppresseurs ; remplacer un autre immunosuppresseur à distance de la greffe chez des transplantés initialement traités par cette classe d’immunosuppresseur. La population cible est celle des patients adultes ayant bénéficié d’une allogreffe rénale… Cependant, il est à noter qu’en l’état actuel du dossier, Myfortic® ne présente pas d’avantage en terme de tolérance par rapport au CellCept® et que sa place chez les patients intolérants au CellCept® n’est pas démontrée”. DISCUSSION Les deux essais cliniques comparatifs de phase III réalisés à l’initiative de Novartis ont démontré l’équivalence du Myfortic® et du CellCept®, aussi bien pour l’efficacité thérapeutique que pour la sécurité clinique, pour des doses molaires de mycophénolate identiques (720 mg de mycophénolate sodique étant équivalents à 1 000 mg de mycophénolate mofétil). Cette équivalence concerne également l’incidence des effets indésirables digestifs, aussi bien pour le tractus digestif supérieur que pour l’intestin grêle et le côlon. En particulier, l’incidence des diarrhées était identique, comme on pouvait s’y attendre : en effet, les formes gastrorésistantes ne sont censées protéger que la muqueuse gastrique, et non la muqueuse intestinale. Même les effets indésirables gastriques du MMF, minoritaires (< 10 %) par rapport aux diarrhées, n’ont pas été diminués. En revanche, la dissolution des comprimés pelliculés de MPS pourrait être affectée par des variations du pH intestinal et l’absorption du mycophénolate plus faible en cas d’augmentation du transit. Or les diarrhées étant également fréquentes avec ce médicament, une malabsorption éventuelle mériterait d’être mieux étudiée. En effet, aucun suivi des concentrations n’a été effectué dans les deux essais de phase III, en dehors d’une petite étude pharmacocinétique ponctuelle, nichée dans l’étude concernant les greffés rénaux précoces (15). Un essai comparatif MMF versus MPS a été mené, avec les formes pharmaceutiques humaines, chez des chiens beagle. Les critères de jugement principaux étaient l’incidence et la gravité de la diarrhée et les modifications anatomopathologiques du tractus gastrointestinal. Les diarrhées se sont révélées fréquentes dans les deux groupes et les examens anatomopathologiques ont confirmé la présence d’une inflammation entérique et colique généralisée chez ces chiens, ce qui renforce l’hypothèse de diarrhées inflammatoires plus que sécrétoires (17). La biodisponibilité relative des deux médicaments est identique, mais les profils pharmacocinétiques sont différents, avec une absorption retardée et des concentrations résiduelles plus élevées pour le MPS. Les outils de suivi thérapeutique phar- 48 macologique de l’acide mycophénolique reposant sur l’estimation de l’ASC0-12 h, soit par régression linéaire multiple soit par estimation bayésienne, développés jusqu’ici pour le MMF, ne pourront donc pas être appliqués au MPS, et de nouvelles études pharmacocinétiques ad hoc devront vraisemblablement être menées ( 1 8 - 2 2 ). Une question reste en suspens, à laquelle l’essai de phase III mené chez des patients greffés rénaux stables ne répond pas : si, pour des doses équivalentes, l’ASC moyenne de MPA est identique, en est-il de même chez un patient donné ? En effet, les sites et les conditions d’absorption étant différents, est-il possible de remplacer une dose adaptée de l’un des médicaments par une dose équivalente de l’autre ? La réponse qui a été apportée à cette question dans le RCP du Myfortic® aux États-Unis est négative : “les comprimés à libération prolongée de Myfortic® et les comprimés et gélules de mycophénolate mofétil ne devraient pas être utilisés de manière interchangeable sans contrôle médical car la vitesse d’absorption suivant l’administration de ces deux produits n’est pas équivalente”. En ce sens, CellCept® et Myfortic® ne sont pas “essentiellement similaires” car, s’ils ont la même composition qualitative et quantitative en substance active, leur forme pharmaceutique est différente et ils ne sont pas bioéquivalents (Tmax diffère de plus de 20 %). Par ailleurs, l’alimentation semble avoir un effet plus important pour le MPS que pour le MMF, nécessitant une bonne observance du traitement. On peut en revanche discuter de la notion de prodrogue comme médicament original : dans la mesure où, après absorption de mycophénolate mofétil, seul l’acide mycophénolique est retrouvé dans le sang, doit-on considérer le mycophénolate mofétil comme la molécule médicamenteuse, ou le radical mofétil (morpholino-éthyle) comme un excipient ? Mycophénolate mofétil et mycophénolate sodique sont-ils deux médicaments différents, ou deux formes galéniques d’une même substance active ? La question aurait pu être encore plus délicate si les deux médicaments s’étaient révélés bioéquivalents. En effet, l’article 10.2.B de la directive européenne 2001/83/CE stipule que “les diff érents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’une substance active sont considérés comme une seule et même substance active, à moins qu’ils ne présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité” (23). CONCLUSION L’efficacité et la sécurité clinique du mycophénolate mofétil et du mycophénolate sodique sont équivalentes à l’échelle de la population des transplantés rénaux et ces deux formes peuvent être utilisées indifféremment à l’instauration du traitement, dans les heures ou les jours suivant la greffe. Des études pharmacocinétiques sont nécessaires pour connaître l’ampleur des différences individuelles d’exposition lorsque l’on substitue l’un des médicaments à l’autre chez un patient à La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 2 - avril-mai-juin 2004 P H A R M A C O C I N É T I Q U E phenolate mofetil. Clin Pharmacokin 1998;34:429-55. l’état stable, ainsi que pour mettre au point des outils d’estimation de l’ASC0-12 h pour l’adaptation individuelle de posologie du MPS. Dans le domaine de la transplantation d’organe, l’expérience a en effet démontré qu’une simple modification d’absorption d’un principe actif pouvait bouleverser les pratiques d’adaptation individuelle de posologie. ■ R É F É R E N C E S 11. Haeberlin B, Mak CP, Meinzer A, Vonderscher J. Enteric coated pharmaceu tical compositions of mycophenolate. Novartis, US Patent 6,025,392, 28 mai 1998. 12. Budde K, Glander P, Hahn U et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of mycophenolate mofetil and enteric-coated mycophenolate sodium in maintenance renal transplant patients. Am J Transplant 2002;2 (suppl.3):399. Abstract 1036. 13. Avis de la Commission de transparence concernant le Myfortic®, République française, 28 janvier 2004. 14. RCP du Myfortic®, Novartis, USA, 27 février 2004. 15. Salvadori M, Holzer H, de Mattos A et al. Enteric-coated mycophenolate sodium is therapeutically equivalent to mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. Am J Transplant 2003;4:231-6. 16. Budde K, Curtis J, Knoll G et al. Enteric-coated mycophenolate sodium can be safely administered in maintenance renal transplant patients: results of a 1-year study. Am J Transplant 2003;4:237-43. 17. Chanda SM, Sellin JH, Torres CM, Yee JP. Comparative gastrointestinal effects of mycophenolate mofetil capsules and enteric-coated tablets of sodiummycophenolic acid in Beagle dogs. Transplant Proceed 2002;34:3387-92. 18. Le Guellec C, Buchler M, Giraudeau B et al. Simultaneous estimation of cyclosporin and mycophenolic acid areas under the curve in stable renal trans plant patients using a limited sampling strategy. Eur J Clin Pharmacol 2002;57,11:805-11. 19. Prémaud A, Le Meur Y, Rousseau A, Marquet P. Limited sampling strategy for the estimation of mycophenolate AUC: a large scale study. 8th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology, Basel, Switzerland, 7-11 IX 2003. Abstract in: Ther Drug Monit 2003;25:504. 20. Le Guellec C, Bourgoin H, Buchler M et al. Population pharmacokinetics and bayesian estimation of mycophenolic acid concentrations in stable renal transplant patients. Clin Pharmacokin 2004;43(4):253-66. 21. Prémaud A, Debord J, Rousseau A et al. A double-absorption pharmacoki netic model for mycophenolate in de novo renal transplants. 8th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical To x i c o l o g y, Basel, Switzerland, 7-11 IX 2003. Abstract in: Ther Drug Monit 2003;25:515. 22. Prémaud A, Debord J, Rousseau A et al. Evolution of the pharmacokinetics of mycophenolic acid with post-transplantation delay in renal transplant reci pients. 7e Congrès annuel de la Société française de pharmacologie, Lille, 14-16 IV 2003. Abstract in: Fundam. Clin Pharmacol 2003;17:228. B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Le dictionnaire Vidal 2004. Paris : Éditions du Vidal ; 2004. 2. Sollinger HW. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in ® primary cadaveric renal allograft recipients. US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1995;60:225-32. 3. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the pre vention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996;61:1029-37. 4. Van Gelder T, Hilbrands LB, Vanrenterghem Y et al. A randomized doubleblind, multicenter plasma concentration controlled study of the safety and effica cy of oral mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection after kidney transplantation. Transplantation 1999;68,2:261-6. 5. Mourad M, Malaise J, Chaib Eddour D et al. Correlation of mycophenolic acid pharmacokinetic parameters with side effects in kidney transplant patients treated with mycophenolate mofetil. Clin Chem 2001;47,1:88-94. 6. Weber LT, Shipkova M, Armstrong VW et al. The pharmacokinetic-pharmaco dynamic relationship for total and free mycophenolic acid in pediatric renal transplant recipients: a report of the German study group on mycophenolate mofetil therapy. J Am Soc Nephrol. 2002;13,3:759-68. 7. RCP du Myfortic®, Novartis Pharma SAS, France, 2003. 8. Bjarnason I. Enteric coating of mycophenolate sodium: a rational approach to limit topical gastrointestinal lesions and extend the therapeutic index of myco phenolate. Transpl Proc 2001;33:3238-40. 9. Lidgate D, Brandl M, Holper M, Aburakari A, Wu X. Influence of ferrous sul fate on the solubility, partition coefficient and stability of mycophenolic acid and the ester mycophenolate mofetil. Drug Dev Ind Pharm 2002;28:1275-83. 10. Bullingham RE, Nicholls AJ, Kamm BR. Clinical pharmacokinetics of myco - ✂ O À découper ou à photocopier UI, JE M’ABONNE AU TRIMESTRIEL La Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules ❏ Collectivité : ............................................................................... Lettre ❐ ❐ ❐ *joindre la photocopie de la carte + M., Mme, Mlle ................................................................................ ❏ libérale QU’EUROPE) ❐ 100 E collectivités ❐ 84 E particuliers ❐ 60 E étudiants* 80 E collectivités 64 E particuliers 40 E étudiants* *joindre la photocopie de la carte ❏ Particulier ou étudiant Prénom .......................................................................................... Pharmacologue ABONNEMENT : 1 an ÉTRANGER (AUTRE FRANCE/DOM-TOM/EUROPE à l’attention de .............................................................................. 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