Avancées en oncologie hématologie

Liens domicile hôpital/hôpital
domicile:
Avancées en oncologie
hématologie
Pr. Lionel D’Hondt (M.D., Ph.D.)
Service d’Oncologie
CHU UCL Namur (site Godinne)
Colloque infirmier octobre novembre 2016
Plan de l’exposé
•
•
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•
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•
•
Introduction
Hormonothérapie
Thérapies ciblées
Immunothérapie
Anti-PARP
Médecine personnalisée
Conclusions
Évolution naturelle du cancer
• Cancer = maladie génétique somatique (anomalies
acquises)
• Origine monoclonale
1 cellule

109 cellules = 1g = détection clinique

1012 cellules = 1kg = décès
3
Hétérogénéité tumorale
4
Gerlinger et al. NEJM 2012, 366: 883-92
Hormonothérapie
5
J.C. Pignon 2010
Hormonothérapie
6
Association avec Inhibiteurs CDK4-6
7
Les cibles
• Voies de transmission du signal
anormales ou surexprimés (dépendance
tumorale)
Transmission du signal
Hanakan: Cell 2000, 100: 57-70
EGFR
Laurent-Puig, Clin Cancer Res 1133, 2009
Associations de thérapies ciblées:
Pertuzumab + Trastuzumab
13
Thérapies ciblées TDM-1
14
Choix des patients
•
•
•
•
•
•
RAS sauvage
Présence HER2
LLA Ph+ (LMC), GIST
Mélanome mutation BRAF v600E ou K
NSCLC mutation EGFR; mutation ALK
….
Exemple: l’étude Opus
Bokemeyer et al. J Clin Oncol 2009, 27: 663-71
Exemple: l’étude Opus
Bokemeyer et al. J Clin Oncol 2009, 27: 663-71
Résistance
• Dose insuffisante
• Primaire:
LMC Imatinib, Dasatinib, Nilotinib (T315 I)
→ (MK 0457 ou VX-680)
GIST (mutation KIT exon 13)
T790M (NSCLC)
• Secondaire: hyperactivation d’autres voies de
stimulation (redondance du système)
Résistance
Laurent-Puig, Clin Cancer Res 1133, 2009
BRAF/MEK
• Mutation V600E, V600K (vemurafenib)
• Résistance: après moyenne 6 mois
mutations NRAS, COT, MEK
20
Corcoran R et al Oncotarget 2011 apr 2 (4) 336-46
Avenir pour les traitements ciblés
• Meilleure connaissance physiopathologie
• Séquençage génome tumoral (choix des patients)
• Actions simultanées et réponse rapide au
changement tumoral
• Evaluations fiables et prédictives (biopsies liquides)
• Combinaisons
• Maintenance
• Nouvelles études de recherche (panier, parapluie)
Etude Panier
22
L’Immuno-Oncologie
Immunothérapie
• Aspécifique: BCG cancer superficiel de vessie
anti-CTLA4 (mélanome)
anti-PD-1, anti-PDL-1 (mélanome,…)
• Spécifique: dirigés contre des antigènes tumoraux
spécifiques
mélanome
prostate
glioblastome,… 24
Système immunitaire et cancer
• 1 Elimination (immunosurveillance du cancer)
destruction immédiate
• 2 Equilibre (tumeur en dormance)
persistance de cellules cancéreuses pas de
croissance
• 3 Echappement (progression tumorale)
cellules tumorales résistantes (acquis)
échappent à la détection et à l’élimination
Système immunitaire et cancer
Elimination
Immunosurveillance du
cancer
Equilibre
Cancer en dormance
Echappement
Progression tumorale
Système immunitaire et cancer
• But immuno-oncologie = restaurer la capacité du
système immunitaire à éliminer cell. tumorales
↑ activité
↓ mécanismes suppresseurs
La surveillance immunitaire
Identification et élimination des cellules cancéreuses par le système immunitaire1-5
Amorçage/
activation T-cell
production
d’Ac
Activation de
l’APC
Traffic NK
& destruction
tumorale
Libération
d’antigènes
T-cell activées en
migration vers la tumeur et
destruction
Cellules tumorales
APC, antigen-presenting cell; NK, natural killer.
1. Abbas AK et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders;2012.
2. Mellman I et al. Nature. 2011;480:480-489.
3. Boudreau JE et al. Mol Ther. 2011;19(5):841-853.
4. Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th ed. New York, NY: Garland Science; 2001.
5. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.
Cytotoxicité transmise par les lymphocytes T
Cellule T 1,2
Cellule T inactive
Cellules présentatrice de l’Ag1,2
Captent l’antigène(s) infectieux ou tumoral
et le scinde en segments peptidiques de
plus petites tailles
APC
Cellule T active
APC présente l’antigène aux cellules T
«naïves», qui reconnaissent l’Ag
tumoral
Grâce à un second signal positif de
stimulation la cellule T deviendra
active…
Ag tumoraux
…et jouera un rôle majeur dans
l’élimination de la cellule
infectieuse ou maligne
Tumor cells
Apoptose
APC, antigen-presenting cell.
1. Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-489.
2. Boudreau JE et al. Mol Ther. 2011;19(5):841-853.
Evasion immunitaire & microenvironnement tumoral
•
•
•
L’environnement tumoral, réseau de cellules et de structures qui entourent la tumeur, crée des conditions susceptibles de favoriser la croissance
tumorale (échappement immunitaire)1,2
L'activité des cellules immunitaires est régulée par de multiples activations et inhibitions qui modulent la durée et le niveau de la réponse immunitaire
anti-tumorale2
Les cellules tumorales peuvent cibler ces voies pour modifier la réponse immunitaire, entraînant «l’échappement tumoral» à la réponse immunitaire3
APC
Cellule T active
Ag tumoraux
Cellule tumorale
Cellule T inactive
APC, antigen-presenting cell.
1. Gajewski TF et al. Nat Immunol. 2013;14(10):1014-1022.
2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
3. Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-271.
Immuno-Oncologie:
Médiateurs de l’activation
APC
Immuno-Oncologie
Les médiateurs de l'activation des cellules
immunitaires sont des anticorps monoclonaux
qui ont été modifiés pour soit stimuler, soit
inhiber des voies immunitaires spécifiques
supposées être manipulées par les cellules
cancéreuses pour empêcher la réponse antitumorale.
Ils peuvent également cibler des protéines qui
activent les cellules tueuses naturelles (NK).
Ils peuvent donc être en mesure de renforcer
la réponse anti-tumorale.1-2
APC, antigen-presenting cell; NK, natural killer.
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
2. Hsi ED et al. Clin Cancer Res. 2008;14:2775-2784.
Cellules T actives
Cellules NK
Cellules tumorales
Immuno-Oncologie:
Système immunitaire: voies d’activation
Cellule NK
CD137
SLAMF7
Cellule T
CD40L
CD137
CD28
OX40
•
•
•
Les voies d’activation permettent l’activité cytotoxique en liant les récepteurs aux APC, elles peuvent aussi être stimulée
par les cellules tumorales1-4
Certains récepteurs peuvent être impliqués dans la régulation de l’activité des cellules NK, entre autre les récepteurs CD137
and SLAMF71,2
L’activité des cellules T régulée par ces voies, inclus les récepteurs CD40, CD137, CD28, et OX40 3,4
APC, antigen-presenting cell; NK, natural killer.
1. Long EO et al. Annu Rev Immunol. 2013;13:227–258. 2. Benson DM Jr et al. J Clin Oncol. 2012;30:2013-2015.
3. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 4. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62(5):309-335.
Immuno-Oncologie: Système
immunitaire: voies d’inhibition
Cellule NK
KIR
T Cell
LAG-3
CTLA-4
B7-H3
receptor*
PD-1
•
•
•
Les tumeurs peuvent favoriser l’inhibition de voies immunitaires et bloquer l’activation des cellules NK et des cellules T1-3
Certains récepteurs inhibiteurs sont toutefois impliqués dans la régulation de l’activité des cellules NK, par exemple, les inhibiteurs
KIRs2,3
L’activité des cellules T peut être négativement régulée par des voies d’inhibition incluant par exemple les récepteurs LAG-3,
CTLA-4, B7-H3, et PD-12
* Des récepteurs définis ne sont pas encore connus, et le mécanisme précis d’inhibition des cellules T par B7-H3 est actuellement inconnu. KIR: killer-cell immunoglobulin-like receptor;
NK: natural killer.
1. Long EO et al. Annu Rev Immunol. 2013;31:227-258.
2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
3. Kirkwood JM et al. CA Cancer J Clin. 2012;62(5):309-335.
Evaluation en cours de diffèrentes
immunotherapies pour ≠ types de cancers
Phase
Melanoma
NSCLC/SCLC
RCC
Prostate/CRPC
Pancreatic
III
Anti-CTLA-4
Ipilimumaba
Tremelimumab
Anti-PD-1
Nivolumab
Pembrolizumab
Vaccine
T-VEC
MAGE-A3
Vitespen
Anti-CTLA-4
Ipilimumab
Anti-PD-1
Nivolumab
Pembrolizumab
Vaccine
MAGE-A3
Lucanix
Anti-PD-1
Nivolumab
Vaccine
IMA901
Anti-CTLA-4
Ipilimumab
Vaccine
Sipuleucel-T
Prostvac
Vaccine
Hyperacute
II
Anti-PD-1
Pidilizumab
IL-21
Denenicokin
IDO inhibitor
INCB024360
Anti-PD-L1
MPDL3280A
Anti-PD-L1
MPDL3280A
Anti-CTLA-4
Tremelimumab
Anti-PD-1
Pidilizumab
IDO inhibitor
Indoximod
Anti-PD-1
Pidilizumab
IDO inhibitor
Indoximod
I/II
LAG-3 protein
IMP321
OX-40 agonist
Anti-OX-40
IL-21
Denenicokin
OX-40 agonist
Anti-OX-40
Anti-CTLA-4
Ipilimumab
Anti-CTLA-4
Ipilimumab
OX-40 agonist
Anti-OX-40
I
Anti-PD-L1
MPDL3280A
Anti-PD-L2
rHIgM12B7
Anti-PD-L2
rHigM12B7
Anti-GITR
TRX518
CD40 agonist
CP-870,893
GITR agonist
TRX518
rhIL-15
Anti-CTLA-4
Tremelimumab
LAG-3 protein
IMP321
rhIL-15
Anti-PD-L1
MPDL3280A
Anti-CTLA-4
Tremelimumab
CD40 agonist
CP-870,893
Anti-CTLA-4
Tremelimumab
LAG-3 protein
IMP321
aApproved
rhIL-15
Breast
Additionally I-O therapies are under evaluation for ovarian cancer, CRC,
HCC, cervical cancer, and GIST
www.clinicaltrials.gov.
GIST = gastrointestinal stromal tumor; HCC = hepatocellular carcinoma; rhIL = recombinant human interleukin; SCLC = small cell lung cancer.
Disponibles aujourd‘hui : blocage des CTLA4 et PD1
Lymph
nodes
Microenvironment of the tumor
Activation
(Cytokines, lysis, proliferation,
migration to the tumor)
MHC
Dendritic
Cell
B7
B7
TCR
CD28
CTLA-4
Anti-CTLA-4
++ +
+++
+++
---
T cell
CTLA-4 signaling pathway
CTLA-4 regulates the amplitude of the earlier activation
of naive and memory T cells.
Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl
TCR
T cell
-----
PD-1
MHC
PD-L1
Tumor cell
Anti-PD-1/PD-L1
PD-1
PD-L2
Anti-PD-1
PD-1 signaling pathway
PD-1 limits the T-cell activation in the
periphery during an inflammatory reaction.
La réponse à la thérapie I-O est un processus en
plusieurs étapes qui impacte la cinétique de réponse.
Départ
Administration initiale
de la thérapie I-O2
I-O, immuno-oncology.
1. Hoos A, Britten CM. OncoImmunology. 2012;1:334-339.
2. Hoos A et al. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1388-1397.
Jours  semaines
Activation des cellules
immunitaires et proliferation2
Semaines  mois
Plusieurs mois
Effet sur la tumeur2
Effet sur la survie2
Schéma de réponse potentielle à la thérapie I-O
Les thérapies qui agissent sur le système immunitaire peuvent ne pas induire immédiatement après l’administration un impact
mesurable sur la croissance tumorale.
Les effets potentiels peuvent être observés des semaines, voire des mois après l’administration initiale. 1,2
Réponse immédiate3
Absence de régression de la tumeur mais
ralentissement de sa progression3
Progression précoce mais cliniquement non
significative3
Régression de la tumeur après progression
radiologique précoce, apparition de nouvelles lésions
par imagerie, qui peut être causée par une infiltration
de la tumeur par des cellules T 3,4
Il se peut aussi que le patient ne réponde pas à la thérapie.
I-O, immuno-oncology.
1. Hoos A et al. OncoImmunol. 2012;1:334-339. 2. Aarntzen EHJG et al. Cell Mol Life Sci. 2013;70:2237-2257.
3. Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420. 4. Ribas A et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7116-7118.
Réponse non-conventionnelle et I-O
Progression apparente selon l’imagerie radiographique. Ce type de réponse peut survenir lorsque des lymphocytes
T infiltrent le site tumoral et provoquent un élargissement de la tumeur ou l’apparition de «nouvelles» lésions à
1,2
l’imagerie.
Thérapie I-O
Cellules T –
Tumeur
infiltrées dans le
site tumoral
Apparition de “nouvelles”
lésions à l’imagerie
I-O, immuno-oncology.
1. Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420.
2. Ribas A et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7116-7118.
Différentiation entre progression de la maladie
et réponse non-conventionnelle sous
traitement I-O
Indications à considérer pour évaluer la progression versus
la réponse non-conventionelle1,2
Progression de la maladie
Réponse non-conventionelle
Statut de performance
Détérioration des performances
Reste stable ou s’améliore
Symptômes
systémiques
Aggravés
Stables ou améliorés
Symptômes de
progression tumorale
Présents
Présent ou non
• Augmentation
• Augmentation suivie d’une réponse
• Apparition ou augmentation de taille
• Apparition, maintenue stable et/ou
réponse subséquente
Croissance tumorale évidente
Evidence d’une infiltration lymphocytaire
Charge tumorale
• Base
•
Nouvelles lésions
Biopsie peut révéler
I-O, immuno-oncology.
1. Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-7420.
2. Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer. 2009;45(2):228-247.
EXEMPLE DE REPONSE MIXTE
22/10/2015
12/11/2016
Ipilimumab: Survie globale à long terme chez
les patients atteints d’un mélanome avancé1
An OS plateau started at approximately 3 years, with follow-up of up to 10 years
in some patients
1.0
0.9
Proportion Alive
0.8
0.7
N=1861
0.6
Median OS, months (95% CI): 11.4 (10.7-12.1)a
0.5
3-year OS rate, % (95% CI): 22 (20-24)a
0.4
0.3
0.2
0.1
IPI
CENSORED
0.0
0
12
24
36
48
1861
839
370
254
192
Patients at Risk
IPI
60
72
84
96
108
120
170
120
26
15
5
0
Months
CI, confidence interval.
aIPI
was given at different doses and as different lines of therapy, using different schedules across the 12 studies.
1. Schadendorf D, et al. J Clin Oncol. 2015;33:1889-1894.
OS (%)
Nivolumab: survie globale chez les patients
atteints d’un CBNPC préalablement traités
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Median OS, mos
(95% CI)
Events, (n)
Nivolumab
n=135
Docetaxel
n=137
9.2
(7.33, 12.62)
6.0
(5.29, 7.39)
103
122
HR=0.62 (0.48, 0.81); P=0.0004
12-month OS rate=42%
18-month OS rate=28%
12-month OS rate=24%
0
3
6
9
Nivolumab
18-month OS rate=13%
12
15
18
Docetaxel
21
24
27
30
33
25
11
14
7
6
3
0
1
0
0
Time (months)
Number of patients at risk
135
113
Nivolumab
137
104
Docetaxel
86
69
69
46
57
33
51
22
37
17
Based on August 2015 DBL.
Symbols refer to censored observations.
Based on August 2015 database lock; Minimum follow-up for survival: 18 months; symbols refer to censored observations.
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.
Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).
Effet hypothétique d’un concept scientifique
dans le mélanome avancé
Where we want to be
Survival
Survival
Where we are now
?
Time
Time
Control
Targeted therapies
Immune checkpoint blockade
Combinations/sequencing
Hypothetical slide illustrating a scientific concept, and is beyond data available to date.
These charts are not intended to predict what may actually be observed in clinical studies.
1. Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; 2. Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:336–341; 3. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46.
Réactions indésirables (RI) liées à la réponse
immunitaire
Les réactions indésirables liées à la réponse immunitaire peuvent affecter différents organes1
Système nerveux2
Foie2,4
1.
2.
3.
4.
5.
Yeux1,3
Peau1,2,4
Système respiratoire1,2
Système endocrinien
Tractus gastro-intestinal
Cellules
hematopoietiques5
Amos SM et al. Blood. 2011;118(3):499-509.
Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:280-285.
Robinson MR et al. J Immunother. 2004;27(6):478-479.
Phan GQ et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(14):8372-8377.
Lin TS et al. J Clin Oncol. 2010;28(29):4500-4506.
2,4
1-4
Délai d’apparition des effets indésirables
d’origine immunologique liés à ipilimumab
Diarrhea,
colitis
Grade of
toxicity
Rash,
pruritis
Hypophysitis
Liver
toxicity
2
4
6
8
10
Time course (weeks)
Adapted from Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–7
12
14
Comment reconnaitre les effets
indésirables d’origine immunologique?
Inhibiteurs PARP
• BRCA1 et 2 réparation des cassures double-brins
(recombinaisons homologues)
• Poly-ADP-ribose polymérase (PARP) réparation
cassures mono-brins (base excision repair)
• Cancers du sein, ovaire, prostate,…. avec
mutation BRCA1 ou 2, TNBC
• Talon d’Achille → mortalité synthétique
47
48
Mortalité Synthétique
Genetic Event
Phenotype
A
A
Viable
+
B
Viable
B
Death
Mutation
Mutation
Viable
+
49
Drug
Viable
Drug
Death
→ MEDECINE PERSONNALISEE
Signature d’Amsterdam
51
Van ‘t Veer et al Nature 31, 415: 2002
Microarrays
Carey L: JAMA 2006, 21: 2492
52
Microarrays
Prevalence was: luminal A = 51%, luminal B = 16%, basal-like = 20%, HER2+/ER– = 7%, and
unclassified = 6%.
53
Carey L: JAMA 2006, 21: 2
Etude Mindact
C Bernard-Marty: Bull Cancer 2006; 93: 791-7
54
FUTUR
• Nouveaux mécanismes (stimulation, inhibition)
• Associations:
Autres immunothérapies
Chimiothérapies
Hormonothérapies
Radiothérapie
Chirurgie, …
FUTUR
•
•
•
•
•
Biomarqueurs
Evaluations
Biopsies liquides
Prévenir effets secondaires
Moyens financiers: Prix Kadcyla: 1.652,42 € 100
mg et 2.639,61 160 mg = 4.292 €/cycle (70 kg)
Prix du Perjeta: 2.927 € 420 mg (dose charge =
840 mg)