pharmacodynamie

PHARMACODYNAMIE
IFSI Dreux
2016-2017
Eric SANTINI
Plan
2
1. Introduction
2. Aspects qualitatifs
3. Aspects quantitatifs
4. Facteurs influant sur la pharmacodynamie
5. Effet placebo
6. Notion de tolérance et de dépendance
7. Interactions et incompatibilités
8. Effets nocifs
INTRODUCTION
IFSI Dreux
2016-2017
Pharmacodynamie
1. Introduction
4
• Médicament : Article L5111-1 du CSP
• « On entend par médicament toute substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines
ou animales, ainsi que toute substance ou composition
pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou
pouvant leur être administrée, en vue d'établir un
diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier
leurs fonctions physiologiques en exerçant une action
pharmacologique, immunologique ou métabolique. »
1. Introduction
5
• Pharmacodynamie : étymologie
- « pharmakon » : remède, poison, médicament
- « dynamis » : force, action
• Branche de la pharmacologie qui étudie les effets
sur les êtres vivants, de toute molécule chimique,
quelle qu’en soit l’origine (naturelle et synthétique)
• On appelle effet pharmacodynamique une
modification mesurable et reproductible,
fonctionnelle ou organique, provoquée par un
médicament dans un système biologique (effecteur)
1. Introduction
6
Pharmacocinétique
Système
Biologique
Médicament
Pharmacodynamie
1. Introduction
7
PA
Administré
Bactéries, virus,
parasites,
champignons
DISPARITION
DEVELOPPEMENT
A
D
Concentration
plasmatique
Concentration
biophase
Interaction
molécule-récepteur
M,E
Actions cellulaires
PHARMACOCINETIQUE
EFFET
THERAPEUTIQUE
PHARMACODYNAMIE
1. Introduction
8
• Un médicament peut provoquer un ou plusieurs effets
pharmacodynamiques, pour des doses qui peuvent
être différentes
• Un médicament possède :
- un effet principal : utilisé en thérapeutique
- des effets secondaires : qui sont utiles, indifférents,
gênants ou nuisibles
• Un même effet pharmacodynamique peut être
provoqué par plusieurs médicaments (famille
pharmacologique)
1. Introduction
9
EFFET E1
PRINCIPAL
FAMILLE
PHARMACOLOGIQUE
EFFETS
SECONDAIRES
M1
E2
M2
E3
M3
M4
E4
1. Introduction
10
• Mécanismes d’action :
• Les structures sur lesquelles les médicaments agissent sont
appelées des cibles
• Les médicaments agissent par des mécanismes spécifiques
ou non spécifiques
• Action par fixation spécifique :
- fixation sur une protéine : récepteurs, enzymes, transporteurs,
canaux ioniques, protéines de structure cellulaire
- fixation sur le génome : ADN, ARN, protéines associées
- autres sites : lipides membranaires…
1. Introduction
11
• Action sans fixation spécifique :
- sans fixation dans l’organisme : le médicament agit
grâce à ses propriétés physico-chimiques (pouvoir
osmotique, pouvoir tampon…)
- action sur des organismes étrangers : sur des organismes
pathogènes (bactéries, virus, parasites, champignons)
• Etude qualitative : cibles pharmacologiques,
spécificité, sélectivité
• Etude quantitative : relation dose/effet
MECANISMES D’ACTION
ASPECTS QUALITATIFS
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Pharmacodynamie
2. Aspects qualitatifs
13
A. Action non spécifique :
• La molécule agit en quantité massive, sans processus
d’amplification
• Molécules très variées dont le mode d’action repose
sur leurs propriétés physico-chimiques
1. Interaction physique
• Absorbants - agents de protection : les molécules sont
des substances inertes et agissent en tapissant la
paroi (charbon actif, pansements gastriques, topiques
à effet tampon…)
2. Aspects qualitatifs
14
• Produits de contraste - radioéléments : molécules avec des
atomes d’iode, ou sulfate de baryum comme opacifiant
(agent de contraste radiologique). Utilisation de substance
avec des atomes radioactifs, dans un but diagnostique
(IRM, TEP…)
• Modificateurs des caractéristiques du milieu :
- agents osmotiques : molécules inertes, introduites en grande
quantité dans l’organisme et modifiant la situation osmotique
(laxatifs…)
- agents tensio-actifs : action antiseptique par rupture des
membranes plasmiques des bactéries
2. Aspects qualitatifs
15
2. Interaction chimique
• Effet acido-basique : molécules à effet alcalinisant
dans les pathologies digestives de la sécrétion acide
ou en cas d’acidose diabétique
• Activité redox : action antiseptique par exemple
(H2O2), processus d’oxydation toxique pour les
agents pathogènes
• Action orientée à spécificité limitée : agents
chélatants (intoxications aux métaux lourds),
intercalants (cancérologie)…
2. Aspects qualitatifs
16
B. Action spécifique - notion de récepteur :
• Interaction précise du médicament avec une cible
bien définie
• Cibles en quantités limitées, action avec de faibles
concentrations de PA et par une adéquation entre la
molécule et sa cible (relation structure-activité)
• L’emploi de faibles concentrations va limiter les
risques d’effets secondaires
• Mise en jeu de mécanismes d’amplification pour
accroître l’efficacité de la réponse
2. Aspects qualitatifs
17
SIGNAL D’ENTREE
TRANSDUCTION
AMPLIFICATION
MODULATION
PA
RECEPTEUR
AMPLIFICATEUR
EFFECTEUR
SIGNAL DE SORTIE
REPONSES
REPONSES
ACTION SUR LES
CAUSES
OU SUR LES
SYMPTOMES
EFFETS THERAPEUTIQUES
2. Aspects qualitatifs
18
1. Récepteur
• Définition : macromolécule de nature, le plus souvent,
protéique qui appartient à la structure cellulaire et
qui possède une configuration spatiale lui
permettant de fixer un médiateur naturel endogène
(ligand) pour produire une action biologique
(activité intrinsèque)
• Un récepteur est donc activé par des messagers
extracellulaires pour produire un effet biologique au
niveau de la cellule
2. Aspects qualitatifs
19
• Les protéines réceptrices peuvent être localisées au
niveau de la membrane plasmatique, du cytoplasme
ou du noyau
• Les récepteurs ont deux fonctions principales :
- la reconnaissance du ligand : affinité et spécificité
- la transduction du signal : transformation de
l’interaction ligand-récepteur en un signal se traduisant
par une réponse biologique
• Diversités des cibles médicamenteuses
2. Aspects qualitatifs
20
RECEPTEURS
CANAUX IONIQUES
TRANSPORTEURS
ENZYMES
2. Aspects qualitatifs
21
• La notion de récepteur est généralisable à toute substance
pharmacologique, physiologique ou xénobiotique qui se
fixe sur une structure fonctionnelle de l’organisme.
• Ces substances sont des ligands, et les médicaments en
sont un cas particulier
• Le médicament est donc porteur d’une information qu’il
transmet au récepteur qui déclenche l’effet cellulaire
• Un récepteur reçoit, traite et transmet l’information du
ligand
2. Aspects qualitatifs
22
SIGNAL
Affinité
Milieu extracellulaire
RECEPTEUR
TRANSDUCTEUR
(Protéines G)
Spécificité
EFFECTEUR
(Enzyme)
Précurseur
Milieu intracellulaire
Second messager
Effecteur interne
Réponse cellulaire
Amplification
2. Aspects qualitatifs
23
• Stimulus et effet : en se fixant sur le récepteur, le
ligand modifie le récepteur (stimulus)
• Entre le stimulus et l’effet pharmacodynamique il y a
le processus de transduction ou couplage
• Les substances qui se lient sur un récepteur et le
stimulent sont des agonistes de ce récepteur
• Inversement les antagonistes bloquent l’action
physiologique du récepteur
Effet pharmacodynamique
Récepteur
Médicament
Couplage
Fixation
Stimulus
2. Aspects qualitatifs
24
• Liaison et site actif : liaison entre agoniste et
récepteur due à des forces de faibles intensités
(liaisons hydrogène, VDW…), donc liaisons
réversibles
• Au niveau d’une partie particulière du récepteur, le
site actif
• Les configurations (structures, fonctions chimiques,
charges électriques) de l’agoniste et du récepteur se
correspondent (spécificité de la fixation)
2. Aspects qualitatifs
25
MEDICAMENT
+
-
RECEPTEUR
R1-COOH
+
Site Actif
R2-NH2
-
2. Aspects qualitatifs
26
• La fixation entraîne une modification de la structure
du récepteur = le stimulus
RECEPTEUR
Couplage
PA
SA
Stimulus
INITIATION
DU PROCESSUS
BIOCHIMIQUE
2. Aspects qualitatifs
27
• Critères liaison ligand-récepteur :
- saturabilité : on peut déterminer le nombre de récepteurs en
utilisant des concentrations croissantes de ligands radiomarqués (3H, 14C, 125I…)
- stéréosélectivité : capacités de liaison et de déplacement
pour des stéréoisomères biologiquement actifs
- sensibilité pH et température : liaison spécifique optimale au
pH physiologique et entre 25-37°C
- linéarité : entre liaison spécifique et concentration tissulaire
- pharmacologie : in vivo et in vitro, un PA doit déplacer une
liaison spécifique avec le ligand endogène (et inversement)
2. Aspects qualitatifs
28
2. Structure et classification des récepteurs
• Les récepteurs sont des protéines sur lesquelles se fixent
des ligands (endogènes et/ou médicaments) pour induire
un effet (physiologique, agoniste, antagoniste)
• Les récepteurs font partie des systèmes de communication
chimique de l’organisme
• On peut distinguer 4 types de récepteurs qui différent :
- en terme de structure moléculaire
- en terme de mécanisme de transduction du stimulus
2. Aspects qualitatifs
29
Type
1
2
3
4
Localisation
membrane
membrane
membrane
noyau
canal
enzyme
ou canal
enzyme
transcription de
gène
Couplage
direct
protéine G
direct
via ADN
Exemples
MEDIATEURS
RAPIDES
R nicotiniques
R GABA
MEDIATEURS
LENTS
R muscaniriques
R adrénergiques
FACTEURS DE
CROISSANCE
R insuline
R cytokines
HORMONES
R des stéroïdes
H thyroïdiennes
Vitamine D
Effecteur
2. Aspects qualitatifs
30
•
•
•
•
a. Récepteurs canaux
Situés sur la face externe de la membrane cellulaire
Les agonistes physiologiques sont des médiateurs
rapides (action en millisecondes)
Les récepteurs sont couplés directement à un canal
ionique situé dans la membrane cellulaire
La stimulation du récepteur entraîne la
dépolarisation ou l’hyperpolarisation de la
membrane
2. Aspects qualitatifs
31
Site de liaison
M
M
Na+
Na+
M
Extracellulaire
Na+
M
Intracellulaire
Canal fermé
Na+
Canal ouvert
2. Aspects qualitatifs
32
• Passage sélectif de certains ions (Na+, K+, Ca2+, Cl-)
suivant un gradient électrochimique
• Perméable à un ou plusieurs ions
• Les canaux peuvent être ouverts ou fermés
• Ouverture provoquée par un ligand ou un potentiel
d’action
• Effets physiologiques possibles :
- naissance ou propagation d’un potentiel d’action
- contraction cellulaire (muscles)
- sécrétion (hormones…)
2. Aspects qualitatifs
33
• Canaux liés aux récepteurs des neurotransmetteurs :
• Fixation d’un neurotransmetteur excitateur
(acétylcholine, GABA, sérotonine…) induit l’ouverture
du canal, perméabilité aux ions Na+ et K+,
dépolarisation de la membrane et naissance d’un
potentiel d’action
• Mécanisme de propagation du potentiel d’action des
neurones
• En pharmacologie, il existe des agonistes,
antagonistes et régulateurs allostériques de ces
récepteurs
2. Aspects qualitatifs
34
• Canaux voltage-dépendant :
• Ouverture activée par les potentiels d’action
(dépolarisation de la membrane cellulaire)
• Ils sont spécifiques d’un ion et peuvent être bloqués par
des antagonistes :
- canaux calcium : au niveau des muscles lisses, utilisation des
médicaments inhibiteurs calciques comme vasodilatateurs
- canaux sodium : au niveau fibre nerveuse, cœur, rein,
utilisation des anesthésiques locaux, anti-arythmiques,
diurétiques
2. Aspects qualitatifs
35
• Canaux ATP-dépendant et Ca2+-dépendant :
• Le taux intracellulaire régule le fonctionnement du
canal
• L’ouverture du canal entraîne une dépolarisation ou
une hyperpolarisation de la membrane
• En pharmacologie il existe des agonistes (nicorandil)
et des antagonistes (sulfamides hypoglycémiants)
2. Aspects qualitatifs
36
•
•
•
•
•
b. Récepteurs couplés aux protéines G
Intervention de protéines appelées protéines G
Ces récepteurs sont aussi appelés métabotropiques
Récepteurs à 7 domaines transmembranaires
Les agonistes induisent un changement de
conformation du récepteur qui entre en contact avec
une protéine G (couplage)
Les antagonistes n’induisent pas de modification de
conformation du récepteur
2. Aspects qualitatifs
37
NH2
Extracellulaire
Intracellulaire
COOH
2. Aspects qualitatifs
38
• Couplage : le couplage est indirect
• Le récepteur est situé sur la face externe de la
membrane cytoplasmique
• Une protéine G, située dans la membrane cellulaire,
s’interpose entre le récepteur et l’effecteur (enzyme
ou canal ionique)
- l’activation du récepteur entraîne une modification de la
protéine G
- la protéine G modifiée agit sur sa cible (effecteur)
- la protéine G revient à l’état initial après hydrolyse
2. Aspects qualitatifs
39
Effecteur
Récepteur
1. Etat au repos
5. Activité GTPase
intrinsèque de la
sous-unité α
α
Groupement
phosphoryle
Récepteur-ligand
Protéine G
2. Activation du récepteur
Récepteur-ligand
Effecteur
α
4. Régulation de
l’activité des
effecteurs
GDP
β
γ
β
γ
α
Effecteur
β
GTP
GTP
3. Activation de la sous-unité α
GDP
γ
Protéine G
2. Aspects qualitatifs
40
• L’échelle des temps est de l’ordre des secondes
• Il s’agit d’un système amplificateur
- 1 récepteur
- lié à 1 ou plusieurs protéines G
- chacune activant plusieurs effecteurs
• Système très complexe
• La réponse enregistrée est l’intégration par la cellule des
stimuli qu’elle reçoit
• Signaux externes (goût, odeurs…)
• Signaux internes (hormones, neurotransmetteurs…)
2. Aspects qualitatifs
41
• Effecteurs : trois types différents sont à distinguer
• Système Adénylcyclase AMP cyclique :
• Action des protéines G sur une enzyme (inhibition ou
stimulation)
• L’enzyme transforme l’ATP en AMPc (second
messager) qui peut activer des protéines kinases :
-
division ou différentiation cellulaire
transports ioniques
modification de l’excitabilité neuronale
contractilité musculaire
métabolisme cellulaire…
2. Aspects qualitatifs
42
• L’échelle des temps est de l’ordre de la minute
• L’AMPc peut être inactivée par transformation en
AMP grâce des phosphodiestérases
• Système phospolipase C/inositol phosphate :
• Action des protéines G sur des enzymes agissant sur
des phospholipides membranaires
- phospholipase C : second messager IP3, libération de
calcium intracellulaire (contraction muscle lisse,
myocarde, secrétions exocrines ou hormonales…)
2. Aspects qualitatifs
43
- phospholipase C : second messager DAG, activation
protéines kinases, libération ou inhibition d’hormones ou de
neuromédiateurs, contraction ou relâchement musculaire…
- phospholipase A2 : second messager GMPc, formation
d’hormones locales éicosanoïdes (mécanisme de
l’inflammation)
• Canaux ioniques :
• Action directe sur un canal sans l’intermédiaire d’un second
messager
• Ouverture de canaux et hyperpolarisation ou
dépolarisation de la cellule
2. Aspects qualitatifs
44
•
•
•
•
c. Récepteurs-enzymes
Situés sur la face externe de la membrane cellulaire
Associés à une enzyme intracellulaire à travers la
membrane
La fixation d’un agoniste entraîne une réaction
enzymatique (récepteurs catalytiques)
Exemple : tyrosine-kinase, elle phosphoryle des protéines
cibles sur des résidus tyrosine. Elles interviennent dans la
croissance, dans la différenciation cellulaire et dans la
régulation de la transcription des gènes (insuline, facteurs
de croissance)
2. Aspects qualitatifs
45
Ligand
Extracellulaire
Récepteur
Intracellulaire
EFFETS
Tyrosine-kinase
PROTEINE
Protéine
PROTEINE
P
Protéine phosphorylée
2. Aspects qualitatifs
46
•
•
•
•
•
•
d. Récepteur intranucléaire
Le récepteur est une protéine intranucléaire
Le ligand doit pénétrer dans la cellule et dans le noyau
Stimulation induit transcription de gènes, synthèse de
protéines (modulation ou inhibition)
Effet lent de l’ordre de quelques heures
Exemple : hormones stéroïdiennes, thyroïdiennes, vitamine
D…
Synthèse des CYP450 dans le processus d’induction
enzymatique
2. Aspects qualitatifs
47
CELLULE
NOYAU
ADN
EFFETS
PROT
ARNm
PRINCIPE ACTIF
EFFETS
2. Aspects qualitatifs
48
3. Protéines de perméabilité membranaire
• Les pompes ioniques et les canaux ioniques
Na+
ATP
K+ ADP
H+
ATP
K+ ADP
Ca2+
ATP
K+
ADP
2. Aspects qualitatifs
49
Cibles
Médicaments
Pompe à proton (H+/K+ ATPase)
Oméprazole
Pompe à sodium (Na+/K+ ATPase)
Digitaliques
Echangeur Na+/H+
Amiloride
Co-transport Na+/K+/Cl-
Furosémide
2. Aspects qualitatifs
50
4. Les enzymes
Faux
Substrat
Substrat
Produit
Enzyme
Enzyme
Inhibiteur
Compétitif
Substrat
Enzyme
Produit
Inactif
2. Aspects qualitatifs
51
C. Spécificité - Sélectivité :
1. Spécificité
• On dit qu’une molécule est spécifiquement active
quand l’effet thérapeutique est du à un seul
mécanisme d’action
• Ce type de liaison est donc saturable
• Le médicament idéal devrait avoir une action
spécifique et induire uniquement l’effet
thérapeutique
2. Aspects qualitatifs
52
• Lorsqu’il y a interaction entre le médicament et des
entités cellulaires ou moléculaires diverses, on parle
d’action non spécifique
• Les effets thérapeutiques sont favorables mais
souvent responsables d’effets indésirables
• Ce type de liaison est insaturable
• Certains effets secondaires sont directement liés à
l’action spécifique, ils sont donc prévisibles
2. Aspects qualitatifs
53
Liaison d’un
radioligand
Liaison totale
Liaison spécifique
Liaison non spécifique
Concentration
en radioligand
2. Aspects qualitatifs
54
2. Sélectivité
• Une molécule n’a pas de spécificité absolue, le plus
souvent, pour un seul mécanisme biologique
• Son activité s’étend à différents récepteurs, avec des
affinités différentes
• La molécule est donc sélective pour tel ou tel
récepteur
• La sélectivité des PA peut être réalisée au niveau
moléculaire, cellulaire, tissulaire ou organique
MECANISMES D’ACTION
ASPECTS QUANTITATIFS
IFSI Dreux
2016-2017
Pharmacodynamie
3. Aspects quantitatifs
56
A. Liaison ligand-récepteur :
• La liaison du médicament sur des cibles est le plus
souvent réversible à tout moment (liaisons faibles)
• On peut donc appliquer le principe de la loi
d’action de masse, qui régit toutes les réactions
chimiques réversibles, à cette liaison
[R] : nombre total de récepteurs
[RL] : récepteurs libres
[RA] : récepteurs occupés par le PA
[A] : concentration PA dans la biophase
3. Aspects quantitatifs
57
• Constante d’équilibre : KA est caractéristique du
médicament et du récepteur
• Elle correspond à la concentration du médicament
nécessaire pour occuper 50% des récepteurs
• Affinité : 1/KA, plus elle est importante et plus l’aptitude
du médicament à se fixer sur le récepteur est grande et
plus l’équation est déplacée vers la droite
• Le nombre de récepteurs occupés dépend donc de la
concentration du médicament dans la biophase et de son
affinité pour ce type de récepteur
3. Aspects quantitatifs
58
• Efficacité : on part du principe que l’intensité de
l’effet est proportionnelle au nombre de récepteurs
occupés
{E }
[RA]
=
{E max } [R]
{E} : intensité de l’effet
{Emax} : Intensité maximale de l’effet
3. Aspects quantitatifs
59
• Si on a un médicament A’ agoniste du même
récepteur, qui entraîne le même effet E mais avec
une intensité qui peut être différente
{ } = [RA ]
{E } [R]
E
'
'
max
'
3. Aspects quantitatifs
60
• Si on suppose que l’intensité de l’effet provoquée
par le médicament A ne peut pas être dépassée, on
aura :
{E } =α . {E}
'
• Avec : 0 < α < 1 (α est l’efficacité)
• Si α=1 : on a un agoniste parfait (médicament A)
• Si α<1 : on a un agoniste partiel (médicament A’)
3. Aspects quantitatifs
61
% effet
100
{Emax}
75
{E’max}
50
40
Log de la dose
CE50=CE50
3. Aspects quantitatifs
62
B. Relation effet-dose :
• Indispensable pour quantifier l’importance de l’effet
pharmacologique pour une molécule et pour
comparer entre elles différentes molécules
• Il s’agit d’une asymptote qui peut être transformée,
mathématiquement, en sigmoïde en utilisant des
coordonnées semi-logarithmiques
• On exprime la dose en abscisses et l’effet en
ordonnées
3. Aspects quantitatifs
63
• La CE50 (dose efficace 50), est la dose qui permet
d’obtenir 50% de l’effet maximum
• Elle caractérise la puissance d’un médicament, plus
elle est faible et plus le médicament est puissant
% effet
% effet
100
100
50
50
Dose
Log de la dose
3. Aspects quantitatifs
64
• Permet de déterminer deux paramètres importants :
- dose seuil : dose à partir de laquelle l’effet apparaît
- dose max : à partir de laquelle l’effet max est atteint
• En pharmacologie clinique permet de d’établir la
relation entre :
- posologie et effet thérapeutique
- posologie et effets indésirables
3. Aspects quantitatifs
65
% Effet
100
Emax
A : Dose seuil
B : Dose à partir de laquelle
l’effet maximal est atteint
AB : Zone de relation linéaire
dose-réponse
50
A
DE50
B
Log Dose
3. Aspects quantitatifs
66
% Effet
100
Effet thérapeutique
50
Effets indésirables
Log Dose
3. Aspects quantitatifs
67
C. Agoniste - antagoniste :
1. Agoniste
• Efficacité :
• L’effet est comparable à celui du ligand endogène
après sa liaison au récepteur
• L’effet pharmacologique maximal obtenu est
variable
• Un agoniste entier produit l’effet maximal
• Un agoniste partiel produit un effet inférieur à
l’effet maximal
3. Aspects quantitatifs
68
% effet
100
75
{Emax}
Agoniste entier
{E’max}
Agoniste partiel
50
40
Log de la dose
CE50=CE50
3. Aspects quantitatifs
69
LIGAND
EFFET
AGONISTE
3. Aspects quantitatifs
70
% Effet
100
Agoniste entier
Agoniste partiel
50
Agoniste partiel
Log Dose
3. Aspects quantitatifs
71
• Puissance d’un agoniste :
• Plus la concentration pour obtenir l’effet
pharmacologique est faible, plus le ligand a
d’affinité pour le récepteur
% Effet
100
A
50
B
C
Puissance A > Puissance B > Puissance C
Log Dose
3. Aspects quantitatifs
72
2. Antagoniste
• Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans
provoquer d’effet physiologique
• Bloque l’action du ligand endogène
• Deux types d’antagonistes :
- antagoniste compétitif : se lie sur le même site que le
ligand endogène
- antagoniste non compétitif : se lie sur un autre site du
récepteur
3. Aspects quantitatifs
73
LIGAND
PAS
D’EFFET
ANTAGONISTE
COMPETITF
3. Aspects quantitatifs
74
• Antagoniste compétitif :
• Compétition entre l’agoniste et l’antagoniste pour la
liaison sur le même site du récepteur
• Il y a donc une diminution de l’affinité du récepteur
pour l’agoniste
• On pourra obtenir l’effet maximal à des
concentrations plus élevées (liaisons réversibles)
• Ce type d’antagonisme est donc réversible et
surmontable
3. Aspects quantitatifs
75
% Effet
100
Agoniste entier
L’antagonisme déplace
la courbe effet-dose
vers la droite
50
Log Dose
Antagoniste compétitif
3. Aspects quantitatifs
76
LIGAND
DIMINUTION
EFFET ou
PAS D’EFFET
ANTAGONISTE
NON COMPETITF
3. Aspects quantitatifs
77
• Antagoniste non compétitif :
• Liaison au niveau du récepteur, mais sur un autre site
d’action que l’agoniste
• Diminution de l’effet maximal
• Diminution de l’efficacité
• Antagonisme insurmontable
3. Aspects quantitatifs
78
% Effet
100
Agoniste entier
50
Antagoniste non compétitif
Log Dose
3. Aspects quantitatifs
79
D. Notion de marge thérapeutique :
• La gamme de concentrations thérapeutiques est
l’intervalle de [PA], dans le milieu biologique, pour
lequel la balance bénéfice/risque est favorable par
rapport aux effets indésirables
• Marge thérapeutique : c’est la différence entre la
concentration plasmatique maximale d’un PA (seuil
de tolérance ou de toxicité) et la concentration
plasmatique minimale (seuil d’efficacité)
3. Aspects quantitatifs
80
% Effet
B
100
IT
Zone Toxique
50
B : effet maximal
DA50 : dose active qui
produit 50% effet
DT50 : dose toxique qui
produit 50% effet
A
C
DA50
Zone Thérapeutique
A : effet minimal
DT50
Log Dose
FACTEURS INFLUANT
SUR LA PHARMACODYNAMIE
IFSI Dreux
2016-2017
Pharmacodynamie
4. Variabilité pharmacodynamie
82
PA
Salbutamol
Cible
cellulaire
Mécanisme de
signalisation
Agoniste des récepteurs
β2 adrénergiques
Diminution du Ca2+
intracellulaire
Réponse
cellulaire
Modification d’une
fonction de l’organisme
Bronchodilatation
Traitement
de la crise d’asthme
Modification du
fonctionnement d’un
organe
Relaxation des cellules
musculaires lisses
4. Variabilité pharmacodynamie
83
• L’interaction entre le médicament et son site d’action
produit l’effet pharmacologique et les effets
indésirables
• Ces effets dépendent de l’affinité du PA pour sa
cible et aussi de la variabilité interindividuelle
• Il y aura donc des conséquences :
- sur les délais d’apparition de l’effet (action spécifique
ou non spécifique)
- sur la durée des effets (PK de la molécule et fonction du
patient)
4. Variabilité pharmacodynamie
84
• Causes de variabilité :
-
pharmacogénétique
état physiologique (âge, grossesse…)
état pathologique (IR, IH)
interactions médicamenteuses
sensibilité réceptorielle individuelle
effets propres du médicament (tolérance, dépendance)
4. Variabilité pharmacodynamie
85
A. Pharmacogénétique :
• Polymorphisme génétique : variabilité de la réponse
à l’effet d’un médicament
- variabilité PK : gènes impliqués dans la métabolisation
- pharmacodynamique : gènes codant pour des
récepteurs
• Modification de l’effet thérapeutique (bénéfique ou
néfaste) et survenue éventuelle d’effets indésirables
ou toxiques
4. Variabilité pharmacodynamie
86
B. Etats pathologiques :
• Insuffisance rénale : toxicité rénale de certains
médicaments
• Diminution de l’élimination en cas d’IR donc
modifications PK et pharmacodynamiques
• Insuffisance hépatique :
- diminution de la synthèse enzymatique
- diminution de la synthèse des protéines plasmatiques
- diminution du métabolisme
4. Variabilité pharmacodynamie
87
• Conséquences :
-
effet de 1er passage hépatique diminué
augmentation de Cmax et de la fraction libre du PA
augmentation de t1/2 élimination
risque accru pour les médicaments à IT étroit
4. Variabilité pharmacodynamie
88
C. Etats physiologiques :
• Grossesse : le fœtus n’a pas ou peu de capacité
métabolique et BFP très perméable
• Modifications chez la femme enceinte :
- diminution du temps de vidange gastrique
- augmentation du Vd
- augmentation de l’élimination rénale
• Les risques sont différents en fonction du stade de la
grossesse
4. Variabilité pharmacodynamie
89
• Enfant : immaturité de l’organe cible (nombre de
récepteur et altération couplage récepteureffecteur)
• Adaptation des posologies en fonction de l’âge et
de la surface corporelle (plus fiable chez l’enfant)
• Personne âgée :
- altération de certains organes et systèmes de régulation
de l’homéostasie (barorécepteur, parasympathique…)
- altération des récepteurs et des voies de signalisation
EFFET PLACEBO
IFSI Dreux
2016-2017
Pharmacodynamie
5. Effet Placebo
91
A. Définition :
• Les médicaments entraînent deux sortes de réponses
Effet pharmacodynamique
Effet placebo
Réponse indépendante de la nature de la
Réponse organique ou fonctionnelle dépendant
substance et de ses propriétés physicode la nature de la substance
chimiques
Lié à une interaction physique ou chimique
Intervention de phénomènes psychiques
(individuels)
Reproductible
Non reproductible (aléatoire)
Spécifique
Non Spécifique
Dose-dépendant
Dose-indépendant
5. Effet Placebo
92
• Ne s’observe que chez un individu et pas dans un
système biologique
• L’effet placebo est une réponse pharmacologique ou
thérapeutique de l’individu
• Le placebo, en tant que substance dépourvue de
tout effet pharmacodynamique, est un objet
• L’effet placebo, en tant que réponse clinique, peut
être favorable et/ou défavorable
5. Effet Placebo
93
• Effet placebo favorable : se manifeste par une
amélioration de troubles morbides de caractère
psychique ou subjectif
- sensations : douleur, faim, fatigue…
- perturbations de l’humeur : morosité, anxiété…
- troubles psychosomatiques : asthme, UGD…
• Il peut se traduire par un état de bien être ou
d’euphorie
5. Effet Placebo
94
• Effet placebo défavorable : à l’inverse, l’effet nocebo,
se manifeste par l’apparition de troubles morbides
• Sa fréquence est élevée (20 à 25% des patients)
mais il est rarement grave
- somnolence, fatigue, troubles digestifs, céphalées…
- phénomènes psychosomatiques (asthme…)
• Il peut en revanche avoir des conséquences graves
en influençant l’observance du traitement
5. Effet Placebo
95
• Mécanisme : l’effet placebo est lié à l’administration
du médicament et non au médicament lui-même
• C’est le fait d’administrer le médicament qui compte
• Il s’agit de mécanismes psychiques inconscients
d’explications multiples
5. Effet Placebo
96
B. Facteurs conditionnants :
• Personnalité : sujet placebo-sensible et placeborésistant, c’est la personnalité du malade qui
conditionne sa réceptivité
• Confiance dans le médicament : plus le malade est
persuadé qu’il s’agit du bon médicament, plus l’effet
placebo est fort et inversement avec les effets
secondaires
• Confiance en son médecin : sa qualité est
primordiale
5. Effet Placebo
97
• Confiance du médecin dans sa prescription : la
bonne connaissance des propriétés d’une substance
entraîne de l’assurance et de l’efficacité et la crainte
inconsciente des effets secondaires peut être perçue
par le malade
• La voie d’administration : meilleurs résultats des
voies parentérales par rapport à une prise orale
• La nouveauté du traitement : répétition des
administrations, le malade s’habitue à son
traitement, l’effet placebo diminue
5. Effet Placebo
98
C. Conclusion :
• La réponse thérapeutique résulte à la fois des effets
pharmacodynamiques et des effets placebo
• En pratique médicale courante, l’effet placebo est
omniprésent
• Le médecin doit favoriser et utiliser au mieux l’effet
placebo et prévenir ou limiter l’effet nocebo
NOTION DE
TOLERANCE ET DE DEPENDANCE
IFSI Dreux
2016-2017
Pharmacodynamie
6. Tolérance et dépendance
100
• Sources de variabilité pharmacodynamiques :
- Etat physiologique et pathologique (liés au patient)
- Pharmacogénétique (polymorphisme génétique
pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique)
- Interactions médicamenteuses
- Effets propres du médicament (tolérance et
dépendance)
6. Tolérance et dépendance
101
• La tolérance : diminution de l’effet pharmacologique
d’une dose de médicament lors de l’administration
répétée de cette même dose
• Nécessité d’augmenter la dose administrée pour
retrouver l’effet pharmacologique initial
• Tachyphylaxie : tolérance dès les premières doses
• Tolérance pour un médicament donné peut entraîner
une tolérance aux médicaments de la même classe
pharmacologique (tolérance croisée)
6. Tolérance et dépendance
102
• La tolérance peut se développer pour tous les effets
d’un médicaments ou pour certains seulement
(tolérance partielle)
• Principales classes entraînant une tolérance :
-
analgésiques opioïdes
benzodiazépines
α1 agoniste (pseudoéphédrine…)
β2 agoniste (salbutamol…)
dérivés nitrés
6. Tolérance et dépendance
103
• Mécanisme impliqué : désensibilisation des
récepteurs liée à :
- diminution du nombre des récepteurs (« down
regulation ») par internalisation ou diminution de
synthèse
- découplage entre le récepteur et l’effecteur (protéine G
par exemple)
6. Tolérance et dépendance
104
• Pharmacodépendance : définition de l’OMS
• « usage répété, compulsif d’un médicament ou d’un
produit non médicamenteux pour le plaisir chimique
qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables
de sa suppression (syndrome de sevrage) »
• Dépendance physique et psychique
• Dépendance physique : apparition de troubles
physiques lors du sevrage du médicament ou lors de
l’administration d’un antagoniste du médicament
6. Tolérance et dépendance
105
• Dépendance psychique : apparition d’un état
compulsif poussant à prendre le médicament pour
avoir des sensations de plaisir
• Médicaments du SNC entraînant une dépendance :
- Analgésiques opioïdes
- barbituriques
- benzodiazépines
• Il faut distinguer la pharmacodépendance induite
par un traitement chronique et l’addiction
6. Tolérance et dépendance
106
• Addiction : c’est une forme extrême de
pharmacodépendance, besoin irrépressible de
prendre la substance associé à une perte totale du
contrôle de la consommation de la substance
• Sevrage :
- pharmacodépendance : diminution progressive des
doses pour éviter le syndrome de sevrage
- addiction : mise en place d’un traitement substitutif
avant diminution des doses
INTERACTIONS
ET INCOMPATIBILITES
IFSI Dreux
2016-2017
Pharmacodynamie
7. Interactions et incompatibilités
108
A. Interactions :
1. Définition
• Effets liés à co-administration de plusieurs substances
• Interactions de type :
-
médicaments/médicaments
médicaments/aliments
médicaments/xénobiotiques
médicaments/substances endogènes
7. Interactions et incompatibilités
109
2. Types d’interactions médicamenteuses
• Soit un effet E, d’intensité {E}
• On peut les obtenir par administration d’une
substance A à la dose [A]
• On observe ce qu’il se produit en cas de coadministration d’une substance B à la dose [B]
• Deux possibilités :
- B ne provoque pas l’effet E
- B provoque l’effet E
7. Interactions et incompatibilités
110
• B ne provoque pas l’effet E :
• Soit la dose [A’] de A qui donne l’effet E avec la
même intensité {E} que A administrée seule
• [A]
{E} et [A’]+[B]
{E}
• Soit R=[A’]/[A]
• Indépendance : si R=1 donc [A’]=[A]
• Aucune interférence entre A et B, leurs effets ne sont
pas modifier par l’association
7. Interactions et incompatibilités
111
• Potentialisation : si R<1 donc [A’]<[A]
• Effet non réciproque
• Pour obtenir le même effet, la dose nécessaire de A
est plus faible
• On dit que B a potentialisé A (augmente la rapidité,
la durée ou l’intensité des effets)
• Potentialisation non réciproque car A ne peut pas
accroître les effets de B
7. Interactions et incompatibilités
112
• Antagonisme : si R>1 donc [A’]>[A]
• Pour obtenir le même effet, il faut une dose de A
supérieure
• Antagonisme parfait : B diminue ou supprime tous les
effets de A
• Antagonisme imparfait : B diminue ou supprime une
partie seulement des effets de A
• On dit que B antagonise A (diminue la rapidité, durée ou
intensité de ses effets)
• Cas particulier antidotisme : pour les substances qui
s’opposent aux effets des produits toxiques
7. Interactions et incompatibilités
113
•
•
•
•
•
•
•
•
B provoque l’effet E :
Les deux substances A et B entraînent l’effet E
[A]
{EA}
[B]
{EB}
[A]+[B]
{EAB}
Additivité : {EAB}={EA}+{EB}
Les effets des 2 substances s’ajoutent
Pas d’interaction, B ne modifie pas l’effet de A et
réciproquement
• La même efficacité peut donc être obtenue avec des doses
moindres de chaque constituants (améliore la tolérance)
7. Interactions et incompatibilités
114
• Synergie : {EAB}>{EA}+{EB}
• Effet réciproque
• Efficacité de l’association supérieure à celle de chacun des
constituants pris séparément
• Amélioration de l’effet thérapeutique sans augmenter,
même parfois en diminuant, les doses
• Antagonisme : {EAB}<{EA}+{EB}
• Efficacité de l’association inférieure aux effets séparés
• Administration séparée des médicaments, ou non associés
7. Interactions et incompatibilités
115
3. Mécanismes des interactions
• Interactions chimiques :
• Combinaison chimique, neutralisation des substances
• Exemple : héparine (A) et protamine (B)
A
R
A
B
A
EFFET
R
B
AB
R
EFFET
7. Interactions et incompatibilités
116
• Interactions physiologiques :
• Les 2 substances A et B agissent sur des fonctions
physiologiques différentes dont les effets s’ajoutent ou se
contrarient
• Potentialisation physiologique :
• B supprime une fonction physiologique qui contrarie les
effets de A
• Exemple : l’adrénaline (A) entraîne une hypertension
limitée par un réflexe vagal (bradycardie). L’atropine (B)
bloque le nerf vague donc augmentation de l’hypertension
et potentialisation de l’action de l’adrénaline
7. Interactions et incompatibilités
117
• Antagonisme physiologique :
• B inhibe une fonction physiologique, ce qui empêche
A de manifester ses effets
• Exemple : la strychnine (A) provoque des convulsions
en agissant sur la moelle épinière. Les curares (B)
suppriment les convulsions en paralysant les muscles
striés
7. Interactions et incompatibilités
118
• Interactions cinétiques :
• B modifie la pharmacocinétique de A
- absorption (biodisponibilité, Cmax, Tmax)
- fixation aux protéines plasmatiques
- Vd (lieux de stockage), t1/2 et clairance
• Variations immédiates ou plus ou moins retardées
(induction ou inhibition)
• Les interactions par induction ou inhibition
enzymatique constituent 30 à 50% des interactions
médicamenteuses
7. Interactions et incompatibilités
119
• Interactions pharmacodynamiques :
• Interaction au niveau des récepteurs et/ou du
couplage
• Interactions compétitives :
- antagonisme compétitif total
- antagonisme compétitif partiel
• Interaction par blocage irréversible des récepteurs :
• Liaisons fortes (covalentes) irréversibles
• Interaction non compétitive
7. Interactions et incompatibilités
120
• Interactions allostériques :
• A et B ont une affinité pour le même récepteur au
niveau de sites actifs différents
• La fixation de B induit une modification moléculaire
- potentialisation
- antagonisme non compétitif
• Interactions fonctionnelles :
• A la différence des interactions physiologiques, les
interactions fonctionnelles concernent des substances
agissant sur la même fonction physiologique
7. Interactions et incompatibilités
121
• Inversion d’action :
• Le médicament A utilisé seul donne l’effet {E}
• Administré après la substance B, A produit l’effet
opposé - {E}
• Existence de 2 populations de récepteurs pour A
donnant des effets opposés
• Exemple : vasoconstriction/vasodilatation
7. Interactions et incompatibilités
122
B. Incompatibilités :
• Il y a incompatibilité entre les composants (PA et
excipients) d’une préparation quand elle est
inadministrable, inefficace ou dangereuse
- dans l’industrie : pas d’incompatibilités
- à l’officine : a éviter dans les préparations magistrales
- chez le patient : mélange impromptu de médicaments
par déconditionnement
- médecin ou infirmière : prescription ou administration
de substances incompatibles (tableaux de compatibilités
et incompatibilités)
EFFETS NOCIFS
EFFETS INDESIRABLES
IFSI Dreux
2016-2017
Pharmacodynamie
8. Effets nocifs et indésirables
124
A. Introduction :
• Pathologie iatrogène médicamenteuse
• La prise de tout médicament comporte un risque
• On appelle effets toxiques les manifestations nocives
résultant d’un excès de médicament
• Un toxique est une substance étrangère à l’organisme
susceptible de provoquer des effets toxiques, voire mortels
• Tout médicament se transforme en toxique lorsqu’il est
absorbé en quantité excessive
• C’est la dose qui fait le poison
8. Effets nocifs et indésirables
125
B. Effets toxiques :
• Toxicité aiguë :
• Résulte de l’absorption en une seule fois d’une quantité
excessive de toxiques
• Ce sont des intoxications médicamenteuses aiguës
• Surdosages :
• La répétition des administrations conduit à la présence
dans l’organisme de quantités de médicaments suffisantes
pour provoquer des effets toxiques
- intolérance relative : population
8. Effets nocifs et indésirables
126
- posologie mal adaptée
- accumulation : administration plus rapide que
l’élimination
- déficit d’élimination ou de métabolisation (état
pathologique, physiologique, pharmacogénétique)
• Thésaurismose :
• Fixation irréversible d’un médicament dans un tissu
• Intoxications par les métaux lourds par exemple
8. Effets nocifs et indésirables
127
• Toxicité chronique :
• La répétition des administrations est suivie de lésions
tissulaires caractéristiques du produit
• Dose-dépendante et la fréquence augmente avec la
durée du traitement
• Lésions diminuent plus ou moins vite à l’arrêt du traitement
• Toxicité cumulative :
• Chaque administration provoque une lésion élémentaire
irréversible
• Manifestations cliniques quand une dose seuil est atteinte
8. Effets nocifs et indésirables
128
C. Effets indésirables :
• Ce sont les effets nocifs survenant dans les conditions
usuelles d’emploi
• Effet indésirable : réaction nocive et non voulue, aux
posologies normalement utilisées chez l’homme
• Effet indésirable grave : effet indésirable létal ou
susceptible de mettre la vie en danger ou entraînant
une invalidité ou une incapacité importante ou
durable
8. Effets nocifs et indésirables
129
• Effet indésirable inattendu : effet indésirable dont la
nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent
pas aux informations contenues dans le RCP
• Mésusage : utilisation non conforme aux
recommandations du RCP
• Effets indésirables pharmacodynamiques :
• Ceux dus à l’effet principal sont inévitables
• Ceux dus aux effets secondaires peuvent être
minimisés en changeant de forme galénique ou en
modifiant la molécule
8. Effets nocifs et indésirables
130
• Effets nocebo :
• Liés à la prise du médicament et non à la nature ou
aux effets pharmacodynamiques
• De nature psychique et non biologique
• Souvent bénins mais peuvent perturber l’observance
• Effets indésirables immunologiques :
• Allergie médicamenteuse due à des réactions
immunitaires liées à la répétition des administrations
• Mécanisme habituel de l’allergie
8. Effets nocifs et indésirables
131
• Effets indésirables anaphylactoïdes :
• Manifestations nocives proches des manifestations
immunologiques liées aux IgE (urticaire,
bronchospasme, choc)
• Mais mécanisme différent, habituellement libération
massive et brutale d’histamine
• Effets indésirables pharmacogénétiques :
• N’intéressent que certains individus mais sont
constants chez eux
8. Effets nocifs et indésirables
132
• Effets indésirables inexpliqués :
• Le plus souvent la survenue d’un effet indésirable et
sa fréquence sont connues
• Mais l’apparition chez un malade particulier
(particularité génétique) de manière inattendue,
imprévisible et inexpliquée s’appelle l’idiosyncrasie
• Il s’agit en général d’effets dose-dépendants
8. Effets nocifs et indésirables
133
D. Effets mutagènes et cancérigènes :
• Ces effets sont systématiquement recherchés avant la
mise sur le marché d’un médicament
• Cette règle n’est cependant pas absolue
• Certains médicaments sont sûrement cancérigènes
(anticancéreux, hormones…) dans certaines
circonstances mais sont indispensables et
irremplaçables
• Il faut considérer la gravité de l’affection traitée, le
bénéfice escompté et l’importance du risque
POUR TOUTES QUESTIONS
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IFSI Dreux
2016-2017
Eric SANTINI