1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Lioresal Intrathecal 0
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Résumé des caractéristiques du produit 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Lioresal Intrathecal 0,05 mg/1 ml solution injectable ou pour perfusion Lioresal Intrathecal 10 mg/5 ml solution injectable ou pour perfusion Lioresal Intrathecal 10 mg/20 ml solution injectable ou pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Une ampoule de Lioresal de 1 ml contient 0,05 mg de baclofène (0,05 mg/ml). Une ampoule de Lioresal de 5 ml contient 10 mg de baclofène (2 mg/ml). Une ampoule de Lioresal de 20 ml contient 10 mg de baclofène (0,5 mg/ml). Excipients : Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 100 microgrammes, ce qui veut dire qu’il est fondamentalement ‘sans sodium’. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable/pour perfusion, pour utilisation intrathécale. Solution limpide, incolore. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Lioresal Intrathecal est destiné aux patients souffrant de spasticité chronique sévère résultant d’un traumatisme, d’une sclérose en plaques ou d’autres atteintes de la moelle épinière, qui ne répondent pas à un traitement oral par spasmolytiques (y compris le baclofène per os) et/ou aux patients qui présentent des effets indésirables inacceptables avec les doses orales actives. Lioresal Intrathecal est efficace chez les patients souffrant de spasticité cérébrale résultant par exemple d’une paralysie cérébrale, d’un traumatisme crânien ou d’une hémorragie cérébrale. Patients pédiatriques Lioresal Intrathecal est indiqué chez les patients de 4 à < 18 ans souffrant de spasticité chronique sévère d’origine cérébrale ou spinale (associée à un traumatisme, une sclérose en plaques ou d’autres atteintes de la moelle épinière) qui ne répondent pas aux spasmolytiques administrés oralement (parmi lesquels le baclofène oral) et/ou qui présentent des effets indésirables inacceptables avec les doses orales efficaces. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Lioresal Intrathecal est destiné à l’administration de doses tests en bolus unique, via une ponction lombaire ou via un cathéter introduit dans l’espace sous-arachnoïdien, et au traitement chronique lors duquel une solution de baclofène est administrée par voie intrathécale à l’aide d’une pompe implantable qui libère la solution de manière continue. Étant donné que la dose thérapeutique efficace varie fortement d’une personne à l’autre, la posologie optimale doit être établie individuellement. La phase de test initiale est suivie d’une 1/16 période de titration individuelle très minutieuse de la dose, avant que ne commence le traitement d’entretien. Des études randomisées et contrôlées, conduites par Medtronic Inc. avec le système de perfusion SynchroMed®(EL) ont démontré l’efficacité de Lioresal Intrathecal. Une expérience complémentaire a été acquise avec le système de perfusion Infusaid ®. Tous deux sont des systèmes d’administration implantables : un réservoir rechargeable est implanté au niveau sous-cutané, le plus souvent dans la paroi abdominale. Ces systèmes sont reliés à un cathéter intrathécal qui circule de manière sous-cutanée jusqu’à l’espace sous-arachnoïdien. D’autres pompes, dont l’efficacité pour l’administration intrathécale de baclofène a été prouvée, peuvent également être utilisées. L’administration intrathécale de baclofène au moyen d’un système d’administration implantable ne doit être effectuée que par un médecin disposant des connaissances et de l’expérience nécessaires. Le fabricant des pompes doit fournir des instructions spéciales pour l’implantation et la programmation de la pompe et/ou le remplissage du réservoir, et ces instructions doivent être strictement respectées. Phase de test Avant de passer aux perfusions continues de baclofène intrathécal, les patients doivent – au cours d’une phase de test – présenter une réponse positive à une dose test intrathécale. Pour déclencher une réponse, on administre habituellement une dose test de baclofène en bolus via une ponction lombaire ou un cathéter intrathécal. La dose test initiale habituelle atteint 25 ou 50 microgrammes et est augmentée par paliers de 25 microgrammes à au moins 24 h d’intervalle, et ce jusqu’à l’obtention d’une réponse qui se maintient au moins 4 à 8 heures. La dose doit être administrée en 1 minute au moins. À cet effet, des ampoules faiblement concentrées de 0,05 mg/ml sont disponibles. Lors de l’administration de la première dose, du matériel de réanimation sera à portée de main. Une réponse positive au traitement signifie une diminution significative du tonus musculaire et/ou de la fréquence et/ou de la sévérité des spasmes. La sensibilité au baclofène intrathécal est très variable. On a observé des symptômes de surdosage sévère (coma) chez un patient adulte après une dose test unique de 25 microgrammes. Si une dose test de 100 microgrammes ne permet toujours pas d’induire une réponse, cette dose ne sera plus augmentée. Ces patients n’entrent pas en ligne de compte pour des perfusions intrathécales continues. Néanmoins, dans certains cas (p.ex. les patients souffrant de spasticité avec une composante dystonique), une perfusion continue de doses allant jusqu’à 900 microgrammes/jour est nécessaire pour obtenir une réponse chez ces patients. Phase de titration de la dose Après confirmation de la réponse positive aux doses tests de Lioresal Intrathecal, les perfusions intrathécales sont mises au point en utilisant des systèmes d’administration adaptés. La dose quotidienne totale de Lioresal Intrathecal avec laquelle on débutera le traitement après l’implantation atteint deux fois la dose test qui a permis de générer une réponse clinique favorable. Cette dose sera administrée au cours d’une période de 24 heures, sauf si l’effet induit après l’injection en bolus s’est maintenu pendant plus de 12 heures. Dans ce cas, la dose quotidienne initiale sera identique à la dose utilisée lors de la phase de test, et elle sera administrée en l’espace de 24 h. La dose ne doit pas être augmentée au cours des 24 premières heures. Par la suite, la dose sera augmentée lentement et quotidiennement, jusqu’à l’obtention de l’effet désiré. Afin d’éviter un surdosage possible, les doses ne seront augmentées chaque fois que de 10-30 %. En cas d’utilisation de pompes programmables, la posologie ne sera augmentée qu’une fois toutes les 24 heures. Pour les pompes non programmables reliées à des cathéters de 76 cm assurant un débit de 1 ml/jour, il est recommandé d’évaluer la réponse au traitement toutes les 48 heures. Si une augmentation significative de la dose quotidienne ne permet pas 2/16 d’induire un effet clinique, il convient de vérifier le fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter. L’expérience avec des doses supérieures à 1000 microgrammes/jour est plus limitée. Tant au cours de la phase de test qu’après l’implantation, lors de la phase de titration de la dose, les patients doivent être surveillés de près, dans une unité complètement équipée, avec le personnel nécessaire. Du matériel de réanimation doit être immédiatement accessible, en cas de survenue éventuelle d’effets indésirables potentiellement mortels ou très sévères. Pour limiter les risques au cours de la phase péri-opératoire, les implantations des pompes ne doivent être effectuées que dans des centres expérimentés. Traitement d’entretien Le but clinique consiste à maintenir un tonus musculaire le plus normal possible et à limiter la fréquence et la sévérité des spasmes, sans provoquer d’effets indésirables intolérables. Dès lors, on utilisera la dose la plus faible possible, qui donne une réponse adéquate. En raison d’une réponse décroissante au traitement ou d’une progression de la maladie, les patients recevant un traitement chronique ont progressivement besoin de doses plus élevées pour conserver une réponse optimale à long terme. Dans la majorité des cas, la dose se stabilise après 1,5 à 2 ans de traitement. Afin d’assurer un contrôle adéquat des symptômes, la dose quotidienne peut être augmentée graduellement de 10-30 %, en adaptant le débit de la pompe et/ou la concentration de Lioresal Intrathecal dans le réservoir. La dose quotidienne peut également être réduite de 10-20 % si le patient présente des effets indésirables. La brusque nécessité d’une augmentation substantielle de la dose doit faire suspecter une complication potentielle au niveau du cathéter (pli ou déplacement) ou un mauvais fonctionnement de la pompe. Les doses d’entretien pour les perfusions continues de longue durée de baclofène intrathécal varient de 10 à 1200 microgrammes/jour. Chez la plupart des patients, la dose d’entretien adéquate atteint 300-800 microgrammes/jour. Environ 5 % des patients sous traitement prolongé deviennent insensibles à des doses plus élevées. Ceci peut être dû à l’apparition d’une non-réponse au traitement. L’expérience est insuffisante pour donner des recommandations claires en cas de non-réponse au traitement. Ce phénomène a déjà été traité en milieu hospitalier par le biais d’une interruption temporaire du traitement, lors de laquelle l’administration de Lioresal Intrathecal est lentement réduite au cours d’une période de 2 à 4 semaines, pour passer à d’autres formes de traitement de la spasticité (p.ex. l’administration intrathécale de sulfate de morphine sans conservateur). Après cette période, la sensibilité au Lioresal Intrathecal peut être rétablie : le traitement sera alors repris à la dose initialement utilisée pour la perfusion continue et il sera suivi d’une phase de titration, afin d’éviter un surdosage. Des contrôles cliniques réguliers restent nécessaires pour déterminer la dose requise, pour contrôler le fonctionnement du système d’administration et pour évaluer les effets indésirables possibles ou les infections. Une attention particulière doit être apportée en cas de passage du Lioresal Intrathecal à la morphine ou inversement. Populations spécifiques Population pédiatrique Phase de test La dose test initiale administrée par ponction lombaire chez les patients de 4 à < 18 ans devrait être de 25-50 microgrammes/jour, en fonction de l’âge et du poids de l’enfant. Chez les patients qui ne présentent pas de réponse, on peut augmenter la dose par paliers de 25 microgrammes/jour toutes les 24 heures. La dose test maximale ne doit pas dépasser 100 microgrammes/jour chez les patients pédiatriques. Phase de titration de la dose Pas d’adaptations proposées. 3/16 Traitement d’entretien Chez les enfants de 4 à < 18 ans, présentant une spasticité d’origine cérébrale ou spinale, la dose d’entretien initiale pour une perfusion continue à long terme de Lioresal Intrathecal varie de 25 à 200 microgrammes/jour (dose médiane : 100 microgrammes/jour). La dose quotidienne totale tend à augmenter au cours de la première année du traitement, ce qui explique que la dose d’entretien doit être adaptée en fonction de la réponse clinique individuelle. L’expérience avec des doses supérieures à 1000 microgrammes/jour est limitée. La sécurité et l’efficacité de Lioresal Intrathecal dans le cadre du traitement d’une spasticité sévère d’origine cérébrale et spinale chez les enfants de moins de 4 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Insuffisance rénale Aucune étude n’a été menée avec Lioresal Intrathecal chez des patients insuffisants rénaux. Étant donné que le baclofène est principalement éliminé par les reins sous forme inchangée, il est conseillé de le prescrire avec une attention particulière aux patients présentant une insuffisance rénale. Insuffisance hépatique Aucune étude n’a été menée avec Lioresal Intrathecal chez des patients insuffisants hépatiques. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez ces patients dans la mesure où le foie ne joue pas un rôle significatif dans la métabolisation du baclofène après administration intrathécale. De ce fait, l’exposition systémique au médicament n’est pas censée être impactée par une insuffisance hépatique. Patients âgés Plusieurs patients âgés de 65 ans et plus ont été traités par Lioresal Intrathecal au cours d’essais cliniques sans qu’une augmentation des risques n’ait été observée en comparaison aux patients plus jeunes. Des problèmes spécifiques à cette classe d’âge ne sont pas attendus puisque la détermination de la dose est individuelle. Arrêt du traitement Excepté en cas d’urgence, lors d’un surdosage, le traitement sera arrêté graduellement, en diminuant lentement les doses. L’administration de Lioresal Intrathecal ne peut être arrêtée brutalement (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Spécifications d’administration Les ampoules de Lioresal de 10 mg/5 ml et 10 mg/20 ml ont spécialement été conçues pour être utilisées avec les pompes à perfusion. Les concentrations spécifiques qui doivent être utilisées dépendent de la dose quotidienne totale nécessaire ainsi que de la vitesse minimale de perfusion de la pompe. Veuillez consulter les recommandations spéciales dans le manuel d’utilisation du fabricant. Schéma d’administration Lioresal Intrathecal est le plus souvent administré au moyen d’une perfusion continue, immédiatement après l’implantation. Une fois que le patient est stabilisé du point de vue de la dose quotidienne et du statut fonctionnel, on peut – si la pompe le permet – passer à un mode d’administration plus complexe pour mieux contrôler la spasticité à différents moments de la journée. Ainsi, chez les patients présentant davantage de spasmes nocturnes, par exemple, on peut augmenter la vitesse de perfusion horaire de 20 %. Les modifications du débit doivent être programmées environ 2 heures avant l’effet clinique souhaité. Recommandations pour l’utilisation / la manipulation Lioresal Intrathecal est destiné à l’injection intrathécale et aux perfusions intrathécales continues, comme l’indiquent les modalités d’administration des systèmes de perfusion. 4/16 Chaque ampoule n’est destinée qu’à un usage unique. Toute fraction non utilisée doit être jetée. Ne pas congeler. Ne pas stériliser par la chaleur. Stabilité On a démontré que Lioresal Intrathecal conserve sa stabilité pendant 90 jours dans le système implantable SynchroMed® (EL), et pendant 28 jours dans la pompe Infusaid®. Dans la mesure du possible, les médicaments parentéraux doivent être examinés avant leur administration, à la recherche de particules solides et d’une coloration. Modalités de libération La concentration qui doit être utilisée spécifiquement dépend de la dose quotidienne totale nécessaire ainsi que de la vitesse minimale de perfusion de la pompe. Veuillez consulter les recommandations spécifiques dans le manuel d’utilisation du fabricant. Instructions pour la dilution Pour les patients qui ont besoin d’autres concentrations que 50, 500 ou 2000 microgrammes/ml, Lioresal Intrathecal doit être dilué de manière aseptique au moyen d’une solution stérile de chlorure de sodium pour préparations injectables, sans agent conservateur. Systèmes d’administration Plusieurs systèmes de libération de médicaments ont été utilisés pour l’administration prolongée de Lioresal Intrathecal, notamment le système de perfusion Medtronic SynchroMed ® (EL) et le système Infusaid®. Tous deux sont des systèmes d’administration implantables munis de réservoirs rechargeables qui sont implantés, sous anesthésie générale ou locale, sous la peau ou sous les fascias, le plus souvent dans la paroi abdominale. Ces systèmes sont reliés à un cathéter intrathécal qui circule de manière sous-cutanée jusqu’à l’espace sous-arachnoïdien. De plus amples détails au sujet de ces systèmes d’administration peuvent être obtenus auprès des firmes suivantes : - Medtronic Belgium NV/SA – Burgemeester E. Demunterlaan 5, 1090 Bruxelles, Belgique. Tél. : 02/456 09 00. Fax : 02/460 26 67. - Strato/Infusaid Inc. : Pfizer Hospital Products Group - 1400 Providence Highway Norwood, MA 02062 – États-Unis. Tél. : 00 1 617 769 5310. Fax : 00 1 617 769 0072. Avant d’utiliser d’autres systèmes, il faut s’assurer que les spécifications techniques, y compris la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir, répondent aux exigences relatives à l’utilisation intrathécale de Lioresal. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Le médicament ne doit pas être administré par voie intraveineuse, intramusculaire, souscutanée ni épidurale. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Encadrement médical Le système de pompe ne peut être implanté tant que la réponse du patient aux injections en bolus de Lioresal Intrathecal et/ou à la titration de la dose n’a pas été évaluée adéquatement. Étant donné les risques associés à une administration initiale ainsi qu’à la titration de Lioresal Intrathecal (dépression globale des fonctions du SNC, collapsus cardiovasculaire et/ou dépression respiratoire), ces processus doivent être effectués sous surveillance médicale et dans une unité bien équipée. Les instructions mentionnées à la rubrique « Posologie et mode d’administration » doivent être suivies scrupuleusement. En cas de symptômes potentiellement mortels ou de surdosage sévère, il faut disposer d’un matériel de réanimation immédiatement accessible. Les médecins doivent être expérimentés dans le traitement chronique par perfusion intrathécale. Suivi des patients Après l’implantation chirurgicale de la pompe, le patient doit être surveillé de près, surtout 5/16 pendant la phase initiale d’utilisation de la pompe et à chaque adaptation du débit de la pompe et/ou de la concentration de baclofène dans le réservoir. Cette surveillance stricte est nécessaire jusqu’à ce que la réponse du patient à la perfusion soit acceptable et raisonnablement stable. Il est nécessaire que le patient, les médecins qui en sont responsables, ainsi que toutes les personnes impliquées dans les soins du patient soient correctement informés des risques de ce type de traitement. Toute personne impliquée dans le traitement et les soins du patient doit être informée des symptômes de sur- et de sous-dosage, des procédures à suivre en cas de sur- et de sous-dosage, et des soins nécessaires à domicile, en ce qui concerne la pompe et le site d’injection. Phase de test Lors de l’administration initiale des doses tests, il est capital de surveiller attentivement la fonction respiratoire et la fonction cardiovasculaire du patient, surtout chez les patients souffrant d’affections cardiopulmonaires et d’une faiblesse des muscles respiratoires, ainsi que chez les patients traités simultanément par des médicaments du groupe des benzodiazépines ou par des opiacés, et qui présentent donc un risque accru de dépression respiratoire. Étant donné qu’une infection systémique peut interférer avec l’évaluation de la réponse du patient au bolus intrathécal de baclofène, les patients doivent être indemnes de toute infection avant la phase de test de Lioresal Intrathecal. Implantation de la pompe Avant l’implantation de la pompe, les patients doivent être indemnes de toute infection, car la présence d’une infection peut augmenter le risque de complications chirurgicales. Par ailleurs, une infection systémique complique la détermination de la dose adéquate. Une infection locale ou un positionnement inadéquat du cathéter peuvent également entraîner l’interruption de la libération du médicament, avec une possibilité d’arrêt brutal de l’administration de Lioresal Intrathecal, associé à l’apparition de symptômes (voir « Interruption du traitement »). Remplissage du réservoir Le remplissage du réservoir doit être effectué par du personnel entraîné et parfaitement qualifié, en respectant les instructions du fabricant de la pompe. Les intervalles de remplissage doivent être calculés avec soin pour éviter que le réservoir ne se vide complètement, ce qui entraînerait une exacerbation de spasticité sévère ou l’apparition de phénomènes potentiellement mortels de sevrage de Lioresal Intrathecal (voir « Interruption du traitement »). Le remplissage doit être effectué dans des conditions d’asepsie rigoureuses pour éviter toute contamination microbienne ainsi que toute infection grave du SNC. Tout remplissage ou toute manipulation du réservoir médicamenteux doivent être suivis d’une période d’observation, en fonction de la situation clinique. Une extrême prudence est recommandée lors du remplissage d’une pompe implantée possédant un port d’accès direct au cathéter intrathécal. Une injection directe dans le cathéter, via ce port d’accès, peut provoquer un surdosage mettant en jeu le pronostic vital. Remarques relatives à l’adaptation de la dose Pour prévenir une faiblesse marquée et des chutes, Lioresal Intrathecal sera utilisé prudemment lorsqu’une certaine spasticité est nécessaire pour soutenir la station debout et l’équilibre pendant la marche, ou dans les autres cas lors desquels la spasticité est fonctionnelle. Il peut être important de conserver un certain degré de tonus musculaire et d’autoriser des spasmes occasionnels afin de soutenir la circulation sanguine et de prévenir l’apparition potentielle de thromboses veineuses profondes. Tout traitement par spasmolytique oral en cours doit si possible être interrompu afin d’éviter un éventuel surdosage ou des interactions non désirées. De préférence, ceci sera fait avant le début des perfusions de baclofène, et sous surveillance médicale stricte. Toutefois, on évitera 6/16 une diminution brutale ou l’arrêt des spasmolytiques concomitants durant un traitement intrathécal chronique par baclofène. Les patients doivent être particulièrement vigilants lors de la conduite de véhicules, de la manipulation de machines dangereuses ainsi que de l’exercice d’activités rendues dangereuses en cas de baisse d’attention. Précautions concernant les patients pédiatriques Chez les patients dont la spasticité est due à un traumatisme crânien, il est recommandé de ne pas débuter le traitement à long terme par Lioresal Intrathecal tant que les symptômes de spasticité ne sont pas stabilisés (c’est-à-dire au moins un an après le traumatisme). Les enfants doivent avoir une masse corporelle suffisante pour permettre l’implantation d’une pompe pour perfusion chronique. L’utilisation de Lioresal Intrathecal chez les patients pédiatriques ne peut être prescrite que par des spécialistes possédant les connaissances et l’expérience requises. On dispose de données cliniques très limitées en ce qui concerne la sécurité et l’efficacité de Lioresal Intrathecal chez les enfants de moins de 4 ans. Précautions concernant des populations de patients spécifiques Chez les patients présentant une anomalie de circulation du liquide céphalorachidien, la diffusion du médicament et, partant, la distribution de l’activité spasmolytique, peuvent être perturbées. Les patients souffrant d’affections psychotiques, de schizophrénie, d’états confusionnels ou de la maladie de Parkinson doivent être traités prudemment par Lioresal Intrathecal et doivent être maintenus sous surveillance attentive, étant donné qu’on a observé une aggravation de ces affections lors de l’administration orale de Lioresal. On prêtera une attention particulière aux épileptiques, parce que des crises d’épilepsie peuvent survenir occasionnellement en cas de surdosage ou lors de l’arrêt de Lioresal Intrathecal. Ceci peut également se produire chez des épileptiques recevant un traitement d’entretien avec des doses thérapeutiques. On administrera Lioresal Intrathecal avec prudence aux patients présentant des antécédents de dysréflexie autonome. La présence de stimuli nociceptifs ou l’arrêt brutal de Lioresal Intrathecal risquent de provoquer un épisode de dysréflexie autonome. Le baclofène sera administré avec prudence aux patients souffrant d’insuffisance cérébrovasculaire ou respiratoire, parce que ces situations peuvent s’aggraver par le baclofène. Étant donné que la biodisponibilité du médicament administré par voie intrathécale est nettement plus faible par rapport à une prise orale, des interactions avec des maladies sousjacentes indépendantes du système nerveux central sont peu vraisemblables. Toutefois, sur la base d’observations faites après un traitement par administration orale de baclofène, une certaine prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents d’ulcères gastro-duodénaux ou d’hypertonie sphinctérienne existante. Insuffisance rénale Des effets neurologiques indésirables graves ont été observés suite à l’administration de baclofène par voie orale à des patients insuffisants rénaux, aussi une grande vigilance est-elle recommandée lors de l’administration de Lioresal Intrathecal à des patients présentant une insuffisance rénale. Patients âgés > 65 ans Les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter des effets indésirables avec le Lioresal oral pendant la phase de titration, et cela pourrait être également le cas avec Lioresal Intrathecal. Cependant, pour autant que les doses soient titrées individuellement, il est peu vraisemblable que des problèmes particuliers surviennent lors du traitement de patients âgés. Interruption du traitement 7/16 L’arrêt brutal de l’administration de Lioresal Intrathecal, quelle qu’en soit la cause, s’est manifesté sous la forme d’une exacerbation de la spasticité, de prurit, de paresthésies et d’hypotension, et a entraîné des séquelles comprenant un état d’hyperactivité avec des spasmes rapides incontrôlés, une hyperthermie et des symptômes comparables à ceux du syndrome malin des neuroleptiques (SMN), comme un état de confusion mentale et une raideur musculaire. Dans de rares cas, il a conduit à des crises d’épilepsie/un état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, une coagulopathie, une défaillance multiviscérale et le décès. Tous les patients recevant un traitement par baclofène intrathécal présentent un risque potentiel de sevrage. Les patients et leurs soignants doivent être informés de l’importance du respect des rendezvous pour le remplissage de la pompe ainsi que des signes et des symptômes de sevrage de baclofène, en particulier les symptômes qui apparaissent précocement dans le cadre d’un syndrome de sevrage. Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage sont apparus dans les quelques heures suivant l’interruption du traitement par baclofène intrathécal. Des motifs fréquents d’une interruption brutale d’un traitement intrathécal par baclofène sont un mauvais fonctionnement du cathéter (en particulier, des déconnexions), un volume trop faible dans le réservoir de la pompe et l’épuisement de la batterie de la pompe ; dans certains cas, une erreur humaine était la cause du problème, ou elle y a contribué. Pour éviter toute interruption brutale de l’administration intrathécale de baclofène, il est recommandé de surveiller attentivement la programmation et le suivi du système de perfusion, le planning et les procédures concernant le remplissage du réservoir de la pompe, ainsi que les alarmes. En cas de syndrome de sevrage avec baclofène par voie intrathécale, il est conseillé de restaurer le traitement par baclofène par voie intrathécale au même dosage ou à un dosage proche de celui qui était administré avant l’interruption du traitement. Néanmoins, si la restauration du traitement par voie intrathécale est retardée, un traitement par des agonistes GABAergiques tels que le baclofène par voie orale ou entérale, ou l’administration de benzodiazépines par voie orale, entérale ou intraveineuse peut permettre d’éviter une réaction mortelle. La seule administration de baclofène par voie orale ou entérale ne doit pas être considérée comme suffisante pour endiguer le syndrome de sevrage avec le baclofène par voie intrathécale. Il est extrêmement important de suivre scrupuleusement les instructions du fabricant en ce qui concerne l’implantation et la programmation de la pompe et/ou le remplissage du réservoir de la pompe. Nodule inflammatoire à la base du cathéter implanté Des cas de nodules inflammatoires à la base du cathéter implanté et pouvant entraîner une détérioration neurologique ont été rapportés. Les symptômes les plus fréquents associés avec les nodules inflammatoires sont : 1) une diminution de la réponse thérapeutique (aggravation de la spasticité, récidive d’une spasticité auparavant bien maîtrisée, symptômes de sevrage, faible réponse aux doses importantes, aux administrations plus fréquentes ou aux fortes augmentations de dose), 2) des douleurs, 3) un déficit/dysfonctionnement neurologique. Les patients sous traitement intrathécal doivent faire l’objet d’une surveillance clinique accrue à la recherche de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, en particulier en cas d’administration de médicaments ou de mélanges préparés en pharmacie contenant des opioïdes. Chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques laissant penser à une inflammation, il est conseillé d’envisager une consultation neurologique étant donné que de nombreux symptômes d’inflammation présentent des similitudes avec les symptômes que les patients interprètent comme une spasticité sévère due à leur pathologie. Un examen par imagerie est parfois nécessaire pour confirmer ou exclure le diagnostic de nodule inflammatoire. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Interactions suspectées en raison desquelles une utilisation simultanée est déconseillée. Lévodopa/inhibiteur de DDC 8/16 L’utilisation simultanée de Lioresal et de lévodopa/d’un inhibiteur de DDC a entraîné l’augmentation du risque d’effets secondaires tels que des hallucinations visuelles, confusions, céphalées et nausées. Des aggravations des symptômes parkinsoniens ont également été rapportées. Une vigilance accrue est donc conseillée en cas d’administration de Lioresal par voie intrathécale à des patients sous traitement par lévodopa/inhibiteur de DDC. Interactions constatées et à prendre en considération. Anesthétiques L’utilisation simultanée de baclofène par voie intrathécale et d’anesthétiques généraux (notamment le fentanyl et le propofol) peut augmenter le risque de troubles cardiaques et d’AVC. Une vigilance accrue est donc conseillée en cas d’administration d’anesthétiques à des patients sous traitement par Lioresal par voie intrathécale. Nous avons trop peu d’expérience dans l’utilisation combinée de Lioresal Intrathecal et de médicaments systémiques pour pouvoir en prévoir les interactions spécifiques, néanmoins il est estimé que la faible exposition systémique au baclofène après une administration intrathécale peut réduire les interactions pharmacocinétiques. Si possible, il faut arrêter l’administration orale simultanée de spasmolytiques afin d’éviter un surdosage possible ou des interactions non désirées. De préférence, ceci sera fait avant le début des perfusions de Lioresal Intrathecal, et sous surveillance médicale stricte. Toutefois, on évitera une diminution brutale ou l’arrêt des spasmolytiques concomitants durant un traitement chronique par Lioresal Intrathecal. L’utilisation concomitante de morphine et de Lioresal Intrathecal a été à l’origine d’hypotension chez un patient. On ne peut exclure une dyspnée ou d’autres symptômes touchant le système nerveux central avec cette association. Un traitement concomitant avec d’autres médicaments administrés par voie intrathécale a été testé de manière limitée et on connaît peu de choses au sujet de la sécurité de ce type d’association. Les effets dépresseurs de l’alcool et d’autres substances sur le système nerveux central peuvent s’additionner aux effets de Lioresal Intrathecal. Un traitement concomitant par baclofène oral et par antidépresseurs tricycliques peut potentialiser l’effet de Lioresal et entraîner une hypotonie musculaire marquée. Il faudra en tenir compte lors de l’utilisation de Lioresal Intrathecal. Comme un traitement simultané par Lioresal oral et antihypertenseurs peut provoquer une chute de la tension artérielle, il peut être nécessaire de contrôler la tension artérielle et d’adapter la dose des antihypertenseurs. En cas d’administration simultanée de Lioresal et de lévodopa, il existe un risque d’aggravation des effets indésirables habituels de la lévodopa (confusion mentale, hallucinations, agitation). 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Il n’y a pas de mention particulière concernant les femmes en âge de procréer. Grossesse Les données concernant l’utilisation de Lioresal Intrathecal chez la femme enceinte sont limitées. Après l’administration par voie intrathécale de Lioresal, de petites quantités de baclofène ont été détectées dans le plasma de la mère. Les études menées sur des animaux ont montré l’existence d’une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Lioresal Intrathecal ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus. Allaitement Chez les mères traitées oralement par des doses thérapeutiques de baclofène, la substance 9/16 active passe dans le lait maternel, mais en quantités tellement faibles qu’aucun effet néfaste ne peut être attendu chez le nourrisson. Après l’administration par voie intrathécale de Lioresal, de petites quantités de baclofène ont été détectées dans le plasma de la mère. C’est pourquoi on ne s’attend pas à trouver du baclofène dans le lait maternel, et aucune recommandation particulière n’est formulée. Fertilité Les études conduites sur des animaux ont montré qu’il est improbable que l’administration par voie intrathécale de baclofène ait un effet négatif sur la fécondité dans des conditions cliniques pertinentes. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Chez certains patients traités par Lioresal Intrathecal, des effets de dépression du système nerveux central tels que de la somnolence ou une sédation ont été observés. D’autres effets indésirables peuvent survenir tels qu’ataxie, hallucinations, diplopie et symptômes de sevrage. Les patients doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines dangereuses, ainsi que lors de la pratique d’activités qui deviennent dangereuses si la vigilance est réduite. 4.8 Effets indésirables Les réactions fréquemment observées lors de l’administration de Lioresal Intrathecal sont : somnolence, hypotonie musculaire, dépression, convulsions, hypotension et diarrhée. Les effets indésirables observés dans le cadre d’études cliniques et de données postmarketing sont rapportés (tableau 1) selon les classes de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante. En outre, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; indéterminé (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Tableau 1 Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent Déshydratation Affections psychiatriques Fréquent Dépression, anxiété, agitation Peu fréquent Tentative de suicide, idées suicidaires, hallucinations, paranoïa, euphorie Indéterminé Dysphorie Affections du système nerveux Très fréquent Somnolence (surtout pendant la phase de test) Fréquent Convulsions, céphalées, dysarthrie, vertiges / étourdissements, sédation, léthargie, insomnies, état confusionnel, paresthésies, confusion / désorientation Peu fréquent Ataxie, troubles de la mémoire, nystagmus Les convulsions et les céphalées concernent plus souvent les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale que d’origine spinale. Affections oculaires 10/16 Fréquent Affections cardiaques Peu fréquent Affections vasculaires Fréquent Peu fréquent Diplopie, vue troublée, troubles de l’accommodation Bradycardie Hypotension Hypertension, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, pâleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Dépression respiratoire, pneumonie, dyspnée Indéterminé Bradypnée Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhée, vomissements, nausées, constipation, diminution de l’appétit, bouche sèche, salivation accrue Peu fréquent iléus, dysphagie, hypogeusie Les nausées et les vomissements concernent plus souvent les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale que d’origine spinale. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Œdème du visage et œdèmes périphériques, urticaire, prurit Peu fréquent Hyperhidrose, alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent Hypotonie musculaire (surtout pendant la phase de test – effet transitoire) Fréquent Hypertonie musculaire Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Rétention urinaire, incontinence urinaire La rétention urinaire concerne plus souvent les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale que d’origine spinale. Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent Dysfonction sexuelle Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Fièvre, asthénie, douleur, frissons Peu fréquent Hypothermie Rare Phénomènes de sevrage potentiellement mortels après l’arrêt brutal de l’administration du médicament (voir « Interruption du traitement ») Les effets indésirables dus au système d’administration (nodule inflammatoire au niveau de la base du cathéter, déplacement du cathéter avec complications éventuelles, infection locale, méningite, surdosage dû à une manipulation erronée du système) ont été mentionnés et dans certains de ces cas, un lien de causalité avec le baclofène ne peut être exclu (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/40 B-1060 Bruxelles 11/16 Site internet : www.afmps.be e-mail : [email protected] 4.9 Surdosage Une attention particulière est nécessaire pour reconnaître à tout moment les symptômes de surdosage, surtout pendant la phase de test initiale et pendant la phase de titration de la dose, mais aussi à chaque reprise du traitement par Lioresal Intrathecal après une interruption. Les symptômes de surdosage peuvent se manifester brusquement ou très progressivement. Symptômes Les symptômes de surdosage sont : hypotonie musculaire excessive, somnolence, étourdissements, vertiges, sédation, crises d’épilepsie, perte de conscience, ptyalisme, nausées et vomissements. Un surdosage sévère provoque une dépression respiratoire, des apnées et un coma. Causes possibles Un surdosage sévère peut survenir par exemple suite à la libération accidentelle du contenu du cathéter lors des tests de perméabilité / du positionnement. Des erreurs de programmation, des augmentations trop rapides de la dose et un traitement concomitant par du baclofène par voie orale sont d’autres causes possibles de surdosage. Il faut également envisager une possibilité de défectuosité de la pompe. Traitement Il n’existe pas d’antidote spécifique pour le traitement du surdosage de baclofène intrathécal, mais les mesures suivantes doivent le plus souvent être mises en œuvre : 1. Vidanger le plus rapidement possible la pompe de la solution de baclofène résiduelle 2. Les patients présentant une dépression respiratoire doivent être intubés, si nécessaire, jusqu’à l’élimination du médicament. Si une ponction lombaire n’est pas contre-indiquée, on envisagera de prélever 30 à 40 ml de liquide céphalorachidien, au cours de la phase débutante de l’intoxication, afin de réduire la concentration de baclofène dans le LCR. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : spasmolytique à point d’impact spinal, code ATC : M03BX01. Le baclofène inhibe la transmission réflexe mono- et polysynaptique dans la moelle épinière, via une stimulation des récepteurs GABA-β. Le baclofène est un analogue chimique du neurotransmetteur inhibiteur qu’est l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). En cas d’affections neurologiques accompagnées de spasmes de la musculature squelettique (par exemple tetanos), l’administration de baclofène entraînera tant une diminution des concentrations musculaires réflexes qu’une diminution marquée de l’intensité des spasmes douloureux, hyperréflexie, trismus et clonus. Le baclofène favorise la mobilité du patient, augmente son autonomie et facilite la kinésithérapie. Le baclofène n’a aucune influence sur l’excitabilité neuromusculaire. Il a une action antinociceptive. Le baclofène exerce une action inhibitrice globale sur le système nerveux central, entraînant une sédation, de la somnolence ainsi qu’une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Lioresal Intrathecal peut être considéré comme une alternative aux interventions neurochirurgicales invasives. 12/16 L’administration intrathécale directe de baclofène permet un traitement de la spasticité au moyen de doses au moins 400 à 1000 fois moindres que celles nécessaires en cas d’administration orale. Bolus intrathécal L’effet débute le plus souvent 1/2 h à 1 heure après l’administration d’une dose intrathécale unique, l’effet spasmolytique étant maximal environ 4 h après l’administration. L’effet dure environ 4 à 8 h. Le début de l’effet, sa durée et la réponse maximale peuvent varier individuellement, en fonction de la dose et de la sévérité des symptômes, ainsi que du mode et de la vitesse d’administration. Perfusion continue L’effet spasmolytique du baclofène se manifeste 6 à 8 h après le début de la perfusion, l’effet étant maximal dans un délai de 24 à 48 h. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques En raison de la lente circulation du LCR et du gradient de concentration du baclofène entre le LCR lombaire et le LCR cisternal, les paramètres cinétiques observés dans ce liquide tel que décrit ci-dessous doivent être interprétés à la lumière d’une très grande variabilité intraet inter-patients. Résorption La perfusion directe dans le liquide céphalorachidien permet d’éviter le processus de résorption, et assure un contact direct entre la substance et les récepteurs de la corne dorsale de la moelle épinière, via adsorption. Distribution Après une injection en bolus intrathécal unique / une perfusion de courte durée, le volume de distribution varie de 22 à 157 ml. Ceci a été calculé sur la base des concentrations mesurées dans le liquide céphalorachidien. Des perfusions intrathécales continues avec des doses quotidiennes de 50 à 1200 microgrammes ont donné des concentrations de baclofène dans le liquide céphalorachidien lombaire pouvant atteindre 130 à 1240 ng/ml à l’état d’équilibre. Sur la base de la demi-vie dans le liquide céphalorachidien, les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes après 1 à 2 jours. Au cours d’une perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 ng/ml, ce qui indique que le baclofène ne franchit que très lentement la barrière hémato-encéphalique. Élimination La demi-vie d’élimination dans le liquide céphalorachidien varie de 1 à 5 h après une injection en bolus intrathécal unique / une perfusion de courte durée de 50 à 136 microgrammes de baclofène. La demi-vie d’élimination du baclofène à l’état d’équilibre n’a pas été déterminée. Tant après une injection en bolus unique qu’après des perfusions continues, la pompe étant placée au niveau lombaire et sous l’arachnoïde, la clairance dans le liquide céphalorachidien atteint environ 30 ml/h. Après une perfusion intrathécale continue, on observe, à l’état d’équilibre, un gradient de concentration de baclofène de l’ordre de 1,8:1 et 8,7:1 (moyenne 4:1) entre le liquide céphalorachidien lombaire et ventriculaire. Ceci est cliniquement important, puisque cette action limitée sur les centres cérébraux permet de traiter efficacement la spasticité dans les membres inférieurs, avec un effet minime sur les membres supérieurs, et avec moins d’effets indésirables touchant le système nerveux central. Populations spécifiques Patients âgés Il n’existe pas de données pharmacocinétique chez les patients âgés après administration de Lioresal Intrathecal. 13/16 Lorsqu’une dose unique est administrée sous forme orale, les données indiquent que les patients âgés présentent un processus d’élimination plus lent, mais une exposition systémique similaire au baclofène par rapport aux jeunes adultes. Néanmoins, l’extrapolation de ces résultats à des traitements à doses multiples laisse penser qu’il n’y a pas de différence significative d’un point de vue pharmacocinétique entre les jeunes adultes et les patients plus âgés. Patients pédiatriques Les concentrations plasmatiques mesurées chez l’enfant se situent à 10mg/ml ou en dessous. Insuffisance hépatique Il n’existe pas de données pharmacocinétiques concernant les patients insuffisants hépatiques après administration de Lioresal Intrathecal. Néanmoins, le foie ne jouant pas un rôle important dans le métabolisme du baclofène, il est peu probable que les paramètres pharmacocinétiques soient affectés de manière significative sur le plan clinique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Insuffisance rénale Il n’existe pas de données pharmacocinétiques concernant les patients insuffisants rénaux après administration de Lioresal Intrathecal. Le baclofène étant principalement éliminé par les reins sous forme inchangée, une accumulation de la substance sous forme inchangée ne peut pas être exclue chez des patients souffrant d’insuffisance rénale. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non-cliniques ne montrent aucun risque particulier pour l’être humain. Ces données proviennent d’études conventionnelles conduites dans le domaine de la toxicité en administration répétée et en génotoxicité. Une étude conduite sur des rats auxquels le produit a été administré pendant 2 ans par voie orale a montré que le baclofène n’est pas cancérigène. Chez les rates, une augmentation dosedépendante de l’incidence des kystes ovariens a été constatée et, dans une moindre mesure, des glandes surrénales hypertrophiées et/ou hémorragiques. D’après les résultats des études orales effectuées sur les rats, l’administration de baclofène par voie intrathécale n’aura probablement pas d’influence sur la fécondité ou sur le développement pré et post-natal. Le baclofène n’est pas tératogène chez les souris, les rats ni les lapins pour des doses administrées au moins 34 fois plus élevées que les doses maximales administrables par voie intrathécale en mg/kg. Lioresal administré par voie orale accroît l’incidence d’omphalocèle (« rupture du nombril ») chez les fœtus de rates ayant reçu 135 fois la dose maximale en mg/kg administrée à l’être humain par voie intrathécale. Cette anomalie n’a pas été observée chez les souris ni les lapins. L’administration de Lioresal par voie orale ralentit la croissance fœtale (ossification) en dosages qui étaient également toxiques pour les femelles fécondées chez les souris, les rats et les lapins. Après avoir été administré en haute dose par voie intrapéritonéale, le baclofène a entraîné un élargissement du corps vertébral chez les fœtus rats. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables 14/16 6.2 Incompatibilités De manière générale, les ampoules de Lioresal destinées à l’administration intrathécale ne doivent pas être mélangées avec d’autres solutions injectables/pour perfusion. Pour les patients qui ont besoin d’autres concentrations que 50 microgrammes/ml, 500 microgrammes/ml ou 2000 microgrammes/ml, Lioresal Intrathecal peut cependant être dilué, dans des conditions rigoureuses d’asepsie, à l’aide d’une solution stérile de chlorure de sodium pour préparations injectables, sans agent conservateur. Le dextrose est incompatible avec le baclofène, étant donné la survenue d’une réaction chimique entre les deux composants. 6.3 Durée de conservation Lioresal Intrathecal 0,05 mg/1 ml, solution injectable/pour perfusion : 3 ans Lioresal Intrathecal 10 mg/5 ml, solution injectable/pour perfusion : 3 ans Lioresal Intrathecal 10 mg/20 ml, solution injectable/pour perfusion : 5 ans 6.4 Précautions particulières de conservation À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Ampoules en verre incolore, verre de type I, selon la Ph. Eur. Conditionnements : 1 ampoule. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Novartis Pharma SA Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Lioresal Intrathecal 0,05 mg/1 ml solution injectable/pour perfusion : BE174212 Lioresal Intrathecal 10 mg/5 ml solution injectable/pour perfusion : BE174203 Lioresal Intrathecal 10 mg/20 ml solution injectable/pour perfusion : BE174194 9. DATE DE PREMIÈRE L’AUTORISATION AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE Date de première autorisation : 2 Avril 1996 Date du dernier renouvellement : 9 Janvier 2013 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 05/2014 15/16 Date de l’approbation : 05/2014 16/16
