Corticofugal modulation of nociceptive processing

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In : Douleurs, Bouhassira, D., Calvino B. (eds) Arnette, 2009.
Les systèmes de modulation de la douleur
Luis Villanueva et Laurence Bourgeais, INSERM/UPMC, UMR 677, 91 Boulevard de
l’Hôpital, 75634 Paris Cedex 13.
De nombreuses études montrent que la perception de la douleur implique à la fois des
mécanismes de transduction des stimuli nocifs environnementaux et des systèmes de modulation
endogènes sous l‟influence de facteurs cognitifs et émotionnels.
Depuis la fin du dix-neuvième siècle, les recherches sur la douleur ont été fortement
influencées par la théorie spécifiste de Von Frey (voir réfs. dans Nathan, 1976). A partir des
idées de Müller proposant l‟existence d‟une “ énergie spécifique ” au sein des nerfs, puis la
découverte des zones cutanées restreintes activées par une modalité sensorielle (voir Norrsell et
coll., 1999), l‟hypothèse spécifiste a proposé que chacune des sensations cutanées serait sous-
tendue par des neurones répondant seulement à un type de stimulus et codant exclusivement une
sous-modalité somatosensorielle. Sur cette base, on a essayé de corréler les différentes sensations
douloureuses à l‟activation d‟un type neuronal donné, et les sensations thermiques non-
douloureuses ont été étudiées séparément par rapport à la douleur. Ainsi, la sensation de
picotement a été interprétée comme une “ première douleur ” due à la mise en jeu des
nocicepteurs myelinisés, tandis que la sensation de brûlure ou “ deuxième douleur ” serait
véhiculée par des fibres non-myelinisées. Ce cloisonnement strict a amené à mesurer les
sensations indépendamment les unes des autres, sans considérer le rôle fondamental que jouent
leurs interactions dans la perception des sensations thermiques et douloureuses.
Des travaux récents ont cependant rendu obsolète le vieux débat entre les écoles dites
“spécifistes” et “non-spécifistes”. Les premiers défendaient l‟existence de nocicepteurs
périphériques et des circuits ascendants labellisés, activés seulement par des stimuli douloureux,
lesquels provoqueraient de manière spécifique et inéluctable la sensation douloureuse (voir
Craig, 2003 ; Perl, 2007). Les autres proposaient que la perception de la douleur serait sous
l‟influence du contexte dans lequel la stimulation nociceptive a lieu, la sensation résultante
dépendant de la mise en jeu de puissants mécanismes de modulation centrale (Wall, 1999).
Il existe en réalité des voies de transduction spécifiques des stimuli nociceptifs (voir Chapitre
1) montrant ainsi le haut niveau de spécialisation des nocicepteurs périphériques, qui
représentent le premier site du système d‟alarme de l‟organisme. Par ailleurs, la mise en jeu de

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mécanismes de sensibilisation centrale par une grande variété de stimuli (douloureux mais
également non-douloureux) permet de comprendre pourquoi certains états de douleur chronique
n‟impliquent pas, en fait, l'activation de nocicepteurs.
Dans ce chapitre, nous verrons que les réseaux neuronaux qui intègrent les influx
périphériques agissent de concert avec les systèmes de modulation, dès l‟arrivée du message
nociceptif dans le système nerveux central. Après une analyse succincte des mécanismes de
contrôle spinal et bulbo-spinal, l‟importance des mécanismes d‟origine corticale sera illustrée par
leur capacité à moduler l‟ensemble des réseaux nociceptifs situés en amont. Nous verrons qu‟une
meilleure connaissance de ces derniers permettra probablement de comprendre les interactions
entre les réseaux nociceptifs spécifiques et polymodaux ainsi que les phénomènes de plasticité
liés à la douleur chronique.
Modulation périphérique
La cohabitation des nocicepteurs au sein des fibres périphériques rend complexe le traitement
de l‟information à l‟origine de la sensation de douleur, qui résulte probablement d‟une
convergence d‟influx d‟origines diverses (Green, 2004 ; Julius et Basbaum, 2001 ; Woolf et Ma,
2007). Sur le plan psychophysique, cette convergence est illustrée par le fait que chez l‟individu
normal la perception des sensations thermiques douloureuses ou non-douloureuses dépend de la
co-activation et de l‟interaction entre des réseaux thermiques et nociceptifs, composés des fibres
spécifiques et polymodales (figure 1). Ces interactions peuvent rendre compte des sensations
douloureuses paradoxales provoquées par des stimuli thermiques non-douloureux chez des
individus sains (Craig et coll., 1996; Green, 2004; Bouhassira et coll., 2005 ; Green et coll.,
2008) et des sensations thermiques douloureuses et non douloureuses paradoxales que l‟on peut
provoquer dans des situations pathologiques (Defrin et coll., 2002).
Sur le plan physiopathologique, il nous semble cependant nécessaire d‟élaborer un nouveau
cadre conceptuel qui intègre l‟ensemble des mécanismes de traitement périphérique et central de
la douleur, en prenant en compte non seulement les phénomènes de plasticité post-lésionnelle
mais également les processus de sensibilisation centrale à l‟origine des douleurs chroniques.
Modulation segmentaire
La théorie du portillon médullaire de Melzack et Wall (1965) a proposé que les inhibitions
segmentaires, qui se produisent au sein même du métamère d‟un foyer douloureux, sont générées
par des fibres afférentes de gros diamètre (A ) activées par des stimulations mécaniques non
nociceptives. Cependant, il a été montré que les fibres fines (A ) peuvent également être à

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l‟origine de puissantes inhibitions à la fois segmentaires et hétérosegmentaires (voir réfs. dans
Bouhassira et coll., 1987). En effet, bien que la stimulation électrique transcutanée (TENS) soit
efficace lorsqu‟elle est appliquée à des fréquences et intensités qui activent principalement les
fibres A , les effets antalgiques ainsi obtenus sont souvent limités au segment stimulé. Des effets
analgésiques plus puissants sont déclenchés en utilisant une intensité de stimulation plus élevée,
qui produit une sensation déplaisante, mais non douloureuse. Une méta-analyse des travaux
portant sur cette question a d‟ailleurs clairement montré que l‟intensité d‟une stimulation est un
paramètre critique dans l‟obtention d‟une analgésie par TENS segmentaire (Deslile et Plaghki,
1990).
Sur la base de la théorie du portillon (figure 2), il a été également proposé que l‟activation des
fibres A joue un rôle essentiel dans les effets analgésiques déclenchés par la stimulation
électrique des cordons postérieurs (dénommée stimulation médullaire chez l‟homme). En effet,
les fibres A cheminant dans les cordons postérieurs émettent des collatérales qui contactent les
couches III-V de la corne dorsale. Lors de la stimulation des cordons postérieurs, une invasion à
contre-courant (antidromique) activerait ces afférences puis, secondairement, de façon
orthodromique, leurs collatérales sous-jacentes, provoquant ainsi une inhibition des neurones
nociceptifs de la corne dorsale. Cependant, les expériences chez l‟animal ont montré que la
stimulation des cordons postérieurs ne provoque que des inhibitions très brèves de l‟activité des
neurones nociceptifs, alors que chez l‟homme, le soulagement de la douleur peut durer plusieurs
heures. De plus chez l‟homme, la stimulation médullaire peut non seulement soulager les
douleurs ischémiques, mais également augmenter la circulation périphérique et la température
cutanée (Linderoth et Meyerson, 1995). Il est donc possible que la stimulation médullaire active
des contrôles inhibiteurs descendants cheminant dans les cordons postérieurs, et affectant
l‟activité des neurones des couches superficielles de la corne dorsale à l‟origine des réflexes
somato-sympathiques provoqués par des stimulations nociceptives.
La modulation bulbo-spinale
1- La région caudale du tronc cérébral : le subnucleus reticularis dorsalis (SRD)
Les contrôles hétérosegmentaires sont déclenchés principalement par des stimulations
nociceptives. Un foyer douloureux provoque des inhibitions de l‟ensemble des neurones des
couches profondes de la corne dorsale. Ces inhibitions, qui partagent le même substrat
anatomique et fonctionnel chez l‟animal et l‟homme, ont été dénommées « contrôles inhibiteurs
diffus induits par des stimulations nociceptives » (CIDN ; figure 3, voir réfs dans Villanueva et

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Le Bars, 1995). Les structures supraspinales responsables des CIDN sont confinées dans la partie
caudale de la formation réticulée bulbaire, incluant notamment le SRD. Les neurones du SRD
présentent des caractéristiques fonctionnelles typiques des CIDN : ils sont activés exclusivement
par des stimuli nociceptifs quelle que soit la région du corps stimulée et codent précisément
l‟intensité de ces stimulations (Villanueva et coll., 1996). De plus, des lésions localisées dans la
partie caudale du tronc cérébral réduisent les CIDN aussi bien chez l‟animal que chez l‟homme
(De Broucker et coll. 1990). Ces réseaux pourraient favoriser la détection de l‟information
nociceptive en améliorant le rapport signal/bruit entre la population de neurones médullaires
activés par le stimulus nociceptif et l‟inhibition concomitante des autres neurones médullaires.
Comme de nombreux neurones du SRD innervent à la fois le thalamus et la moelle épinière, il
est probable que ce noyau régule simultanément l‟information sensorielle qui transite dans les
voies nociceptives médullaires et thalamiques (Monconduit et coll., 2002b). Il a d‟ailleurs été
montré que les couches profondes de la corne dorsale (V-VII), qui contiennent des neurones
répondant aux stimulations nociceptives cutanées et/ou viscérales, projettent principalement dans
la partie dorsale du SRD qui en retour, exerce des influences inhibitrices et excitatrices sur ces
neurones. Ces influences excitatrices sont exacerbées dans des modèles de douleur
neuropathique (Sotgiu et coll. 2008).
2- La région rostrale du tronc cérébral : le bulbe rostro-ventro-médian (RVM)
De nombreuses expériences de microstimulation bulbaire chez l‟animal ont montré que des
effets antinociceptifs puissants étaient déclenchés à partir de la substance grise périaqueducale
ventrale (PAG) et de la RVM (voir réfs. dans Oliveras et Besson, 1988). La RVM module
l‟activité des neurones des couches superficielles et profondes de la corne dorsale par des voies
descendantes directes. Les cellules de la RVM reçoivent les influx nociceptifs indirectement, par
l‟intermédiaire de la PAG et du noyau reticulé gigantocellulaire. La RVM joue un rôle clé dans
la modulation descendante car la PAG a peu de projections directes sur la corne dorsale. En
réalité, comme les systèmes bulbaires caudaux, les réseaux incluant la RVM sont à la fois
excitateurs et inhibiteurs (voir réfs. dans Fields et coll., 2004).
L‟enregistrement de l‟activité électrophysiologique des neurones de la RVM a permis de
comprendre ce mécanisme de contrôle bidirectionnel (figure 3). En fait, il existe trois classes de
neurones dans la RVM : les cellules « off », dont l‟activité s‟arrête juste avant le réflexe de
retrait provoqué par un stimulus nociceptif, les cellules « on », qui deviennent actives juste avant
ce même réflexe, et les cellules neutres qui ne présentent pas d‟activité pouvant être reliée au
réflexe. Les cellules « on » et « off » projettent directement sur les couches superficielles et
profondes de la corne dorsale. La microinjection d‟agonistes opioïdes ou de bicuculline dans la

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RVM active les cellules « off » et inhibe la transmission spinale de l‟information nociceptive. En
revanche, les cellules « on », dont l‟activité facilite la transmission nociceptive, sont inhibées par
une injection locale ou systémique d‟opioïdes et sont activées par des stimulations nociceptives
toniques.
Dans certaines circonstances environnementales, les neurones de la RVM peuvent intégrer
des informations provenant des systèmes somatomoteur et autonome. Ils participent ainsi non
seulement à la modulation de la douleur, mais aussi aux régulations homéostasiques associées à
des réactions d‟éveil, des changements vasomoteurs, de thermorégulation ou au comportement
sexuel (Mason, 2001). Ces mêmes systèmes contribuent à l‟hyperalgésie et à l‟allodynie
observées dans les modèles animaux de douleur inflammatoire et neuropathique (Dickenson et
coll., 2004).
Chez l‟animal éveillé, on peut provoquer des effets anti-nociceptifs ou pro-nociceptifs
puissants par des manipulations stressantes, comme lors de situations qui représentent une
menace pour son intégrité (voir réfs. dans Andre et coll . 2005). Ainsi, des stimulations
nociceptives sans possibilité d‟échapement, ou la présence d‟un prédateur, ou encore des
indicateurs contextuels associés à des stimuli nociceptifs intenses ou prolongés peuvent modifier
l‟activité du système PAG-RVM. L‟effet résultant (pro- ou anti- nociceptif) dépend de
l‟influence de l‟hypothalamus sur ces structures (Lumb, 2004).
Il est couramment admis que certaines influences descendantes de la RVM sont véhiculées
par des neurones sérotoninergiques qui ne sont ni des cellules « on » ni des cellules « off ». De
plus, leur activité n‟est pas affectée par la morphine ou par la stimulation électrique de la PAG.
Ces neurones sérotoninergiques projettent sur la corne dorsale et sont fortement activés par les
influx venant des barorécepteurs. Ainsi, en même temps qu‟ils contribuent probablement au
contrôle de la transmission de l‟information nociceptive, les neurones sérotoninergiques de la
RVM constituent une voie de modulation parallèle, activée indépendamment de celle des cellules
on/off.
3- Implications fonctionnelles
Les études décrites ci-dessus ont montré que plusieurs réseaux spino-bulbo-spinaux sont
activés simultanément lorsqu‟on applique une stimulation nociceptive. Ces réseaux ne sont pas
organisés somatotopiquement et constituent des boucles de rétrocontrôle positif et négatif par
lesquelles l‟intensité des signaux nociceptifs spinaux peut être atténuée ou augmentée.
Néanmoins, il est difficile de corréler les changements d‟activité de ces systèmes avec
l‟analgésie, probablement du fait que plusieurs réseaux bulbo-spinaux agissent en parallèle ;
l‟effet résultant ne peut donc pas être attribué à un seul système. Par ailleurs, leur activité est