Alternatives à la chimiothérapie et à l`hormonothérapie

Alternatives à la chimiothérapie et à
l’hormonothérapie : les thérapies ciblées
Dr Elsa Curtit
CHU Besançon – Institut Régional Fédératif
du Cancer de Franche-Comté
Le 5 février 2016
Les traitements hormonaux dans le cancer du
sein: 120 ans d’histoire
Sir Georges
Thomas Beatson
Rémission après
ovariectomie
Lancet 1896; 2:
104-107, 162-167.
1896 1958
1963
Tamoxifene versus
diethylstilbestrol
Dans le cancer du sein avancé
Ingle NEJM 1981
1976
1980
Effet anti
prolifératif du
tamoxifène
Lippman
Synthèse tamoxifène
Synthèse du 1er anti estrogène
(ethamoxyltriphénol)
1990
Anti-aromatases
Thérapies ciblées+HT
2000
2015
Essais adjuvants
NIH conference
consensus : 5 ans
tamoxifene
Anti-aromatase > Tamoxifène
Anastrozole > Tam
Bonneterre Cancer 2001
Letrozole > Tam
Mouridsen JCO 2001
HR 0.70 TTP
1896 1958
Exemestane > Tam
Parideans JCO 2008
HR 1.13 TTP
1963
1976
1980
1990
2000
2015
31 trials;
11,400 patients
Lorna Gibson et al: Cochrane
Breast Cancer Group
2009
“significant survival benefit for treatment with an AI
over other endocrine therapies”
HR 0.90, 95% CI 0.84 to 0.97
“similar benefit for the 3 commonly prescribed Ais”
Fulvestrant
Faslodex 500mg vs. anastrozole indirect comparison (PFS)
Compared to anastrozole, patients on fulvestrant 500mg had a 24% reduction in
the risk of progression or death [HR (95% CI): 0.76 (0.62-0.94)]1
Fulvestrant 500 mg
HR 0.76
(95% CI 0.62-0.94)
Indirect
comparison1
Using Bucher
“
methodology2
anastrozole
CONFIRM3
FINDER I6
FINDER II7
Fulvestrant 250 mg
00204
/
00215
HR 0.95
(95% CI 0.82-1.10)
p=0.48
1. Schmid et al. Ann Oncol 2012; 23 (suppl 9): 123 (Abstract 341P); 2. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, et al. J Clin Epidemiol 1997; 50:
683-91; 3. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. J Clin Oncology 2010; 28(30): 4594-4600 (NCT00099437); 4. Howell A, Robertson
JFR, Quaresma Albano J, et al, J Clin Oncology 2002;20(16): 3396-3403; 5. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al J Clin Oncology
2002;20(16): 3386-3395 (NCT00635713); 6. Ohno S, Rai Y, Iwata H, et al. Annals Oncology 2010 21:2342-2347 (NCT00305448); 7.
Pritchard K, Rolski J, Papi Z, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123: 453-461 (NCT00313170)
HR 0.80
(95% CI 0.68-0.94)
p=0.006
Inhibition de la voie mTOR
Everolimus
Everolimus
•
•
•
•
•
•
Etude BOLERO-2
724 patientes RH+ HER2Progression sous anti aromatases
Phase III randomisée 2:1
Primary endpoint : PFS évaluée par les investigateurs
Design statistique : 528 progression-free survival events
required for the final analysis, in order to detect a hazard
ratio of 0.74 with 90% power with the use of a log-rank test
and a two-look Lan–DeMets group sequential design with an
O’Brien–Fleming-type boundary at a one-sided cumulative
2.5% level of significance.
Everolimus
Everolimus
Everolimus
Everolimus
Everolimus
Les mutations d’ESR1 : des données dans BOLERO2
Effet des mutations D538G en fonction du TT
WT
mt
Time (months)
Chandarlapaty S. et al., SABCS 2015, S2-07
Progression free survival probality
Overall survival probality
Effet des mutations sur la survie
WT.EXE
D538G:EXE
WT: EVE.EXE
D538G: EVE.EXE
Time (months)
Inhibition du cycle cellulaire
via les CDK4/CDK6
Lancet January 2015
Palbociclib
CDK4/6
Palbociclib
Choi et al Oncogene 2014
Design de l’étude
RE + HER2-
RE + HER 2- /
Cyclin D1 amplification,
loss of p16
Primary Endpoint cohort 1: Safety and Efficacy (PFS) : Exploratory Analysis
Primary Endpoint cohort 2: PFS
PFS
n= 165
Number of PFS events (%)
Hazard ratio (95% CI)
mPFS [months] (95% CI)
Palbociclib +
Letrozole
(N=84)
Letrozole
Alone
(N=81)
41 (48.8%)
59 (72.8%)
0.488 (0.319–0.748)
20.2 (13.8–27.5)
10.2 (5.7–12.6)
PFS
n= 99
n= 66
Overall Response
ORR: 43% (P+L) vs
33% (L)
Clinical benefit:
81% (P+L) vs 58% (L)
Adverse Events
Leucopénie
Neutropénie
Fatigue
Conclusion: Palbociclib in RH+ HER2breast cancer
Current Ongoing Trials in HR+ Breast Cancer post Menopausal
Adjuvant
• PENELOPE-B
First line
Second line
(or adj
<12m)
Third line
NSAI based
• PALOMA-2
• MONALEESA-2
• MONALEESA-7
(premenopausal)
• MONARCH-3
Fulvestrant based
• MONALEESA-3
• MONARCH-2
Fulvestrant based
• SOLAR-1
Fulvestrant based
• BELLE-2
• PALOMA-3
Other
• PEARL (with exemestane vs chemo)
• MONARCH-1 (single agent)
Inhibition de la voie Pi3K/Akt/mTOR
Etude FERGI pictilisib (pan anti Pi3K
classe I) : Phase II randomisée
Fulvestrant 500mg +Pictilisib
• Post ménopausées
• RO+/HER2• Traitement antérieur IA
R
n=168
• Cross-over autorisé !
• 42% mutations PI3K
Krop I SABCS 2014
Fulvestrant 500mg + Placebo
Etude FERGI: Phase II
randomisée
• Mutations PI3K ne sont pas un facteur prédictif de réponse
• Meilleure réponse si RP+ (2/3 patientes)
Krop I SABCS 2014
Etude de phase III BELLE-2: buparlisib
Buparlisib = BKM120
inhibiteur de toutes les isoformes de la PI3 Kinase de classe 1
Baselga J. et al., SABCS 2015, S6-01
Etude de phase III BELLE-2
• Survie sans progression pour l’ensemble de la population
Population (n=1147)
Median PFS,
months (95% CI)
HR (95% CI)
Baselga J. et al.,One-sided
SABCS p-value
2015, S6-01
Buparlisib + Fulvestrant
n=576
Placebo + Fulvestrant
n=571
6,9
(6,8-7,8)
0,78 (0,67-0,89)
< 0,001
5,0
(4,0-5,2)
Etude de phase III BELLE-2
• Survie sans progression – Mutation PI3K sur ADN tc
ctDNA PIK3CA mutant
n=200
Median PFS,
months (95% CI)
HR (95% CI)
Baselga One-sided
J. et al., SABCS
nominal p-value
2015, S6-01
Buparlisib + Fulvestrant
n=87
Placebo + Fulvestrant
n=113
7,0
(5,0-10,0)
0,56 (0,39-0,80)
< 0,001
3,2
(2,0-5,1)
Conclusion
Recommandations ASCO 2014
Partridge, JCO 2014
Algorithme
ER-positive/Her2-negative
Traitement
HT 1ère ligne
HT 2ème ligne
HT 3ème ligne
Chimiotherapie
Chimiothérapie
Algorithme
ER-positive/Her2-negative
Traitement
HT 1ère ligne
HT + Eve
HT 2ème ligne
HT + Eve
HT 3ème ligne
HT + Eve
HT + Eve
Chimiothérapie
Chimiotherapie
Algorithme
ER-positive/Her2-negative
Traitement
HT 1ère ligne
Chimiotherapie
HT + TC 1ère ligne
HT 2ème ligne
HT +TC 2ème ligne
HT 3ème ligne
HT +TC 3ème ligne