immunité anti-virale 2
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POUVOIR PATHOGÈNE Age Race Individu Mode de pénétration Espèce Réceptivité (Hôte normal) IMMUNITE ANTI-VIRALE Maladie infectieuse Sensibilité (hôte débilité) Immunodéficiences acquises Infections intercurrentes (synergie entre microorganismes) Lésions (peau, muqueuses) Carences Stress Pathogénie de l’infection virale Entrée dans la cellule* Libération du virus* •Immunité protectrice Immunité non spécifique Immunité spécifique Décapsidation* •Effets délétères de la réponse anti-virale Réplication* Latence Immunité anti-virale Protéines virales* •Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire Assemblage viral* Libération du virus* ECP * Étapes cibles de la réponse immune 1 Immunité non spécifique Immunité non spécifique •Défenses non immunologiques Mécaniques Chimiques •Le complément Ag •La fièvre Reconnaissance directe •Le complément Activation Activation du 2ème élément du 3ème élément •Les cellules phagocytaires Activation du dernier élément Chimiotactisme Lyse cellulaire Opsonisation Reconnaissance AC+Ag •Les Interférons de type I Immunité non spécifique •Les cellules phagocytaires Cytokines Chémokines Ag 1: phagocytose 2: activation 3: Recrutement des macrophages et des cellules dendritiques Les INTERFERONS •Les INTERFERON de type I: Immunité non spécifique IFNα: 14 sous types chez l’homme IFNβ: IFNλ: IFNω: IFNτ: Immunité placentaire •L’INTERFERON de type II: Immunité spécifique Un seul représentant: IFNγ Produit par les lymphocytes T activés Th-1 et les NK Induit la réponse à médiation cellulaire Réponse T cytotoxique Production AC IgG2a 2 La cascade d’activation des IFN-I suite à une infection virale •Nature du récepteur: IFN-AR, commun à tous les IFN-I Mais zone de reconnaissance et affinité différente selon les IFN Effets différents selon les IFN et selon les cellules •IFNα et IFNβ: produits par presque toutes les cellules de l’organisme suite à une infection virale. PROTEINES ANTI-VIRALES Effet autocrine •Stimuli activateurs: Virus attaché à la surface cellulaire ARN simple brin intracellulaire ARN double brin intracellulaire Cellule infectée IFN IFN R Cellule infectée •Déclenchement d’une cascade d’activation intra-cellulaire (300 gènes activés) Blocage de la production protéique (traduction: Mx) Blocage des polymérases virales Activation d’Ez dégradant les ARN ou bloquant la transcription Suicide de la cellule infectée (apoptose) Cellule infectée devient réfractaire à la multiplication virale IFN-I Réponse quasi instantanée •Action à distance sur les cellules environnantes Cellules n’appartenant pas au SI Cellules du SI Rôle des IFN-I dans l’induction de la réponse immunitaire spécifique •Sur les cellules n’appartenant pas au SI IFN R IFNβ induit la maturation des cellules dendritiques (DC) 2 signaux ADN Effet paracrine LB Noeud lymphatique C dendritiques PROTEINES ANTI-VIRALES PROTECTION Acquisition d’une résistance à la multiplication virale (mais uniquement lorsque la cellule est au contact du virus: 2 signaux nécessaires) Mécanisme identique à celui des cellules productrices Déclenchement d’un suicide de la cellule infectée (Apoptose) Augmentation de l’expression des CMH-I Présentation des Ag viraux: alerte du SI MIGRATION Ag LT CD4 LT CD8 IL-12 Activation LT CD4 DC indispensables à l’induction de la réponse immunitaire spécifique 3 Les TLR et leurs ligands Le système de reconnaissance des micro-organismes par les cellules présentatrices de l’Ag: Les Toll like receptors LipoP P virales (herpes) LipoP (gram+) Mycoplasmes Flagelline Mycobactéries LPS Levures Ac nucléiques ssRNA dsRNA CpG DNA ADN bact, virus, P toxo protozoaires •TLR: -Protéines spécialisées dans la reconnaissance de molécules exprimées par les micro-organismes. -Localisation cellulaire en fonction du ligand reconnu -Expression majoritaire sur les CPA •Ligands (PAMP): -Lipides, protéines, acides nucléiques conservés entre les différents micro-organismes: faible variabilité -En principe différents des molécules du soi -Ne sont jamais des toxines TLR1 TLR2-6 TLR4 TLR5 TLR3-7-8-9 TLR11 TLR9 Rôle des TLR Rôle des TLR dans la production d’IFN-I par les DC •Interaction TLR-ligand induit: Une réponse différente en fct du ligand et du TLR En fct de la cellule exprimant le TLR Participe à la réponse innée inflammatoire: IL1, IL-6, TNFα Oriente la réponse adaptative Th1/Th2 Les TLR permettent au système immunitaire d’identifier la nature du micro-organisme présent PAMP viraux TLR DC IFN-I •Production 1000 fois supérieure à celle des fibroblastes 4 Immunité spécifique Mise en place immunité anti-virale Virus libre LB •Mise en place C dendritiques MIGRATION Noeud lymphatique LT CD8 •Réponse à médiation humorale Macrophages Cellule infectée •Cytotoxicité cellulaire Activation LT CD4 Expansion clonale Afflux sur le site de l’infection •La mémoire immunitaire LT CD4 TH-1 Plasmocyte IL-2 IFNγ Activation Retour sur le site de l’infection CTL L’attaque des CTL Immunité spécifique anti-virale VIRUS LIBRE Voie classique du complément Voie alterne du complément Neutralisation virale par les AC 1 6 5 Amélioration de la phagocytose Par les macrophages CELLULE INFECTEE NK 4 Lyse TH-1 2 Inhibition réplication virale (signalisation) Inhibition libération virale Phagocytose par les macrophages IL-2 IFNγ Lyse AC+ complément CMH-I +peptide viral 3 Activation Lyse CTL 1- Adhésion CTL-cellules 4-Dissociation complexe cible-CTL 2- Reconnaissance TCR-CMH-I+peptide 5-Destruction de la cible 3-Activation-attaque de la cible 6-Recirculation/recherche nouvelles cibles 5 Le mode d’action des cellules cytotoxiques Perforine Granzyme CTL Activation, Fas-L (CD95-L) TCR Polymérisation CD8 Libération CMH-I Fas Cellule cible Lésions Lésions internes membranaires NECROSE Signalisation interne APOPTOSE 6 La mémoire immunitaire - Caractéristique de la réponse immunitaire spécifique - Spécifique d’un Ag donné (intensité et durée, applications directes pour la vaccination) - Plus rapide que la réponse primaire - Plus efficace que la réponse primaire - Il existe des cellules mémoires T CD4, T CD8 et LB. - Patrouillent dans tout l’organisme à la recherche de l’Ag (circulation contrôlée) Effets délétères de la réponse anti-virale •Hypersensibilité de type I •Hypersensibilité de type I RSV: induction d’une réponse de type Th2 avec production d’IgE Inflammation broncho-alvéolaire avec insuffisance respiratoire Cf cours immuno-pathologie virale •Hypersensibilité de type II •Hypersensibilité de Type III •Hypersensibilité de type II •Hypersensibilité de type IV •Auto-immunité Virus de l’anémie infectieuse équine: destruction des GR Encéphalite de la maladie de carré: démyélinisation au niveau du SNC Cf cours immuno-pathologie virale Importance des destructions cellulaires induites par la réponse immunitaire pour les virus non cytopathiques 7 •Hypersensibilité de type III Infections chroniques, virémie longue AIE, FeLV, PIF…. Vascularites dans la forme humide de la PIF (coronavirus) •Hypersensibilité de type IV Hyper-activation du système immunitaire induit la destruction tissulaire Touche des organes « fragiles » SNC, Foie, poumon Infections virales aigues ou chroniques Grippe, hépatite chronique, virus de Borna Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire •Auto-immunité: Mimétisme moléculaire (réactions croisées) Virus de la maladie de Carré et arthrite rhumatoïde? Présentation d’auto-Ag après destruction cellulaire Destruction par nécrose (virus lytiques ou trop forte réponse inflammatoire) Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire •La subversion du système immunitaire •Le silence immunologique Perte de l’expression de protéines immunogènes (HBV, HBeAg) Phases de latence: pas de production de protéines virales: invisible au SI Persistance dans des tissus inaccessibles au SI: SNC (carré), œil (herpès), foie. Pas de destruction tissulaire associée à la RI Tissus réservoirs pour le virus Echappement à la phagocytose: Pas d’entrée: poliovirus, fièvre jaune Evitement de la vacuole de phagocytose: rétrovirus Utilisation des AC: AC facilitent entrée du virus dans les cellules cibles: CAEV, dengue Diminution de la présentation antigénique Poxvirus et herpes virus (CMH-I) 8 Leurres immunologiques: expression de faux CMH-I CMH-I+peptide du soi Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire •L’Immuno-suppression OFF Infection des cellules du système immunitaire Entrée dans les cellules cibles (leucocytes): VIH-CD4 Dysfonctionnement des molécules cibles Immunodéficiences NK-R Cellule du soi Faux CMH-I Pas de cytotoxicité OFF NK-R Leurres immunologiques: Fausses molécules du système immunitaire: fonctionnement Cellule du soi Diminution de l’expression du CMH-I Pas de cytotoxicité altéré Pas de signal NK-R Cellule du soi infectée Cytotoxicité Résistance à l’attaque par les NK Leurres immunologiques: analogues des cytokines, chémokines, inhibiteurs du C… Mécanisme d’action des pseudo-récepteurs Lymphocyte T activé Inhibition de l’activation du complément Sécrétion Inhibition de l’IL-1: Analogues de récepteurs solubles Protéases spécifiques anti IL-1 Réplication Inhibition des IFN de type I et II: Analogues de récepteurs solubles Inhibition de la transduction du signal Inhibition des TNF- α et β Analogues de récepteurs solubles Protéases spécifiques anti-TNF TNFα Synthèse de Viro-récepteurs TNFαR IFNγ Blocage de l’activité des cytokines IFNγR Cellule infectée Exemple des Poxvirus 9 Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire •Inhibition de l’apoptose •La variation antigénique Influenza Dérive antigénique Cassure antigénique Connaissance de ces facteurs de virulence indispensable à la mise au point raisonnée de vaccins Rétrovirus Mutations aléatoires à chaque cycle de réplication 10
