TUMEURS GERMINALES MALIGNES et TUMEURS DES CORDONS SEXUELS DE L’ENFANT ET DE L’ADOLESCENT Anatomopathologie et marqueurs Dr FRAPPAZ [email protected] DIUOP TGM IGR 18/022016 GERMINAL? • Les cellules germinale sont les cellules qui sont susceptibles de former les gamètes: spermatozoïdes et ovocytes. • Les tumeurs germinales malignes sont des tumeurs issues de la transformation de cellules germinales primitives totipotentes. 4-6 ième semaine: Les cellules germinales primordiales migrent du sac vitellin => colonisent la crête génitale. Cordons sexuels <= Sac Vitellin Cellules Germinales Primordiales Crète Génitale CORDONS SEXUELS? • Gène SRY (sex determining region) sur chrom. Y induit la différenciation sexuelle masculine vs sexuelle féminine Cordons testiculaires pénètrent dans le mésenchyme perdent le contact avec l'épithélium superficiel cordons médullaires deviennent les cordons testiculaires. cordons sexuels féminins dégénèrent dans le région médullaire. prolifération de l'épithélium coelomique Cordons sexuels proche de l'épithélium se développent. pas de cordons sexuels médullaires Cellule germinale Primordiale Unipotente Multipotente Annexes embryon. Seminome =Germinome =Dysgerminome AFP- hCG< 100 Tumeur Sac Vitellin AFP+ hCG - Indifférenciée Chorio carcinome Carcinome Embryonnaire AFP- hCG + AFP- hCG- Structure embryon. Tératome immature Tératome mature AFP- hCG- CLASSIFICATION ANATOMO- CLINIQUE • Séminome (=Germinomes, =Dysgerminome) • Tumeurs germinales malignes non séminomateuses – « Sécrétantes » • Tumeur du sac vitellin (Yolk sac) • Choriocarcinome • Carcinome embryonnaire AFP HCG – Tératomes matures et immatures Le plus souvent ce sont des tumeurs germinales « complexes » associant plusieurs contingents T germinale complexe séminome – Carcinome Embryonnaire tératome •Localisation RETENIR •soit gonades •Soit le long de la ligne médiane (axe de migration des cellules germinales primordiales) médiastin, région sacro-coccygienne, cerveau. • • Types histologiques idem quelque soit la localisation, • La sensibilité au traitement varie selon chaque composant Comment faire le Dg? • Marqueurs – La positivité de l’AFP et/ou des HCG peut suffire pour initier la chimiothérapie quand un prélèvement biopsique est impossible Ex : T Cérébrales T ovariennes non réséquables • +/- Histopathologie – Prélèvements multiples pour ne pas méconnaître un contingent tumoral : 2 blocs par cm au minimum – Prélèvements des zones de nécrose ou hémorragiques – Importance des éléments cliniques : marqueurs ++++ âge.. SEMINOME Macroscopie T solide blanchâtre, chair de poisson +/- kystes ou hémorragique Ne pas méconnaître un autre contingent => Coupes multiples SEMINOME microscopie • Cellules indifférenciées: Monotone. • +/- cellules syncitiotrophoblastiques isolées (pas de cytotrophoblaste ≠Choriocarcinome) => parfois légère secrétion de HCG • +/- Infiltrat inflammatoire Cellules tumorales ressemblant aux Cellules Germinales Primordiales Réaction inflammatoire: -lymphocyte T -macrophage SEMINOME immunohistochimie • PLAP (placenta-like alkaline phosphatase) + • OCT3/4+, CD117+ (comme les cellules Germinales primordiales…) - • Cytokératines habituellement ≠ Carcinome Embryonnaire YOLK SAC TUMEUR = tumeur du sac vitellin= tumeur du sinus endodermique • Tumeur gris-jaunâtre solides et kystiques +/nécrose et hémorragie • Histo« en dentelle » « clou de tapissier » • Corps de Schiller Duval, Corps de Schiller-Duval FP+ Architecture réticulée Globules hyalins PAS+ YOLK SAC TUMEUR • Variants: hépatoïde, polyvésiculaire, solide glandulaire, • Immunohistochimie : – AFP + – Glypican 3 – CytoKératine + (≠ dysgerminome) CHORIOCARCINOME NON GESTATIONEL • TGM différenciée dans le sens trophoblastique, (≠ CC gestationnel associé à une grossesse) HCG+ • Hémorragique • 2 types cellulaires: - cytotrophoblaste - ET syncitiotrophoblaste =>secrétion élevée HCG Syncytiotrophoblaste Cytotrophoblast CARCINOME EMBRYONNAIRE • La moins différenciée des TGNS • Rarement isolée (sauf testiculaire) • T solide +/-nécrose et hémorragie - Aspect glandulaire ou papillaire Cellules épithéliales. Mitoses nombreuses. CARCINOME EMBRYONNAIRE immunohistochimie • Cytokératines + • Quelques cellules AFP+ possibles • PLAP + • CD 30+ Tératome 2) IMMATURE 1) MATURE ECTODERME MÉSODERME ENDODERME Grading (Norris et al 1976) TERATOME MATURE • Composé de tissus matures dérivés des 3 feuillets - endo, ecto et mésoderme• Bénin si pur – ovaire (kyste dermoide) , – Sacro-coccyx du Nné, – Testicule du jeune enfant • sauf testicule de l ’adolescent et l’adulte n’est pas bénin: c’est une tumeur germinale maligne non séminomateuse • Peut augmenter sous chimio (Growing teratoma) TERATOME IMMATURE • Tissus des 3 feuillets embryonnaires mais contient des structures immatures ou embryonnaires (Ne pas confondre avec la transformation maligne d’un tératome mature ) • Masse ferme contenant souvent des zones kystiques à contenu séreux, mucineux, gélatineux . TERATOMES IMMATURES GRADING PRONOSTIQUE basé sur la quantité de tissu nerveux immature Tissu immature neuro-épithélial • Grade 1 : moins d’un champ au faible grossissement. • Grade 2 :moins de 3 champs au faible grossissement.. • Grade 3: plus de 3 champs au faible grossissement. CK PLAP Séminome pur (Avec syncitio) (+) Tumeur vitelline + Choriocarcinome Carcinome Embryonnaire Tératome Immature Mature + CD117 OCT3/4 HCG CD30 - - - + - - + - - - + - +/- + - - - possible - + mb + - - + - + + + - - FP (+) _ PLACE de L’ANATOMOPATHOLOGISTE ? •Pour le diagnostic initial. => Marqueurs +/- histo •En fin de traitement : exérèse du résidu - Prélèvements multiples pour ne pas méconnaître un contingent malin même non secrétant - La présence de Tératome Mature ou de nécrose sans tissu vivace = guérison •En cas de rechute => Marqueurs +/- histo LA BIOLOGIE MOLECULAIRE Adolescents et adultes Dans 80% des TG du testicule de l ’adulte et dans les TGM d’autres localisations à tout âge : isochromosome i (12p) - perte du bras long et duplication du bras court -, Aneuploidie, Anomalie génétique également présente dans les hémopathies malignes associées aux TGM Profil d’expression génique de cellules pluripotentes capables d’autorenouvellement Amplification du p12 ISOCHROMOSOME Gènes CANDIDATS: K-ras, JAW1, SOX5, PTLH et CCND2 LA BIOLOGIE MOLECULAIRE Enfants • Dans les TGM prépubères du testicule : - délétion de 1p et perte de 6q – • Diploides •Profil d’expression génique: - differentiation et proliferation Tumeurs des cordons sexuels Tumeur de la granulosa juvénile Multi-kystiques, bordées de couches de cellules •De la granulosa •De cellules thécales •immuno-histochimie +/- FOXL2 •Mais pas de mutation : comme forme adulte Tumeur de Sertoli Proportions variables de cellules de Sertoli, de cellules de Leydig +/- éléments reproduisant le stroma gonadique primitif TCS et Syndromes prédisposants DICER 1 pleuro pneumoblastome, néphromes kystiques, goitres, autres tumeurs) Peutz-Jeghers hamartomes intestinaux, pigmentation,tumeurs malignes épithéliales. Mutation germinale STK11 Carney lentigines, myxomes, tumeurs endocrines) Mutation germinale PRKAR1A Ollier, Mafffuccci: enchondromatose Mutation germinale IDH1 IDH2 GONADOBLASTOME • Le Gonadoblastome se développe sur une gonade dysgénétique (streak ovarien) et s’associe dans 90% des cas à la présence d’un Y • Le gonadoblastome contient 2 types cellulaires – des cellules de type germinal – des cellules dérivées des cordons sexuels • Risque de développer –50% : un séminome habituellement bilatéral –10% :une tumeur germinale maligne non séminomateuse TUMEURS GERMINALES CONCLUSIONS Raisonner selon 1/ L’âge, la localisation et les marqueurs 2/ Les diverses contingents * sensible++++ le séminome * Moins sensibles: sécrétantes * Résistantes: carcinome embryonnaire et tératomes 3/ Le moment du traitement * Au diagnostic * Après chimiothérapie MARQUEURS TUMORAUX • Diagnostic positif Pas de nécessité de biopsie si localisation évocatrice cliniquement et radiologiquement • - Intérêt évolutif Surveillance de l’efficacité du traitement Détection des rechutes Toujours dans le même laboratoire 21/05/2005 07/05/2005 23/04/2005 09/04/2005 26/03/2005 12/03/2005 26/02/2005 12/02/2005 29/01/2005 15/01/2005 01/01/2005 Idéal: chir d’emblée CHIR: ex complète et staging négatif Volume tumoral 10000 1000 100 AFP idéales 10 1 VIP n° 4 VIP n° 3 21/05/2005 07/05/2005 23/04/2005 09/04/2005 26/03/2005 12/03/2005 26/02/2005 12/02/2005 VIP n° 2 1 29/01/2005 15/01/2005 01/01/2005 10 VIP n° 2 VIP n° 1 Idéal: chir post chimio 10000 CHIR complète 1000 100 AFP idéales Fibrose +/Nécrose +/Mature LIGNE 2 VIP n° 3 21/05/2005 07/05/2005 23/04/2005 09/04/2005 26/03/2005 12/03/2005 26/02/2005 12/02/2005 VIP n° 2 1 29/01/2005 15/01/2005 01/01/2005 10 VIP n° 2 VIP n° 1 Tumeurs résistantes 10000 1000 100 AFP idéales VIP n° 4 VIP n° 3 21/05/2005 07/05/2005 23/04/2005 09/04/2005 26/03/2005 12/03/2005 26/02/2005 12/02/2005 VIP n° 2 1 29/01/2005 15/01/2005 01/01/2005 10 VIP n° 2 VIP n° 1 Growing teratoma CHIR TUMEUR MATURE 10000 1000 100 AFP idéales AFP : selon l’âge Serum AFP-values in term babies 95% interval and median 1000000 AFP ng/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 day Protéine fœtale (foie, sac vitellin) 91 98 105 112 119 Nné À Terme Prématuré AFP et pathologies bénignes • Elévation familiale constitutionnelle • Ataxie-télangiectasie (80 % des patients) • Pathologies hépatiques (Taux < 1000ng/ml) – Hémochromatose, tyrosinémie héréditaire (retentissement hépatique) – Cirrhose (quelle qu’en soit l’origine) – Hépatite chronique ou aigüe AFP : pathologies Malignes • TGM: Sac vitellin (Carcinome embryonnaire) et tumeurs • Hépatoblastomes • Pancréatoblastomes mixtes….. AFP : Utilisation face à une TGM ½ vie: 5 jours ATTENTION chez les enfants avant 1 an (2 ans) variations « physiologiques » de l’AFP < 50100. Ne pas prendre de décision sur un seul chiffre PS: faux négatifs possibles si élévation majeure AFP et tumeurs cérébrales Pas élevé Sérum Seul LCR Seul Sérum et LCR 34 40% 16 18% 2 2% 34* 40% *31/34 Sérum >LCR => AFP svt plus élevé dans sérum et parfois sérum seulement Les HCG (Human Chorionic Gonadotrophin)….. produite par les cellules syncytiotrophoblastiques 2 sous unités: (commune FSH, LH) et b (spécifique, libre ou liée à ) • HCG Totale appelés “βHCG”:test de grossesse =>mUI/ml ; mesure à la fois •HCG •Et diverses populations populations de βHCG (libre et lié). • β HCG libre: mesure exclusivement la sous unité libre β de hCG: ng/ml. Pas spécifique TGM (Wilms..) • HCG intacte: mesure exclusivement le dimère : mUI/ml. Seul spécifique TGM Les valeurs usuelles HCG totale: . Inférieure à 7mUI/ml (0,7ng/ml) . Demie-vie -24 à 36 heures hCG ß libre: . Inférieure à 0,1ng/ml . Demie-vie -3 à 4 heures HCG et tumeurs cérébrales Pas élevé 34 40% Sérum Seul 8 9% LCR Seul 16 18% Sérum et LCR 28* 33% *26/28 LCR>Sérum => HCG plus élevé dans LCR, rare LCR seul Marqueurs FP Séminomes 0 HCG (+) « Sécrétantes » T. Sac vitellin +++ - Choriocarcinome - +++ Carcinome embr. (+)- -- Immature Mature Tératome (+) - - Autres marqueurs LDH et séminomes PLAP et séminomes Inhibine B (1/2 vie 6 h) et AMH: Tumeurs de la granulosa Dosages hormonaux quand signes endocriniens (testostérone, ᵟ4 Androstènedione, 17 OH progestérone) Calcémie et CA125 (diagnostic différentiel de carcinome de l'ovaire à petites cellules hypercalcémiant). Conclusion Penser à réaliser des marqueurs devant une tumeur gonadique ou axiale Suivre décroissance des marqueurs et interpréter en fonction de l’âge et du volume tumoral