Cours Cardiotox racc... - Ecole des Sciences du Cancer
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Cardiotoxicité des thérapies anticancéreuses Eric Morel UMR-S 769 (Groupe LabEx 1.3) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Plan de cours • • • • • • • • • Introduction/épidemiologie Pathologies liées à la cardiotoxicité Cardiotoxicités des Anthracyclines Thérapies ciblées Radiothérapie Mécanismes potentiels de la cardiotoxicité Nouvelle cible potentielle : implication de Epac en cardiotoxicologie Approches cardiopreventives Traitements Cours cardiotox E Morel 04/2013 Introduction/épidémiologie Cours cardiotox E Morel 04/2013 La cardiotoxicité des thérapies anticancéreuses • Epidémiologie : 1-20% des patients avec traitement anti-tumoral mais 50 à 60% pour 4 ans <patients <65 ans • Cardiotoxicité aigüe, subaigüe et chronique (précoce et tardive) 40%, qq Heures, fonction systolique jours ou semaines, arythmies année ou dizaines d’années •Facteurs de risque : dose, durée, âge, sexe, traitements associés • prévention : limitation dose, antioxydant, ciblage • traitements actuels: pas de prise en charge spécifique (IEC, β bloquant, diurétique) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Albini et al, JMCC 2009 Profils de tolérance cardiaque, indications et efficacité des principaux traitements anticancereux utilisés ayant une cadriotoxicité Cours cardiotox E Morel 04/2013 Gligorov et al 2004 – Traitements cardiotoxiques dont la fréquence d’utilisation (spectre d’indications fréquentes et/ou large), le niveau d’efficacité et le caractère « incontournable » dans ces indications pose un problème de prévention du risque cardiaque : Traitements par anthracyclines et radiothérapie – Ces deux agents identifiés majorent le risque de cardiotoxicité de la plupart des autres agents actifs pouvant avoir une cardiotoxicité (trastuzumab, paclitaxel, alkylants…). – Le risque de cardiotoxicité est majoré chez les patients ayant soit une cardiomyopathie préexistante, soit des facteurs de risque cardiovasculaire – les âges extrêmes et le sexe féminin chez les enfants majorent particulièrement le risque de cardiotoxicité des anthracyclines. Nécessité d’identifier facteurs de risques cardiovasculaires et utilisation optimale des agents cardiotoxiques Pai et al. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents. Incidence, treatment and prevention. Drug Saf 2000 ; 22 : 263-302. Gharib MI et al. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: current practice and prospects of prophylaxis. Eur J Heart Fail 2002 ; 4 : 235-42. Von Hoff DD et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med 1979 ; 91 : 710-7. Lipshultz SE et al Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1738-43. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Évaluation des facteurs de risque cardiaque préthérapeutique Détermination des facteurs de risque afin d’évaluer le risque cardiaque lié aux traitements : – les paramètres anamnestiques et cliniques : âge, sexe, antécédents cardiovasculaires personnels ou familiaux, thérapeutiques cardiotoxiques précédemment reçues – les paramètres anamnestiques et cliniques sur lesquels une attitude thérapeutique est possible : troubles métaboliques, hypertension artérielle – la caractérisation de la fonction cardiaque avant traitement (échocardiographie, étude isotopique de la fraction d’éjection), Les deux méthodes évaluent la fonction diastolique du ventricule gauche, premier paramètre modifié en cas de toxicité cardiaque des anthracyclines. – Recherche des paramètres biologiques prédictifs d’une toxicité cardiaque (Biomarkers) : brain natriuretic peptide (BNP) et des troponines I, T, C, avec des résultats semblant surtout être valides chez l’enfant mais contradictoires chez l’adulte . – Suivi des patients traités par des agents cardiotoxiques (Echo, biopsie myocardique) Stoddard MF et al. Prolongation of isovolumetric relaxation time as assessed by Doppler echocardiography predicts doxorubicin-induced systolic dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol 1992 ; 20 : 62-9. Okumura H et al. Brain natriuretic peptide is a predictor of anthracycline-induced cardiotoxicity. Acta Haematol 2000 ; 104 : 158-63. Herman EH et al. Correlation between serum levels of cardiac troponin-T and the severity of the chronic cardiomyopathy induced by doxorubicin. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2237-43. Hayakawa H et al. Plasma levels of natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity and cardiac function in children with cancer. Med Pediatr Oncol 2001 ; 37 : 4-9. Ferrari E et al. Is Troponin I of prognostic value in the detection of anthracyclin cardiac toxicity. Eur Heart J 1999 ; 20 : S621. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Pathologies associées à la cardiotoxicité Cours cardiotox E Morel 04/2013 Physiopathologie de la cardiotoxicité liée aux anthracyclines Cardiotoxicité : aiguë ( 40%, temps d’injection) • Nausée, Vomissement, Fievres • Altération transitoire de la fonction systolique VG: arythmies cardiaques (tachycardies sinusales, anomalies de l’électrocardiogramme sur le segment ST et l’onde T Subaiguë (1%, jours, semaines) • Troubles du rythme ventriculaire, une IC aiguë •Tachycardie ou fibrillation auriculaire et ventriculaire, mort subite • péricardite, myocardite • augmentation des parois septales et postérieures Chronique précoce ( 1er année, 1-16%) • Dysfonction VG et remodelage myocardique • Cardiomyopathie dilatée chronique Chronique tardive (1 an, decade) • Dysfonction VG et remodelage myocardique • Cardiomyopathie dilatée ou restrictive • Arrythmies • Insuffisance cardiaque • Insuffisance cardiaque congestive • Dysfonction diastolique prolongée • Vasoconstriction coronaire Cours cardiotox E Morel 04/2013 Développement du processus pathologique Stress neurohormonal Neurohormonal Overactivation Overactivation Myocardium Chamber dilation Right Vent. Left Vent. Cœur normal Cours cardiotox E Morel 04/2013 Hypertrophie cardiaque insuffisance cardiaque Hypertrophie des cardiomyocytes Hunter & Chien, N Engl J Med., 1999 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Insuffisance Cardiaque Cette défaillance peut être le reflet d'une anomalie de la contraction du muscle cardiaque ventriculaire (dysfonction systolique) ou de remplissage (on parle alors de dysfonction diastolique), voire des deux mécanismes. Lorsque la défaillance atteint le ventricule gauche, on parle d'insuffisance ventriculaire gauche (IVG ou insuffisance cardiaque gauche) ; lorsqu'elle atteint le ventricule droit, on parle d'insuffisance ventriculaire droite (insuffisance cardiaque droite) ; lorsque la défaillance atteint le cœur droit et gauche, on parle d'insuffisance cardiaque globale. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Définition de l’insuffisance cardiaque L’IC est un syndrome clinique pour lequel les patients présentent les signes suivant : Symptômes typiques de l’IC: Dyspnées à l’exercice ou au repos, fatigue, œdème (cheville) et Signes typiques de l’IC: Tachycardie, tachypnée, râles pulmonaires, effusion pleurale, augmentation de la pression veineuse (jugulaire), œdème périphérique, hépatomégalie et Évidence objective d’anormalité fonctionnelle et structurale du cœur au repos: Cardiomégalie, murmure cardiaque, ECG anormale, hausse des peptide natriurétique Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Déséquilibre dans l’insuffisance cardiaque hypertension sténose aortique myopathie….. Energie Travail coronaropathie ischémie infarctus myopathie….. ⇓ débit cardiaque Augmentation des résistances Activations neurohumorales système RAA système adrénergique Altérations périphériques pulmonaires vasculaires Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie du Dr B Crozatier Maladie cardiaque Etirement Charge Débit cardiaque Activation neuro-humorale Stim. croiss. cell. myoc. Dépenses énergétiques Hypertroph MyocApoptose Nécrose myocytaire Élongation cellulaire Cours cardiotox E Morel 04/2013 Mort cellulaire Courtoisie du Dr B Crozatier ANOMALIES CELLULAIRES DANS L’INSUFFISANCE CARDIAQUE • Anomalies à tous les niveaux du couplage excitation-contraction – – – – Potentiel d’action Echangeurs et pompes sarcolemmiques Protéines du Reticulum Sarcoplasmique Protéines contractiles • Anomalies du système Bêta-adrénergique • Retour au phénotype nouveau-né (chaînes de la myosine chez le rat) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie du Dr B Crozatier Cours cardiotox E Morel 04/2013 International Small Animal Cardiac Health Council New York Health association Cardiotoxicité des anthracyclines Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cardiotoxicité des anthracyclines 1964 : essais thérapeutiques avec la première anthracycline isolée à partir de Streptomyces 1967 : premiers cas rapportés de toxicité cardiaque 1979 : démonstration du caractère dose cumulative dépendant de la cardiotoxicité Cours cardiotox E Morel 04/2013 Les caractéristiques de cette cardiotoxicité sont : – la précocité : anomalies anatomopathologiques dès la première cure – la constance : anomalies présentes chez tous les patients – le caractère dose cumulative-dépendant – l’irréversibilité et la gravité en cas de manifestations cliniques Billingham et al. Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphologic changes. Cancer Treat Rep 1978 ; 62 : 865-72. Von Hoff et al . Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med 1979 ; 91 : 710-7. Doroshow JH. Doxorubicin-induced cardiac toxicity. N Engl J Med 1991 ; 324 : 843-5 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Structure des anthracyclines Partie aglycone ou anthraquinone Partie glucidique ou daunosamine Molécules amphiphiles plus ou moins lipophiles pénétrant la membrane par diffusion et flip-flop Cours cardiotox E Morel 04/2013 Thèse Merlet N 2011 Propriétés biologiques des anthracyclines -Mécanismes d’action non élucidé -Activité anti-tumorale et mécanismes de cardiotoxicité correspondant théoriquement à des cibles intracellulaires différentes; une vision passéiste Activités anti-tumorale des anthracyclines : Interaction directe avec l’ADN • Elément intercalant : liaisons hydrogènes entre l’anthraquinone (B et C) et les GC •Système d’ancrage : liaisons hydrogènes entre le noyau A et les bases de l’ADN •Elément fléxible : daunosamine dans le petit sillon de la double hélice et interaction par sa mobilité avec des protéines régulatrices de l’ADN Inhibition de la synthèse d’ADN et d’ARN Cours cardiotox E Morel 04/2013 Formations d’adduits • Complexe/adduit anthracycline-ADN : liaisons covalentes entre les GC et la daunosamine. •Nécessité de formaldéhyde : conjugaison formaldéhyde et anthracyclines pour la formation de d’adduit de Doxorubicine (doxoforme, très lipophile, activité antitumorale). Inhibition de la topoisomérase II •intercalation de l’anthraquinone dans le « complexe de clivage » (liaison covalente ADN (segment G)-Topo II Topo II alpha Cellules proliferatrices Topo II beta Ubiquitaire Croissance cellulaire Différentiation neuronale Réplication et ségrégation chromosomique - Régulation de la transcription des gènes -Réparation des cassures bicaténaires -Cardiotoxicité de la doxorubicine est topo II beta dependant Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cardiotoxicité des anthracyclines : Production de radicaux libres et voies de signalisation: Défense anti-oxidante cardiaque réduite - faible niveau de Catalase - Gluthation peroxidase et SOD détruites par les anthracyclines Cours cardiotox E Morel 04/2013 Thèse Merlet N 2011 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 production massive de ROS par la chaine respiratoire mitochondriale Cours cardiotox E Morel 04/2013 - Enveloppe nucléaire - Mitochondrie Generation d’une semi quinone fortement réactive avec initiation d’un cycle redox réagissant avec Fe et O2 Processus générant des ROS Cours cardiotox E Morel 04/2013 Thèse Merlet N 2011 -Les anthracyclines perturbent le métabolisme du fer - Formation d’un complexe stable Fe3+anthracycline (A) - Production de radical hydroxyle (HO.) en présence de NADPH (B) - Importance du dexrazoxane - Altération de la structure et de la fonction des constituants cellulaires (RS, noyau, mitochondrie). - Altération des acides nucléiques, protéines et lipides (peroxydation lipidique membranaires. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Production de métabolites actifs des anthracyclines -Diminution de l’efficacité anti-tumorale Métabolite alcool secondaire -Effets cardiotoxiques potentialisés ( IKs avec allongement du QT, altération calcique -Effet délétère sur des souris surexprimant la carbonyl-reductase 1 traitées à la dox -Accumulation de doxorubicinol dans la cellule avec effet à long terme Métabolite aglycone Cours cardiotox E Morel 04/2013 - Altère la fonction mitochondriale Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Thérapies ciblées Cours cardiotox E Morel 04/2013 Overlap entre les systèmes biologiques impliqués dans la pathogenèse cancereuse chez l’humain et les pathologies cardiovasculaires Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 « Chez la plupart des patientes ayant un cancer du sein métastatique, l’augmentation de risque d’apparition d’une insuffisance cardiaque apportée par le trastuzumab se justifie du fait de l’amélioration de la survie que ce traitement apporte » Seidman A et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 1215-21. Cours cardiotox E Morel 04/2013 RTK : Activation et Transduction du Signal Ligan d Fixation du ligand Extracellulaire Intracellulaire Dimérisation du récepteur autophosphorylation P P Liaison P des protéines P adaptatrices P P Molécules adaptatrices Signalisation Cours cardiotox E Morel 04/2013 P P RTK Activation & Transduction du Signal H2N NH2 P p85 Y-716 P GRB2 Y-771 P GAP 740-Y P 751-Y 857-Y Y-857 Tyrphosphorylatio n • PLCγ • PI3K • Src • STAT Molécules Adaptatrices SHP2 P 1009-Y Y-1021 HOOC P COOH Cours cardiotox E Morel 04/2013 PLCγγ Shc Grb-2... Modules protéiques impliqués dans la signalisation SrcSH2 D’après Pawson & Scott, 1997. Science 278:2075-2080. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Activation du récepteur à l’EGF et cancérisation R R RAS PI3PI3-K pYK K pY SOS GRB2 RAF MEK pY PTEN STAT Akt MAPK Gene transcription Cell cycle progression Prolifération/ Maturation PP myc cyclin D1 Cyclin D1 DNA Jun Fos Résistances induites Chimiothérapie / Radiothérapie Myc Survie (Anti-apoptose) Angiogenèse Metastase Adapted with permission from Baselga J. Signal. Signal. 2000;1:122000;1:12-21. 1. Raymond E et al. Drugs. Drugs. 2000;60(suppl 1):151):15-23. 2. Woodburn JR. Pharmacol Ther. Ther. 1999;82:2411999;82:241-250. 3. Wells A. Int J Biochem Cell Biol. Biol. 1999;31:6371999;31:637-643. 4. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. Cell. 2000;100:572000;100:57-70. 5. Balaban N et al. Biochim Biophys Acta. Acta. 1996;1314:1471996;1314:147-156. 6. Akimoto T et al. Clin Cours -cardiotox Cancer Res. 2890. E Morel 04/2013 Res. 1999;5:28841999;5:2884 Trastuzumab Cible moléculaire: ErbB2/3 2/4 dimères Interruption de la voie de signalisation Neuregulin(signaux de survie) Toxicité cardiaque: insuffisance cardiaque congestive (2-16%) Amplifiée par les Anthracyclines Données génétiques confirment Souris ErbB2 -/Cardiomyopathie dilaté dilatée Dilatation VG Hypertrophie Contractilité Contractilité alté altérée Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Traztuzumab -Bcl-xS -Bcl-xL (pro-apoptotique) ( anti-apoptotique) Bax Potentiel mito Libération du cytochrome C Apoptose (Fink et al 2013) - Cardiomyopathie induite par le traztuzumab seul de classe II (sans atteinte histologique, atteinte myofibrillaires) - Cardiomyopathie transitoire et réversible avec arrêt ou maintient du traitement Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 MAPKinase GATA4 Expression de protéines structurales dans le coeur Campone et al 2004 Cours cardiotox E Morel 04/2013 (Suter et al 2013) le trastuzumab (concentration clinique) n’a pas d’effet sur la proliferation, l’apoptose ou la taille des CDC Le traztuzumab diminue la capacité cardiomyogenique, de différentiation cardiogénique et angiogenique de cardiosphère d’origine humaine Cours cardiotox E Morel 04/2013 Barth et al 2012 Thérapie ciblée : exemple de l’Imatinib (Glivec®) NRTK dans le cadre de LMC Biopsie de coeur humain - Myofilaments effacés -accumulation de glycogène - vacuoles et gouttelettes lipidiques cytosoliques -Effacement des crêtes mitochondriales Enroulements membranaires (RE) C-Abl Dimerisation IRE1 JNK Stress RE Cours cardiotox E Morel 04/2013 Bax Potentiel mito apoptose Cytochrome C Radiothérapies Cours cardiotox E Morel 04/2013 50 years-old patients presented T3N1M0 left breast cancer Primary chemotherapy (FEC100) + radical mastectomy/ axillary clearance+Irradiation 45Gy in June 1998 A local relapse 7 years after initial treatment completion: Local excision + Docetaxel + re-irradiation 45 Gy in December 2005 Cardiac ultrasound confirmed large circumferential pericardial effusion, without neither compressive cardiac sign nor cardiac tamponade, treated by pericardiocentesis …Biopsies of the Pericardium were done Cours cardiotox E Morel 04/2013 Myocardium HES TGFbetaRII TGFbeta RHO CTGF MMP2 MMP9 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Pericardium Epicardium Relation directe entre la zone cardiaque irradiée et les altérations systoliques locales Cours cardiotox E Morel 04/2013 Développement de la toxicité radio-induite Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie de Dr MC-Vozenin, CHUV Lausanne Distribution de la sensibilité des patients à l’irradiation Toxicité tissulaire normale Dose génétique Cours cardiotox E Morel 04/2013 Volume irradié Radiosensibilité individuelle épigénétique Burnett et al 1998 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Radiopathologie : revue historique et concepts Sixties: Proposition de Rubin et Casarett : lésions tardives causées par une atteinte vasculaire Eighties: Proposition de Whithers et al.: lésions tardives causées par une Atteinte stromale ( mésenchyme, fibroblaste, tissu musculaire lisse) 2000: Proposition de Dorr et Hendry : ajout sur les lésions tardives d’une contribution des atteintes épitheliales Et a présent : la théorie de la grande unification… 2 Concepts 1- « Consequential late effects » : Dépletion cellulaire conséquente à une lésion aigue Une pathologie intervenant suite à une dose unique forte ( accident, modèle expérimentaux) avec lésion aigue importante. (Bentzen et Overgaard ne montrent pas de corrélation entre effet précoce et tardif chez les patients RT). 2- « Primary late effect » : pas de lésion aigue initiale mais une expression du dommage décalée dans le temps dû à la remobilisation de cellules quiescentes ayant subits des dommages radio induit initiaux. (Ex : conséquence d’une irradiation du tissus conjonctif et depletion de cellules stromale avec RT fractionnées) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Péricarde pariétale Espace péricardique Péricarde viscéral Myocarde Endocarde Section de péricarde Couche fibreuse Couche fibreuse Couche adipeuse 0 Gy Cours cardiotox E Morel 04/2013 67 Gy, 17 mois Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie de Dr MC-Vozenin, CHUV Lausanne Comparaison de la réponse fibrotique radio-induite et de la cicatrisation Cours cardiotox E Morel 04/2013 Arwet et al, Nat Rev cancer 2012 Compartiments et facteurs paracrines imliqués Cours cardiotox E Morel 04/2013 irradiation 2 Contribution inflammatoire 1 Contribution vasculaire 3 Contribution du mésenchyme Cours cardiotox E Morel 04/2013 1/ Contribution vasculaire Angiogénèse Synthèse de collagène Activation des cellules du mésenchyme Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie de Dr MC-Vozenin, CHUV Lausanne Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Fibrose vasculaire radio-induite et ischémie myocardique Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Equilibre de la thrombose vasculaire Cours cardiotox E Morel 04/2013 Denham et al Radiother Oncol 63 , 2002 Voie de suractivation de la thrombose vasculaire Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie de Dr MC-Vozenin, CHUV Lausanne Voie de signalisation de la thrombine Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie de Dr MC-Vozenin, CHUV Lausanne 2/ Contribution inflammatoire Cours cardiotox E Morel 04/2013 Murray et al, Nat Rev Immunol 2011 Orientation de la balance TH2 versus TH1 Marqueur de collagène Expression TGF beta 1 IFN γ de TH1 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Linard et al IJROBP, 2011 3/ Contribution du mésenchyme Contribution du mésenchyme Origine des myofibroblastes Démontré Non démontré Démontré Cours cardiotox E Morel 04/2013 Hinz et al Am J Pathol 2007 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Yarnold et al Radiother and oncol , 2010 Voies de signalisation de prolifération et transdifferentiation myofibroblastiques Ras/MAPK Migration des cellules inflammatoires Transdifférentiation myofibroblastique Cours cardiotox E Morel 04/2013 Gervaz et al Curr Mol Med 2009 Molécules radioprotectrices approuvées en clinique Cours cardiotox E Morel 04/2013 Combinatoire radiothérapies + thérapies ciblés (mAb) Cetuximab (EGFR en mutation KRas) Bevacizumab (VEGF) Nodules cancereux Fibrose + carcinome épidermoïde de la tête et du cou Fibrose ++ (10 %) Discontinued cetuximab treatment Stade 3 acneiform rash Cours cardiotox E Morel 04/2013 Fibrose +++ Bonner NEJM 2006, Budach NEJM 2007 Lind et al, JCO 2012
