1 ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PAXENE 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon à usage unique contient 6 mg/ml de paclitaxel (30 mg de paclitaxel
pour 5 ml ou 150 mg de paclitaxel pour 25 ml).
Pour les excipients, voir 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
PAXENE se présente sous la forme d’une solution claire, épaisse, incolore ou
jaunâtre.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
PAXENE est indiqué pour des patients présentant un sarcome de Kaposi disséminé lié
au SIDA après échec d’un traitement par anthracycline liposomale.
4.2
Posologie et mode d’administration
Dose et voie d’administration :
Paclitaxel ne doit être administré que sous le contrôle d’un médecin qualifié dans
l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses, dans des unités spécialisées pour
l’administration d’agents cytotoxiques.
La dose de PAXENE recommandée est 100 mg/m2, administrée en une injection
intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines (voir “ Instructions pour
l’utilisation, la manipulation et l’élimination ”, section 6.6).
Il est recommandé de se conformer à la procédure usuelle de prémédication (voir
“ Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi ”, section 4.4) afin
d’éviter les risques de réaction d’hypersensibilité.
Paclitaxel doit être administré à l’aide d’un appareillage contrôlant l’injection (pompe
à injection), ne comprenant ni tubes, ni connecteurs en PVC. Le système d’injection
intraveineuse doit être équipé d’un filtre constitué d’une membrane microporeuse
d’une épaisseur maximale de 0,22 microns.
Ajustement posologique en cours de traitement :
2
Il ne faut pas répéter une injection de paclitaxel tant que le nombre de neutrophiles
n’atteint pas le seuil minimal de 1000/mm3 et celui des plaquettes de 75000/mm3. La
dose de PAXENE prescrite aux patients qui souffrent de neutropénie sévère
(neutrophiles < 500/mm3 pendant une semaine ou plus) ou de neuropathie
périphérique sévère pendant la thérapie doit être réduite de 25%, c’est-à-dire être
abaissée à 75 mg/m2 pour les injections suivantes.
3
Populations à risque :
Patients insuffisants hépatiques:
Aucune étude concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a été conduite à
ce jour. Les informations disponibles ne permettent pas de recommander d’ajustement
posologique pour ces patients (voir “ Propriétés pharmacocinétiques ”).
Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère ne doivent en aucun
cas être traité avec du paclitaxel.
Patients insuffisants rénaux :
Il n’existe à ce jour aucune étude concernant les patients atteints d’une insuffisance
rénale et les informations disponibles ne permettent pas de recommander d’ajustement
posologique (voir “ Propriétés pharmacocinétiques)
Usage pédiatrique :
La tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez l’enfant et l’adolescent (en
dessous de 18 ans). Le paclitaxel n’est donc pas recommandé dans cette tranche d’âge.
Patients âgés :
Aucune étude n’a encore été menée pour déterminer l’innocuité et l’efficacité du
paclitaxel chez les patients âgés (plus de 65 ans). Le paclitaxel n’est donc pas
recommandé chez les personnes âgées.
4.3
Contre-indications
Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l’huile
de ricin polyoxyéthylée
Dysfonctionnement hépatique sévère.
Neutropénie avec moins de 1000/mm3.
Infection concomitante, grave et non-contrôlée.
Grossesse et allaitement.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
PAXENE contient de l’éthanol (49,7% v/v). Etant donné que chaque ml de PAXENE
contient 392 mg d’éthanol, des effets éventuels sur le CNS et d’autres effets doivent
être envisagés.
PAXENE contient également de l’huile de ricin polyoxyéthylée, ce qui peut entraîner
une réaction allergique.
4
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les premiers cycles du
traitement. Des médicaments appropriés doivent être rapidement disponibles en cas de
réactions d’hypersensibilité sévères.
Les patients doivent recevoir une prémédication systématique associant un
corticostéroïde, un antihistaminique et un antagoniste du récepteur H2. Ceci afin
d’éviter toute réaction d’hypersensibilité sévère.
Voici un exemple de régime de prémédication : dexaméthasone (8-20 mg) par voie
orale ou intraveineuse 12 et 6 heures avant l’injection de paclitaxel, chlorphéniramine
10 mg en intraveineuse ou un antihistaminique équivalent 30 à 60 minutes avant
l’injection de paclitaxel et cimétidine (300 mg) ou ranitidine (50 mg) en intraveineuse
30 à 60 minutes avant l’injection de paclitaxel. Des médicaments appropriés doivent
être tenus à disposition en cas de réactions d’hypersensibilité sévères.
Réactions d’hypersensibilité :
Des symptômes mineurs tels que rougeurs ou éruptions cutanées n’obligent pas à
arrêter le traitement. En revanche, des réactions sévères telles qu’une hypotension
nécessitant un traitement, une dyspnée nécessitant l’usage de bronchodilatateurs, un
angio-oedème ou une urticaire généralisée récessitent un arrêt immédiat du paclitaxel
et la mise en place d’une thérapie symptomatique intensive. Le médicament ne doit
pas être réintroduit chez les patients ayant manifesté des réactions sévères. Voir aussi
“ Effets indésirables ”, section 4.8.
Problèmes hématologiques :
Le paclitaxel entraîne une myélosuppression. Tous les patients doivent donc subir
fréquemment des examens hématologiques complets pendant la durée du traitement.
Les patients ayant un taux initial de neutrophiles inferieur a 1000/mm3 ne doivent pas
recevoir de paclitaxel. Les patients, qui, au cours du traitement par Paclitaxel,
manifestent une neutropénie sévère (< 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une
neutropénie fébrile doivent recevoir une dose de paclitaxel réduite à 75 mg/m2
pendant la durée restante du traitement. Les patients ne doivent pas reprendre le
traitement tant que le nombre de neutrophiles ne dépasse pas 1000/mm3 et le nombre de
plaquettes 75000/mm3. Au cours de l’essai clinique, la majorité de patients atteints du
SIDA ont reçu un traitement par facteur de croissance hématopoiétique granulocytaire
(GCSF).
Mucites :
Les cas de mucite sévère sont rares lorsque la posologie et le schéma des perfusions
de PAXENE recommandés sont respectés. En cas de mucite sévère, il faut réduire la
dose de paclitaxel à 75 mg/m2.
Neuropathie :
Bien que les cas de neuropathie périphérique soient fréquents (26%), les cas de
neuropathie périphérique sévères sont rares (< 4%) lorsque la posologie et le schéma
des perfusions de PAXENE recommandés sont respectés. En cas de neuropathie
5
périphérique sévère, la poursuite du traitement doit être decidée après avoir mis en
balance le bénéfice attendu par rapport au risque encouru. En cas de nécessité de
poursuite du traitement, la dose de paclitaxel doit être réduite à 75 mg/m2.
Trouble de conduction cardiaque et arythmies :
Les troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés chez des
patients traités par paclitaxel. Si des patients présentent des anomalies importantes de
la conduction lors de l’administration de paclitaxel, il faut instaurer un traitement
approprié et placer le patient sous surveillance cardiologique continue durant les cures
suivantes. Des cas d’hypotension, d’hypertension et de bradycardie ont été observés
pendant l’administration de paclitaxel, mais les patients concernés sont restés
généralement asymptomatiques et n’ont pas necessité de traitement : Il est
recommandé de procéder à un contrôle fréquent des fonctions vitales pendant les
premières heures d’injection. Un seul cas d’insuffisance cardiaque due au PAXENE a
été observé dans l’étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.
Des modifications légères de l’électrocardiogramme ont été enregistrées pendant
l’administration de paclitaxel. La surveillance cardiaque des patients n’est en principe
pas nécessaire, sauf quand ceux-ci présentent des troubles importants de la conduction
cardiaque ou des arythmies.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Aucune étude clinique formelle d’interaction médicamenteuse avec le PAXENE n’a été
réalisée.
Dans la mesure où le paclitaxel est métabolisé via le cytochrome P450, 3A4 et 2C8 il
faut être vigilant sur l’utilisation d’autres médicaments connus pour inhiber (ex :
érythromycine, fluoxetine) ou induire (ex : rifampicine, carbamazépine, phénytoine) ces
enzymes, car elles pourraient modifier la pharmacocinétique du paclitaxel.
Les études menées sur des patients atteints du sarcome de Kaposi lié au SIDA qui
recevaient de façon concomitante du PAXENE et plusieurs types de médicaments
indiquent que l’élimination du paclitaxel dans l’organisme était nettement inférieure
(p<0,05) en présence de nelfinavir et ritonavir, mais pas en présence d’indinavir. Il
faut donc être particulièrement prudent lors de l’administration de PAXENE chez des
patients traités simultanément avec des inhibiteurs de protéases.
4.6
Grossesse et allaitement
Paclitaxel, à une dose intraveineuse de 0,6 mg/kg/jour a entrainé une toxicité sur la
reproduction et le développement fœtal chez le rat.
PAXENE est contre-indiqué en cas de grossesse. Les femmes sous traitement par
PAXENE doivent éviter toute grossesse pendant la durée du traitement et doivent
informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit.
On ignore si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Il est donc préférable
d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par PAXENE
6
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
A la suite d’une injection de PAXENE, la capacité des patients à réaliser des tâches
particulières telles que conduite, utilisation de machines, etc. peut être réduite du fait
de la quantité d’alcool contenue dans PAXENE.
4.8
Effets indésirables
Il est possible ou probable que les effets indésirables suivants tels qu’observés sur 10
patients atteints du Sarcome de Kaposi lié au SIDA, en phase II d’une étude noncontrôlée, soient liés à PAXENE.
Problèmes hématologiques :
La principale toxicité dose-dépendante de PAXENE se traduit par l’apparition d’une
myélosuppression. Les cas de neutropénie observés constituent l’affection
hématologique la plus importante. Pendant la première phase du traitement, 20% des
patients atteints du Sarcome de Kaposi lié au SIDA ont présenté une neutropénie
sévère (< 500/mm3). Ce taux s’élève à 39% sur la totalité de la durée du traitement.
Une neutropénie de plus de sept jours a été observée chez 41% des patients, et de 3035 jours chez 8% des patients. Dans tous les cas de poursuite du traitement, elle a
disparu dans les 35 jours. 22% des patients ont manifesté une neutropénie de degré 4
pendant au moins 7 jours.
Les cas de fièvre neutropénique liée à PAXENE ont été observés chez 14% des
patients et dans 1,3% des cycles de traitement. Au cours de l’étude du sarcome de
Kaposi lié au SIDA, on a dénombré 3 décès par choc septique (2,8%) survenant au
cours du traitement par PAXENE et lié à ce produit.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients présentant un sarcome de
Kaposi lié au SIDA et a été sévère (< 50000/mm3) dans 9% des cas. Seulement 14 %
des patients ont eu une chute du taux de plaquettes en dessous de 75000/mm3 au
moins une fois pendant le traitement. Des épisodes de saignement dus à PAXENE ont
été constatés chez moins de 3% des patients, mais ces phénomènes sont restés
localisés.
Une anémie (hémoglobine < 11 g/dl) a été rapportée chez 61% des patients et fut
sévère dans 10% des cas (hémoglobine < 8 g/dl). Une transfusion de culot
érythrocytaire a été nécessaire chez 21% des patients.
Réactions d’hypersensibilité :
Tous les patients ont bénéficié d’une prémédication avant l’administration de
PAXENE (voir “ Dosage et Voie d’Administration ”). Des réactions
d’hypersensibilité ont été observées chez 10% des patients, mais moins de 3% d’entre
elles étaient sévères. Voir aussi “ Mises en garde spéciales et précautions particulières
d’emploi ”.
Problèmes cardio-vasculaires :
7
Moins de 1% des patients ont eu des manifestations cardio-vasculaires importantes
pouvant être liées à l’administration de PAXENE (notamment hypertension et
d’insuffisance cardiaque congestive).
Un des patients est mort d’une insuffisance cardiaque congestive et d’une hypertension
pulmonaire. Ces deux manifestations ont été considerées liées à l’administration de
PAXENE.
Problèmes neurologiques :
Des neuropathies périphériques ont été observées chez 26% des patients de l’étude
dans le Sarcome de Kaposi lié au SIDA (dont 2% étaient sévères).
Arthralgie/Myalgie :
Jusqu'à 13% et 18% des patients ont été respectivement atteints d’arthralgie et de
myalgie, 1% d’entre eux ont présenté des douleurs sévères.
Problèmes hépatiques :
Parmi les patients de l’étude dans le Sarcome de Kaposi lié au SIDA (dont plus de la
moitié était sous inhibiteurs de protéases) qui présentaient initialement une fonction
hépatique normale, 28%, 43% et 44% ont respectivement manifesté une augmentation
du taux de bilirubine, de phosphatase alcaline et des transaminases SGOT. Pour
chacun de ces tests, les augmentations étaient sévères dans 1% des cas.
Problèmes gastro-intestinaux :
Parmi les patients, 6%, 7% et 12% ont respectivement manifesté des nausées sévères,
des vomissements et des diarrhées. Moins de 8% d’entre eux ont également été
atteints d’une mucite, sans gravité.
Réactions locales au site d’injection :
Les réactions locales, qui comprennent également les réactions secondaires à une
extravasation, sont généralement modérées et consistent en un érythème, une
sensibilité accrue, une dépigmentation ou un œdème au niveau du site d’injection. Il
n’existe à ce jour aucun traitement contre les réactions à l’extravasation.
Autres manifestations cliniques :
Des cas d’alopécie ont été observés chez 68% des patients. Des manifestations
cutanée transitaire dues au PAXENE ont été rapportées, mais aucune autre toxicité
cutanée importante n’a été associée au PAXENE. Des cas d’altération des ongles
(changement de pigmentation ou décoloration) ont été observés chez moins de 1% des
patients.
La fréquence d’alopécie sévère vers le cycle 10 était inférieure à 5%.
4.9
Surdosage
8
Il n’existe aucun antidote adapté au surdosage par PAXENE. Dans ce cas, le patient
doit être étroitement surveillé et recevoir un traitement dès les premières
manifestations de réactions nocives telles que principalement aplasie médullaire,
mucite et neuropathie périphérique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : agents antinéoplasiques (taxanes), Code ATC :
L01C D01.
La substance active du PAXENE est le paclitaxel. Le mécanisme d’action antitumoral exact du paclitaxel n’est pas connu. On pense qu’il favorise la fusion de
microtubules à partir des dimères de tubuline, empêchant ainsi leur dépolymérisation.
La stabilisation a alors pour effet d’inhiber la dynamique habituelle de réorganisation
du réseau microtubulaire, essentielle pour les phénomènes d’interphase et de mitose
cellulaires. De plus, le paclitaxel induit l’assemblage de microtubules pendant tout le
cycle cellulaire et la création de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
L’efficacité et l’innocuité de PAXENE ont été testées dans une étude unique noncomparative auprès de 107 patients atteints d’un sarcome de Kaposi à un stade avancé
et ayant été préalablement traités par chimiothérapie systémique. L’objectif principal
était d’évaluer la réponse tumorale. Les patients ont reçu une perfusion de 3 heures de
100 mg/m2 de PAXENE tous les 14 jours. Parmi les 107 patients, 63 ont été
considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe
constitue la population de référence en terme d’efficacité.
Le taux global de réussite (réponse totale ou partielle) s’établit à 57% (valeurs
comprises entre 44 et 70%) après 15 cycles de traitement chez les patients résistants
aux anthracyclines liposomales. Plus de la moitié des réponses étaient visibles après
les trois premiers cycles. Parmi les patients résistants aux anthracyclines liposomales,
les taux de réponses étaient comparables, entre ceux qui n’avaient jamais pris
d’inhibiteurs de protéases (55,6%) et ceux qui en avaient pris au moins deux mois
avant le traitement par PAXENE (60,9%).
Le temps moyen de progression dans la population de référence s’élève à 468 jours
(IC95% [257j-non estimé]) (95% CI 257 - NE). La médiane de survie n’a pas pu être
déterminée mais la limite inférieure de l’intervalle à 95% était de 617 jours dans le
sous groupe de référence.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique du produit diminue
de façon biphasique ou triphasique. La cinetique du paclitaxel est non linéaire
(concentration dépendante), c’est-à-dire que le taux d’exposition systémique au
produit augmente plus que ne pourrait le laisser prévoir l’augmentation de la dose.
D’après les études in vitro, le taux de fixation aux protéines plasmatiques varie de 88
à 98%. En dépit de cette valeur élevée, le placlitaxel se distribue largement aux tissus.
9
Après administration intraveineuse d’une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3
heures, chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi lié au SIDA, les concentrations
maximales ont varié de 761 à 2860 ng/ml (1530 en moyenne) et l’aire sous la courbe
des concentrations plasmatiques (AUC) a été d’environ 5619 ngAh/ml (les valeurs
s’échelonnant de 2609 à 9428). La clairance s’élevait en moyenne à 20,6 l/h/m2 (de 11
à 38) et le volume de distribution à 291 l/m2 (de 121 à 638). La demi-vie du produit
s’est établie en moyenne à 23,7 heures (de 12 à 33).
L’excrétion rénale joue un rôle mineur dans l’élimination du paclitaxel puisque moins
de 10% de la dose a été retrouvée dans les urines sans avoir subi de transformation.
Le mode d’élimination majeur est le métabolisme, suivi de l’excrétion biliaire ; pour
six patients, entre 39 et 87% de la dose injectée en intraveineuse (175 mg/m2) a été
excrétée dans les selles, avec en moyenne 10% seulement de la dose sous forme de
paclitaxel non modifié. Plusieurs métabolites ont été détectés, mais trois seulement
ont pu être identifiés : 6-alpha-hydroxypaclitaxel, 3’-para-hydroxypaclitaxel et 6
alpha, 3’-para-dihydroxypaclitaxel. 6-alpha-hydroxypaclitaxel est le principal
composant excrété dans les selles. Des études in vitro ont démontré que CYP2C8 et
3A4 sont respectivement impliqués dans la formation du 6 alpha-hydroxypaclitaxel et
du 3’-para-dihydroxypaclitaxel.
5.3
Données de sécurité précliniques
Carcinogenèse, mutagenèse, reproduction :
Des études ont montré que le paclitaxel a une action mutagène in vivo (test du
micronucleus chez la souris) ; toutefois, il n’a provoqué aucune mutation dans le test
Ames ou l’essai de mutation génétique CHO/HGPRT (Chinese hamster
ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase). Le potentiel carcinogène du
paclitaxel n’a pas encore fait l’objet d’étude. Pourtant, le paclitaxel appartient à une
classe de substances qui sont potentiellement carcinogènes en raison de leur
mécanisme d’action. On sait par ailleurs que le paclitaxel entraîne une baisse de la
fertilité et un danger pour le fœtus chez le rat à des doses peu élevées (0,6
mg/kg/jour). Les études menées sur l’animal indiquent que le paclitaxel produit des
effets indésirables, irréversibles sur les organes reproducteurs mâles à un taux
d’exposition clinique.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Huile de ricin polyoxyéthylénée, acide citrique (anhydre) et éthanol (environ 392
mg/ml).
6.2
Incompatibilités
Il n’est pas conseillé de mettre du produit non dilué en contact avec les équipements
ou appareils en PVC destinés à recevoir la solution à injecter. Afin d’éviter autant que
possible que le patient ne soit exposé au DEHP [di-(2-éthylhexyl)phthalate), qui
pourrait provenir des poches ou des récipients en PVC, les solutions de PAXENE
10
diluées doivent être conservées dans des bouteilles (en verre ou en polypropylène) ou
dans des poches plastiques (en polypropylène ou en polyoléfine) et administrées par le
biais d’un appareillage d’injection en polyéthylène.
En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec
d’autres produits médicaux.
6.3
Durée de conservation
2 ans dans son flacon fermé.
La stabilité chimique et physique d’usage a été démontrée pendant au moins 24
heures à 25°C et à l’abri de la lumière.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. A
défaut, la durée de stockage d’usage et les conditions avant l’emploi sont la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à
une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution effectuée dans des
conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver le conditionnement primaire d’origine
dans l’emballage extérieur.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Il existe deux présentations différentes : flacons à usage unique à 30 mg/5 ml et
flacons à usage unique à 150 mg/25 ml emballés dans une boite cartonnée.
Le flacon de 30 mg de PAXENE, d’une contenance de 5 ml, est un flacon en verre
transparent. Il est muni d’une capsule autocassable.
Le flacon de 150 mg de PAXENE, d’une contenance de 30 ml, est en verre
transparent (type I). Il est muni d’une capsule autocassable.
6.6
Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination
Précautions de préparation et d’administration : le paclitaxel est un médicament
anticancéreux cytotoxique ; PAXENE doit donc, au même titre que tout composé
toxique, être manipulé avec précaution. L’utilisation de gants est recommandée. En
cas de contact de la solution de PAXENE avec la peau, laver immédiatement et
minutieusement la partie concernée avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la
solution de PAXENE avec des muqueuses, rincer abondamment la zone concernée
avec de l’eau.
Préparation pour injection intraveineuse : la solution de PAXENE doit être diluée
avant d’être injectée. PAXENE doit être dilué soit dans une solution pour perfusion de
chlorure de sodium à 0,9%, soit dans une solution pour perfusion de glucose à 5%,
soit dans une solution de glucose à 5% mélangée à une solution de Ringer pour
perfusion. Ceci afin d’obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. La stabilité
chimique et physique, des solutions reconstituées a été démontrée pendant au moins
11
24 heures à une température inférieur à 25°C et à l’abri de la lumière. D’un point de
vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. A défaut, le temps et
les conditions de conservation de la solution reconstituée avant usage sont sous la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à
une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si une dilution en conditions
aseptiques contrôlées et validées a été effectuée.
Les produits médicaux nécessitant une administration parentérale doivent être
examinés visuellement avant leur administration afin d’identifier tout problème lié à
la présence de particules ou toute décoloration. Pendant la préparation, la solution
peut devenir trouble, ce qui s’explique par le véhicule utilisé dans la formulation.
PAXENE doit être administré à travers un filtre composé d’une membrane
microporeuse d’une épaisseur maximale de 0,22 microns. L’utilisation de filtres
comprenant des tubulures d’entrée et de sortie gainées en PVC ne permet pas
d’obtenir un filtrage important du DEHP.
Manipulation et élimination : Il est indispensable de respecter les procédures de
manipulation et d’élimination de produits médicaux cytotoxiques.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Norton Healthcare Limited
Albert Basin, Royal Docks
Londres E16 2QJ
Royaume-Uni
8.
NUMÉRO(S) AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MÉDICAMENTS
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
12
ANNEXE II
A.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS
MARCHÉ
DE
L’AUTORISATION
13
DE
MISE
SUR
LE
A.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Norton Healthcare Limited
Gemini House
Harlow
Essex CM19 5TJ
Royaume-Uni
Autorisation de fabrication délivrée le 22 octobre 1996 par la Medicines Control
Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londres.
B.
CONDITIONS RELATIVES À L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des
Caractéristiques du Produit, 4.2).
14
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
15
A. ÉTIQUETAGE
16
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
OU SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DU CARTON POUR PAXENE 30 mg/5 ml
PAXENE 6 mg/ml de solution à diluer pour perfusion
(paclitaxel)
Substance active : Paclitaxel 6 mg/ml (30 mg/5 ml)
Contient également : huile de ricin polyoxyéthylénée; acide citrique (anhydre) et
49,7% (v/v) d’éthanol
Veuillez lire la notice d’informations contenue dans l’emballage.
ATTENTION: dilution nécessaire.
Solution à diluer pour perfusion.
Lire la notice contenue dans l’emballage.
Flacon de 5ml à usage unique - jeter tout produit inutilisé conformément à la norme
sur les agents cytotoxiques en vigueur.
Médicament soumis à prescription médicale.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine.
Ne laisser ni à la portée, ni à la vue des enfants.
EU/X/XX/XXX/XXX
Norton Healthcare Limited
Albert Basin, Royal Docks
Londres E16 2QJ
Royaume-Uni
Numéro du lot :
Date d’expiration :
17
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DU FLACON POUR PAXENE 30 mg/5 ml
PAXENE 6 mg/ml
Solution à diluer pour perfusion
30 mg/5 ml
Voie intraveineuse. Lire la notice avant utilisation.
Numéro du lot :
Date d’expiration :
18
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
OU SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DU CARTON DE PAXENE 150 mg/25 ml
PAXENE 6 mg/ml de solution à diluer pour perfusion
(paclitaxel)
Substance active : Paclitaxel 6 mg/ml (150 mg/25 ml)
Contient également : huile de ricin polyoxyéthylénée; acide citrique (anhydre) et
49,7% (v/v) d’éthanol.
Veuillez lire la notice d’informations contenue dans l’emballage.
ATTENTION: dilution nécessaire.
Solution à diluer pour perfusion.
Lire la notice contenue dans l’emballage.
Flacon de 25ml à usage unique - jeter tout produit inutilisé conformément à la norme
sur les agents cytotoxiques en vigueur.
Médicament soumis à prescription médicale.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C
A conserver dans l’emballage extérieur.
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
EU/X/XX/XXX/XXX
Norton Healthcare Limited
Albert Basin, Royal Docks
London E16 2QJ
Royaume-Uni
Numéro du lot :
Date d’expiration :
19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DU FLACON POUR PAXENE 150 mg/25 ml
PAXENE 6 mg/ml
Solution à diluer pour perfusion
150 mg/25 ml
Voie intraveineuse. Lire la notice avant utilisation.
Numéro du lot :
Date d’expiration :
20
B. NOTICE
21
NOTICE D’INFORMATION
PAXENE 6 mg/ml Solution à diluer pour perfusion
Paclitaxel
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir votre solution à diluer pour
perfusion.
Elle contient des informations très importantes.
Si vous avez d’autres questions, adressez-vous à votre médecin.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la lire à nouveau.
1.
Votre solution à diluer pour perfusion
Votre solution à diluer pour perfusion s’appelle PAXENE
La dénomination courante de la substance active est paclitaxel.
Ce médicament fait partie d’un groupe de médicaments connus sous le nom d’agent
antinéoplasiques. Ces agents sont utilisés pour traiter le cancer.
2.
Contenu de votre solution à diluer pour perfusion
Chaque ml contient :
•
6 mg de paclitaxel en tant que substance active (équivalent à 30 mg/5 ml ou 150
mg/25 ml) et
•
de l’huile de ricin polyoxyéthylénée, de l’acide citrique (anhydre) et de l’éthanol
en tant qu’ autres composants.
Ce produit contient de l’éthanol (à hauteur de 50% environ par volume). Chaque
perfusion contient jusqu’à 12 g d’éthanol.
PAXENE est une solution épaisse, claire, transparente voire légèrement jaune,
présentée sous forme de flacons contenant 5ml ou 25ml de concentré.
3.
Préparation de votre solution à diluer pour perfusion
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché qui correspond aussi au site de
fabrication des lots est Norton Healthcare Limited, Albert Basin, Royal Docks,
Londres E16 2QJ, Royaume-Uni.
4.
Informations sur l’utilisation de votre solution à diluer pour perfusion
La solution à diluer de PAXENE pour perfusion IV est utilisée pour traiter le sarcome
de Kaposi lié au SIDA parvenu à un stade avancé, pour lequel d’autres traitements
(anthracyclines liposomales) ont échoué. Le sarcome de Kaposi est une tumeur
provenant des vaisseaux sanguins cutanés ou d’autres organes, qui se traduit par
l’apparition de tâches en relief violettes ou brunes foncées sur la peau.
22
5.
Avant de recevoir la perfusion
Contre-indications :
Vous devez informer votre médecin avant de recevoir votre solution à diluer pour
perfusion si vous :
•
•
•
•
•
êtes enceinte ou pouvez le devenir ou si vous allaitez ;
avez déjà eu une réaction allergique à l’un des produits mentionnés dans la
section “Contenu de votre solution à diluer pour perfusion” ;
avez eté informé que votre taux sanguin de globules blancs est très faible.
avez eu des problèmes hépatiques ;
souffrez d’affections graves et non contrôlées.
Précautions d’utilisation :
•
Avant de commencer le traitement par PAXENE et pendant toute la durée de
votre traitement, on vous fera des analyses de sang régulières afin de vérifier
que vous pouvez continuer le traitement en toute sécurité.
Mises en garde spéciales :
•
•
PAXENE contient de l’alcool. En conséquence, la conduite ou l’utilisation
d’une machine juste après votre traitement peut présenter des dangers pendant
plusieurs heures: demandez l’avis de votre médecin. Vous pouvez en principe
conduire ou utiliser une machine entre vos cures de PAXENE, à moins que vous
ne soyez fatigué ou que vous n’ayez des étourdissements.
PAXENE n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents (moins de
18 ans), ni chez les personnes âgées (de plus de 65 ans).
Interactions medicamenteuses:
Vous devez informer votre médecin avant de recevoir votre solution à diluer pour
perfusion si vous :
•
•
•
prenez du ritonavir ou du nelfinavir (pour le traitement du SIDA) ou tout autre
médicament prescrit pour votre maladie ;
prenez tout autre médicament délivré par un médecin pour toute affection.
prenez d’autres médicaments que vous avez achetés sans ordonnance. PAXENE
peut interagir avec d’autres médicaments du fait de sa forte teneur en alcool.
PAXENE peut altérer les effets d’autres médicaments, en raison de sa teneur élevée
en alcool. Si vous voyez un autre médecin ou que vous allez à l’hôpital, n’oubliez pas
de signaler le traitement que vous suivez.
6.
Méthode d’administration de votre solution à diluer pour perfusion
La solution à diluer pour perfusion sera diluée et vous sera administrée lentement
dans une veine pendant 3 heures. La quantité (dose) de PAXENE que vous recevrez
dépendra de votre surface corporelle en mètres carrés (m²) et prendra en compte les
23
résultats de vos analyses de sang. La dose habituelle est de 100 mg/m² de surface
corporelle.
Afin d’éviter toute réaction allergique pendant la perfusion, vous recevrez des
médicaments avant le début de votre traitement. Douze puis six heures avant votre
perfusion, vous recevrez de la dexaméthasone (corticostéroïde) soit sous forme de
comprimés à avaler soit sous forme d’injection. Une demi-heure à une heure avant
votre perfusion, vous recevrez deux types d’injection (un antihistaminique et un
antagoniste H2).
Votre perfusion vous sera administrée sous surveillance médicale ; vous serez
contrôlé régulièrement afin d’evaluer votre réaction au traitement. Si vous avez des
antécédents cardiaques, votre rythme cardiaque sera également surveillé. En cas de
problème lors de la perfusion, le personnel médical sera disponible pour prendre toute
mesure nécessaire.
Vous recevrez du PAXENE toutes les deux semaines tant que vos analyses de sang
confirmeront que vous pouvez continuer le traitement en toute sécurité.
7.
Effets indésirables possibles
Des effets indésirables peuvent survenir lors de l’injection de la solution ou pendant le
traitement. Vous devez informer le personnel médical si vous ne vous sentez pas bien.
Si vous vous sentez mal entre les injections ou une fois que le traitement est fini,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien dés que possible. Si l’un de ces
symptômes se déclare, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables possibles :
•
Réaction allergiques - ce produit contient de l’huile de ricin polyoxyéthylée.
Ceci peut entraîner une réaction allergique - pouvant se manifester par un
essoufflement, une gêne respiratoire, des douleurs dans la poitrine, des rougeurs
(au visage et au cou) une accélération de votre rythme cardiaque ou une chute
de tension provoquant étourdissements et transpiration. Si l’un de ces
symptômes se manifeste, consultez immédiatement votre médecin.
•
Troubles sanguins - Votre taux sanguin de globules blancs neutrophiles pourra
être abaissé. Ceci pourrait entraîner l’apparition de fièvre et faciliter le
développement d’infections. Vous pourriez aussi voir diminuer le nombre de
plaquettes contenues dans votre sang, ce qui pourrait provoquer des saignements
inhabituels (par exemple des saignements de nez) ou l’apparition de bleus sans
aucune explication. Il est également possible que vous vous sentiez fatigué et
que votre teint devienne pâle, ce qui peut constituer un signe de carence en fer.
•
Problèmes cardiaques - pouvant se manifester par un changement de votre
rythme cardiaque et par une baisse ou une hausse de votre tension artérielle
(vous pouvez avoir des étourdissements, voire une perte de connaissance, et une
transpiration excessive). Un incident cardiaque pourrait se manifester dans de
très rares circonstances.
24
•
•
Perte de sensation cutanée et fourmillement sur votre peau, douleurs articulaires
et musculaires, troubles hépatiques, impression d’être souffrant, diarrhée,
langue et bouche douloureuses, chute de cheveux et décoloration des ongles.
Gonflement, rougeur, douleur et décoloration de la peau autour du site
d’injection.
Si vous ressentez quelque autre trouble que ce soit, informez-en votre médecin ou
votre pharmacien.
8.
Stockage de votre perfusion
Votre solution à diluer pour perfusion sera gardée à la pharmacie et votre médicament
sera préparé et administré par un médecin ou une infirmière. Elle doit être conservée
hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C dans son emballage extérieur.
La solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisée après la date de péremption
figurant sur la boite.
Cette notice a été préparée en janvier 1999.
25
Guide de préparation pour le concentré de PAXENE pour solution en perfusion
Recommandations pour la manipulation
PAXENE est un agent antinéoplasique et, tout comme les autres composés
potentiellement toxiques, PAXENE doit être manipulé avec la plus grande prudence.
L’usage des gants est recommandé. Si la solution de PAXENE entre en contact avec
la peau, lavez-la immédiatement avec de l’eau et du savon. Si PAXENE entre en
contact avec des membranes muqueuses, rincer-les abondamment avec de l’eau.
Préparation de la solution de la perfusion
PAXENE doit être dilué dans des conditions aseptiques avant toute perfusion.
PAXENE doit être dilué dans une solution (pour perfusion intraveineuse) de chlorure
de sodium à 0,9%, une solution (pour perfusion intraveineuse) de glucose à 5% ou
une solution (pour perfusion intraveineuse) de Ringer de glucose à 5% pour obtenir
une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.
La stabilité chimique et physique des solutions reconstituées a été démontrée pendant
au moins 24 heures à une température inférieure à 25°C et à l’abri de la lumière.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. A
défaut, le temps et les conditions de conservation de la solution reconstituée à avant
usage sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas
dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de
dilution effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Il convient d’inspecter les médicaments pour usage parentéral visuellement pour noter
la présence de toute particule et décoloration avant administration. Lors de la
préparation, les solutions peuvent être floues, ce qui dû au tampon de formulation.
Les niveaux de plastifiant extractible DEHP [di-(éthylhexyl)phthalate] augmentent
avec le temps et la concentration lorsque les dilutions sont préparées dans des
récipients en PVC. Par conséquent, l’utilisation de récipients et des lignes
d’administration en plastique PVC ne sont pas recommandées.
Les solutions de PAXENE doivent être préparées et stockées dans des récipients en
verre, polypropylène (polyoléfine). Les lignes d’administration ne contenant pas de
PVC, comme celles en polyéthylène, doivent être utilisées.
PAXENE doit être administré à travers un filtre en ligne avec une membrane
microporeuse inférieure à 0,22 microns. L’utilisation de dispositifs de filtration qui
comprement des parties courtes recouvertes de PVC n’a pas entraîné de libération
significative de DEHP.
Manipulation et élimination
Suivre les procédures adéquates de manipulation et d’élimination des médicaments
cytotoxiques.
26
27