Les Maladies Neurodégénératives
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Les Maladies Neurodégénératives • Maladies caractérisées par une mort des neurones qui suit un processus bien précis appelé « apoptose ». Phase d’ induction Phase de latence Phase d’ d’ exécution • Elles peuvent avoir diverses origines: origine génétique origine sporadique origine infectieuse: exception des maladies à Prions Phase de dégra dégradation dation hr om cy toc ki na se s Prolongements (neurites) et noyau sains ec ca sp as es Stimulus de mort • Les symptômes cliniques sont liés aux structures nerveuses affectées et sont caractéristiques de la maladie. Bcl-2 Modifications subtiles au sein du neurone Altérations précoces des neurites, noyau sain • Elles peuvent toucher le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) ou périphérique (nerfs). Fragmentation des neurites et du noyau Trois exemples de maladies neurodégénératives affectant le cerveau La maladie de Huntington • prévalence: 3 à 7/100 000 • touche généralement les individus de plus de 40 ans, cas juvéniles rares. • troubles comportementaux (mouvements choréiques), troubles cognitifs, dépression. La maladie d’Alzheimer Ganglions de la base Cortex cérébral striatum Noyau caudé Putamen Globus pallidus Noyau de l’amygdale • prévalence dépendante de l’âge: avant 65 ans: très rare (<1% des cas) 5% entre 65 et 80 ans 20% pour les plus de 80 ans • démence la plus courante • troubles cognitifs: pertes de mémoire, A hippocampe changement d’humeur (agressivité), troubles du langage… amygdale cervelet B- Comparaison des examens en IRM cérébrale d'un sujet normal et d'un sujet atteint de la maladie d'Alzheimer. Huntington Les maladies à Prions La maladie d’Alzheimer est caractérisée par une perte des neurones de l’hippocampe (cadre jaune), structure sous-corticale impliquée dans la mémoire à court terme. La mort neuronale s’étend ensuite à tout le cortex cérébral en particulier à l’aire de Broca (cadre vert) impliquée dans le langage. Notez l’atrophie de ces structures chez le patient par rapport à l’individu sain. Contrôle A- Coupes de cerveaux en post-mortem d’’un patient atteint de la maladie de Huntington (à gauche) et d’une personne saine (à droite). La maladie de Huntington est caractérisée par une perte des neurones du striatum. Notez l’atrophie du striatum entouré en rouge chez le patient par rapport à l’individu sain (entouré en vert). B • maladies rares touchant l’homme (MCJ…) ou l’animal (maladie de la « vache folle » chez les bovins, tremblante du mouton…). • existence de différentes maladies à Prions au sein d’une même espèce (C). C Maladies à Prions humaines IFF SGGS D- Coupe coronale du cerveau d’un patient atteint de la maladie de Creutzfeld-Jakob Régions affectées Cortex Thalamus Moelle épinière Cervelet Notez l’atrophie sévère du cerveau. langage mémoire langage D mémoire http://www.neuropathologyweb.org D’après http://rst.gsfc.nasa.gov/Intro/Part2_26c.html nvMCJ MCJ MCJ: Maladie de Creutzfeld-Jakob et son nouveau variant (nv MCJ), IFF: Insomnie Fatale Familiale, SGSS: Syndrome de Gerstmann-StraüsslerScheinker. une maladie génétique une maladie multifactorielle des maladies infectieuses l’histoire d’une protéine « extensible » l’histoire d’une protéine « mal digérée » l’histoire d’une protéine à effet « boule de neige » Situation physiologique: voie non amyloïdogénique Mutation du gène IT15: expansion du trinucléotide CAG APP Protéine Huntingtine mutée clivage Maladie de Huntington B Noyau mort Noyau sain C D La mort des neurones peut être étudiée en analysant la morphologie du noyau marqué à l’aide d’un marqueur fluorescent bleu (Hoechst) (C). Le neurone exprimant la Huntingtine mutée présente un noyau en train de mourir (D, flèche verte). Milieu extracellulaire AICD Cytoplasme sAPP β Milieu extracellulaire A D’après Selkoe, 1998 B D’après Karolinska Institute Library C Map-2 noyaux superposition La protéine MSK-1 nucléaire est surexprimée dans les neurones exprimant la Huntingtine mutée. Notez l’absence d’agrégat de Huntingtine (en vert) et de noyau fragmenté (en bleu). D Notez la désorganisation du cytosquelette et en particulier l’apparition d’agrégats de β3-tubuline (flèches blanches) après un traitement au peptide Aβ. forme pathologique 42% d'hélices α 3% de feuillets β PrP c PrP res Au cours d’une infection par le Prion, la AICD Cytoplasme La maladie d’Alzheimer est caractérisée par la présence dans le cerveau de plaques séniles extracellulaires (A) constituées du peptide Aβ amyloïde agrégé et de dégénérescences neurofibrillaires intracellulaires (B) formées de paires de filaments hélicoïdaux de protéines tau anormales. Modèle d’étude in vitro : culture de neurones corticaux de souris. MSK-1 Pas d’agrégat Aβ Lésions caractéristiques observées dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. La surexpression de la protéine MSK-1 protège de la mort neuronale provoquée par la Huntingtine mutée. Huntingtine γ-sécrétases (PS1 et PS2) PrPres (PrP « résistante » »)) forme physiologique C99 Membrane cellulaire A P3 Membrane cellulaire sAPP α Neurones exprimant la Huntingtine sauvage (A) ou mutée (B). Un marquage fluorescent vert de la protéine Huntingtine sauvage et mutée permet de les localiser dans la cellule. Notez que la Huntingtine mutée est présente sous forme « d’agrégats ». L’agrégation de la Huntingtine mutée est une caractéristique de la maladie. PrPc (PrP "cellulaire") β-sécrétase sAPP β C83 γ-sécrétases (PS1 et PS2) agrégats • Les maladies à Prions mettent en jeu une protéine de l’organisme, appelée PrP (Protéine du Prion), qui peut exister sous deux formes. APP α-sécrétase sAPP α Agrégats de Huntingtine mutée Modèle d’étude in vitro: culture de neurones striataux de souris. Les neurones sont visualisés en rouge après un marquage fluorescent de la protéine neuronale Map-2. Situation pathologique: voie amyloïdogénique Neurones contrôles (C) ou traités avec le peptide neurotoxique Aβ (D). Le cytosquelette (réseau de molécules formant le squelette du neurone), est visualisé après un marquage fluorescent de ses composants protéiques, l’α-tubuline (en vert) et la β-tubuline de type 3 (en rouge). Le noyau du neurone est visualisé en bleu après un marquage au Hoechst. PrPc 30% d'hélices α 43% de feuillets β est convertie en PrPres. Quelle est la nature de l’agent infectieux des Prions? • Hypothèse de la « protéine seule » (S.B. Prusiner, 1982): Le Prion est un Agent Transmissible Non Conventionnel constitué d’une particule protéique infectieuse, la PrPres. Modèle d’étude in vitro: culture de neurones en grain du cervelet de souris. Map-2 PrPres superposition Neurones en grain du cervelet infectés par le Prion. Les neurones sont visualisés en vert après un marquage fluorescent de la protéine neuronale Map-2, la PrPres en rouge et les noyaux en bleu. Notez les agrégats de PrPres. A B Notez les altérations des prolongements du neurone infecté avec la formation de bourgeonnements neuritiques. Neurone en grain du cervelet contrôle (A) ou infecté par le Prion (B). On peut observer l’évolution morphologique des neurones en leur faisant exprimer une protéine fluorescente de méduse (la GFP) permettant de les visualiser en vert au microscope à fluorescence. Les modèles cellulaires in vitro « reflétant » les dysfonctionnements cellulaires permettent d’étudier les mécanismes de neurodégénérescence. Lorsque ces mécanismes seront élucidés, des traitements thérapeutiques adaptés pourront être envisagés. Ce poster a été réalisé par Julie Carimalo et Sandrine Betuing (CNRS/UMR 7102).
