Les Maladies Neurodégénératives

Les Maladies Neurodégénératives
Trois exemples de maladies neurodégénératives affectant le cerveau
La maladie de Huntington
Neurones exprimant la Huntingtine sauvage (A) ou mutée (B). Un marquage
fluorescent vert de la protéine Huntingtine sauvage et mutée permet de les
localiser dans la cellule. Notez que la Huntingtine mutée est présente sous
forme «!d’agrégats!». L’agrégation de la Huntingtine mutée est une
caractéristique de la maladie.
La mort des neurones peut être
étudiée en analysant la
morphologie du noyau marqué à
l’aide d’un marqueur fluorescent
bleu (Hoechst) (C). Le neurone
exprimant la Huntingtine mutée
présente un noyau en train de
mourir (D, flèche verte).
Les modèles cellulaires in vitro «!reflétant!» les dysfonctionnements cellulaires permettent d’étudier les mécanismes de neurodégénérescence. Lorsque ces
mécanismes seront élucidés, des traitements thérapeutiques adaptés pourront être envisagés.
• Maladies caractérisées par une mort des neurones
qui suit un processus bien précis appelé «!apoptose!».
cytochrome-c
Phase de latencePhase de latence Phase dPhase d’’exécutionexécution
caspases
Bcl-2
Modifications subtiles
au sein du neurone
Phase de Phase de dégradégradationdation
Phase Phase dd’’inductioninduction
Stimulus
de mort
C
• Elles peuvent toucher le système nerveux central
(cerveau et moelle épinière) ou périphérique (nerfs).
• Elles peuvent avoir diverses origines:
 origine génétique
 origine sporadique
 origine infectieuse: exception des maladies à Prions
• Les symptômes cliniques sont liés aux structures
nerveuses affectées et sont caractéristiques de la
maladie.
La maladie d’Alzheimer
Notez la désorganisation du cytosquelette et en
particulier l’apparition d’agrégats de β3-tubuline (flèches
blanches) après un traitement au peptide Aβ.
Situation physiologique:
voie non amyloïdogénique
α-sécrétase
γ-sécrétases
(PS1 et PS2)
APP
sAPP
α
AICD
sAPP αP3
C83
Cytoplasme
Milieu extracellulaire
Membrane cellulaire
Situation pathologique:
voie amyloïdogénique
β-sécrétase
APP
sAPP βC99
AβAICD
sAPP β
Cytoplasme
Milieu extracellulaire
Membrane cellulaire
Lésions caractéristiques observées dans le cerveau de patients
atteints de la maladie d’Alzheimer.
Les maladies à Prions
PrPcPrPr es
A B
Maladies à Prions humaines
Régions affectées
Cortex
Thalamus
Moelle épinière
Cervelet
IFF
SGGS
nvMCJ
MCJ
A- Coupes de cerveaux en post-mortem d’’un patient atteint de la
maladie de Huntington (à gauche) et d’une personne saine (à droite).
La maladie de Huntington est caractérisée par une perte des neurones du
striatum. Notez l’atrophie du striatum entouré en rouge chez le patient par
rapport à l’individu sain (entouré en vert).
B- Comparaison des examens en IRM
cérébrale d'un sujet normal et d'un sujet
atteint de la maladie d'Alzheimer.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par une
perte des neurones de l’hippocampe (cadre jaune),
structure sous-corticale impliquée dans la
mémoire à court terme. La mort neuronale s’étend
ensuite à tout le cortex cérébral en particulier à
l’aire de Broca (cadre vert) impliquée dans le
langage. Notez l’atrophie de ces structures chez
le patient par rapport à l’individu sain.
La maladie d’Alzheimer est
caractérisée par la présence dans le
cerveau de plaques séniles
extracellulaires (A) constituées du
peptide Aβ amyloïde agrégé et de
dégénérescences neurofibrillaires
intracellulaires (B) formées de paires
de filaments hélicoïdaux de protéines
tau anormales.
Modèle d’étude in vitro : culture de neurones corticaux de souris.
Neurones contrôles (C) ou traités
avec le peptide neurotoxique Aβ (D).
Le cytosquelette (réseau de molécules
formant le squelette du neurone), est
visualisé après un marquage
fluorescent de ses composants
protéiques, l’α-tubuline (en vert) et
la β-tubuline de type 3 (en rouge). Le
noyau du neurone est visualisé en bleu
après un marquage au Hoechst.
• maladies rares touchant
l’homme (MCJ…) ou l’animal
(maladie de la «!vache
folle!» chez les bovins,
tremblante du mouton…).
• existence de différentes
maladies à Prions au sein
d’une même espèce (C).
• prévalence: 3 à 7/100 000
• touche généralement les
individus de plus de 40 ans,
cas juvéniles rares.
• troubles comportementaux
(mouvements choréiques),
troubles cognitifs, dépression.
• prévalence dépendante de l’âge:
 avant 65 ans: très rare (<1% des cas)
 5% entre 65 et 80 ans
 20% pour les plus de 80 ans
• démence la plus courante
• troubles cognitifs: pertes de mémoire,
changement d’humeur (agressivité), troubles
du langage…
une maladie génétique
l’histoire d’une protéine « extensible »
une maladie multifactorielle
l’histoire d’une protéine « mal digérée »
des maladies infectieuses
l’histoire d’une protéine à effet « boule de neige »
MCJ: Maladie de Creutzfeld-Jakob et
son nouveau variant (nv MCJ), IFF:
Insomnie Fatale Familiale, SGSS:
Syndrome de Gerstmann-Straüssler-
Scheinker.
AB
Modèle d’étude in vitro :
culture de neurones striataux de souris.
Au cours d’une infection par le Prion, la PrPc est convertie en PrPres.
• Les maladies à Prions mettent en jeu une protéine de l’organisme,
appelée PrP (Protéine du Prion), qui peut exister sous deux formes.
PrPPrPcc
((PrPPrP "cellulaire") "cellulaire")
forme physiologique
42% d'hélices 42% d'hélices αα
3% de feuillets 3% de feuillets ββ
PrPPrPresres
((PrPPrP « « résistanterésistante » »))
forme pathologique
30% d'hélices 30% d'hélices αα
43% de feuillets 43% de feuillets ββ
Quelle est la nature de l’agent infectieux des Prions?
• Hypothèse de la «!protéine seule!» (S.B. Prusiner, 1982):
Le Prion est un Agent Transmissible Non Conventionnel constitué d’une
particule protéique infectieuse, la PrPres.
Map-2 PrPres superposition
Neurones en grain du cervelet infectés par le Prion.
Les neurones sont visualisés en vert après un marquage fluorescent de la protéine
neuronale Map-2, la PrPres en rouge et les noyaux en bleu. Notez les agrégats de PrPres.
Neurone en grain du
cervelet contrôle (A) ou
infecté par le Prion (B).
On peut observer l’évolution
morphologique des neurones
en leur faisant exprimer une
protéine fluorescente de
méduse (la GFP) permettant
de les visualiser en vert au
microscope à fluorescence.
Notez les altérations des prolongements du neurone
infecté avec la formation de bourgeonnements neuritiques.
Modèle d’étude in vitro : culture de neurones en grain du
cervelet de souris.
Ce poster a été réalisé par Julie Carimalo et Sandrine Betuing (CNRS/UMR 7102).
D
Altérations précoces
des neurites, noyau sain
mémoiremémoire
langagelangage
Fragmentation des neurites
et du noyau
Prolongements (neurites)
et noyau sains
kinases
B
C
D’après http://rst.gsfc.nasa.gov/Intro/Part2_26c.html
D- Coupe coronale du cerveau d’un patient
atteint de la maladie de Creutzfeld-Jakob
Notez l’atrophie sévère du cerveau.
D’après Selkoe, 1998 D’après Karolinska Institute Library
AB
agrégats
La surexpression de la protéine MSK-1 protège de la
mort neuronale provoquée par la Huntingtine mutée.
La protéine MSK-1 nucléaire est surexprimée dans les neurones
exprimant la Huntingtine mutée. Notez l’absence d’agrégat de
Huntingtine (en vert) et de noyau fragmenté (en bleu).
Mutation du gène IT15:
expansion du trinucléotide CAG
Protéine Huntingtine mutée
Maladie de Huntington
γ-sécrétases
(PS1 et PS2)
Agrégats de
Huntingtine
mutée
clivage
noyaux
Pas d’agrégat
MSK-1
Huntingtine
Map-2 superposition
Noyau
mort
Noyau
sain
C D
Les neurones sont
visualisés en rouge après
un marquage fluorescent
de la protéine neuronale
Map-2.
http://www.neuropathologyweb.org
D
Ganglions de la base
Noyau
caudé
Putamen
Globus
pallidus
Noyau de
l’amygdale
Cortex
cérébral
amygdale
hippocampe
cervelet
striatum
Huntington Contrôle
A