OSE IMMUNO Biotechnologie mercredi 6 juillet 2016 12 Cours : 7,0€ 11 10 au 5 juillet 2016 Objectif : 9,4€ 9 8 7 ACHETER (1) 6 5 juil.-15 Initiation de couverture oct.-15 janv.-16 avr.-16 juil.-16 Marché ISIN / Mnémonique Reuters / Bloomberg Indice Eligibilité PEA-PME Euronext - Comp. C FR0012127173 / OSE OSE.PA / OSE:F CAC Allshares Oui Capitalisation (M€) Flottant (%) Nbre de Titres (Mio) Date de clôture 99,1 45,9% 14,156 31-Déc Actionnariat Concert Aperana Consulting Debiopharm Diagnostics Autres investisseurs Cash Flow Libre Inv. financiers Augmentation capital Var Trésorerie Trésorerie nette Trésorerie nette/action Prod. d'exploitation ROP % Prod. exploitation RN pdg publié % Prod. exploitation 45,8% 1,5% 2,7% 4,1% 15 16e 17e -10,8 0,0 20,2 8,2 9,3 0,93 5,3 0,0 0,0 5,3 14,7 1,04 4,7 0,0 0,0 4,7 19,4 1,37 0,0 -5,4 ns -5,6 ns 10,0 5,5 55,0% 5,3 53,3% 10,0 4,9 49,1% 4,7 47,5% A la pointe de l'immunothérapie OSE Immunotherapeutics est une société qui développe un portefeuille de produits liés à l'immunothérapie. L'immunothérapie va chercher à stimuler les défenses de l'organisme afin que ce dernier lutte contre certaines pathologies. C'est aujourd'hui un véritable hot-spot de la recherche clinique. Les deux principaux candidats développés par la société sont 1/ Tedopi®, une combinaison d'antigènes testée dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et 2/ FR104, un anticorps monoclonal à destination des pathologies auto-immunes ou de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD). Le NSCLC est le second cancer le plus répandu au monde mais aussi le plus meurtrier, avec 1,6M de décès par an (source : Globocan 2012). Le principal facteur influençant l'apparition de ce cancer est le tabagisme actif. Avec la montée en puissance de ce dernier dans les pays en développement, ces chiffres seront probablement amenés à progresser dans les années à venir. Le NSCLC est donc aujourd'hui un cancer montrant de forts besoins thérapeutiques. Via Tedopi®, OSE Immunotherapeutics fournit au système immunitaire, à la manière d'un vaccin, les clés (antigènes) lui permettant de se défendre contre le cancer. Les résultats cliniques démontrent que Tedopi® déclenche une défense immunitaire contre le NSCLC mais surtout que le produit augmente sensiblement la durée de vie des patients (i.e. patients HLA-A2+, 45% de la population). Le produit est actuellement en Phase III et les résultats sont attendus pour courant 2018. La GvHD, faisant suite à des transplantations et survenant dans 35 à 50% des cas, représente un marché global de 4.3Md$ (source : OSE Immunotherapeutics) avec une absence flagrante de traitements efficaces sur le long terme. C'est également le cas des maladies auto-immunes où le système immunitaire s'attaque à ses propres constituants. Ces dernières (polyarthrite rhumatoïde p.ex.) sont présentes dans 8 à 10% de la population. L'incidence élevée de ces pathologies et le manque de thérapies en font également des secteurs à forts besoins thérapeutiques. FR104 va répondre à ces besoins en stimulant négativement le système immunitaire des patients, ce qui va réduire les réponses inflammatoires et donc l'intensité de ces pathologies. Il est actuellement en phase I et a fait l'objet d'une levée d'option de licence par Janssen Biotech en Juillet 2016. Enfin, avec Effi-7, la société s'intéresse également aux ICI (Immune Checkpoint Inhibitors) qui représentent aujourd'hui un marché mondial de 1,3Md€ et pourraient atteindre les 30Md€ d'ici 2020 (source : Citigroup). Notre valorisation repose sur des modèles de licence avec versements d'étapes et royalties bien qu'un tel accord n'ait pas encore été signé pour Tedopi®. Nous valorisons OSE Immunotherapeutics à hauteur de 9.4€ par action comprenant les deux produits en développement clinique. Tedopi® est valorisé à 6.4€/action et FR104 à 3€/action par la méthode NPV. Ricky Bhajun, PhD, Analyste Financier Arnaud Guérin [email protected] Matrice Swot ........................................................................................................................................4 Thèse d'investissement ...................................................................................................................... 5 Equipe de direction .............................................................................................................................6 Historique de la société .....................................................................................................................9 Lexique ............................................................................................................................................... 11 I – Valorisation : Achat, objectif 9,4€, upside +25,5% ............................................................. 13 I – 1 Tedopi® ................................................................................................................................................................... 13 I – 2 FR104....................................................................................................................................................................... 14 I – 3 Etude de sensibilité................................................................................................................................................. 16 I – 4 Un news flow solide ............................................................................................................................................... 17 II – Des néo-épitopes pour réveiller le système immunitaire .................................................. 18 II – 1 Technologie Memopi® et cancer du poumon non à petites cellules ............................................................. 18 II – 2 Tedopi®® et effets thérapeutiques .................................................................................................................. 31 II – 3 Autres opportunités pour Tedopi®® ................................................................................................................34 III – OSE Immunotherapeutics : une synergie dans l'immunothérapie ................................... 36 III – 1 Effimune : bref historique et projet de fusion ..................................................................................................36 III – 2 La restauration de la balance immunitaire.......................................................................................................36 III – 3 FR104 : changement de donne pour la transplantation et les maladies auto-immunes .........................42 III – 4 Effi-7 : maladies auto-immunes et transplantation via un mécanisme différent ......................................49 III – 5 Effi-DEM : un inhibiteur de checkpoint immunitaire de seconde génération ............................................. 51 IV – Repositionnement dans la mucoviscidose ........................................................................... 53 IV – 1 La mucoviscidose .................................................................................................................................................53 IV – 2 OSE-1101 et concurrence ..................................................................................................................................53 V – Les brevets ................................................................................................................................. 54 VI – Méthodologie de valorisation des capitaux ......................................................................... 55 OSE Immuno, juillet 2016 2/63 Portzamparc OSE Immuno, juillet 2016 3/63 Portzamparc Matrice Swot Forces Faiblesses Fusion apportant une synergie en immunothérapie Portfolio de produits conséquent Un produit fortement avancé en clinique (Phase III) et avec une corrélation statistiquement significative entre la réponse immunitaire et la survie Résultats statistiquement non significatifs pour Tedopi® en phase II en ce qui concerne la survie médiane et le taux de survie à un an Absence de partenaire(s) pour la distribution de Tedopi® en Europe et en Amérique du Nord Des mécanismes d'action maitrisés Propriété intellectuelle solide basée sur des brevets mondiaux Des désignations orphelines sujettes à des approbations rapides Nombreuses publications dénotant les effets bénéfiques des produits Bons profils de sécurité des produits Option de licence sur FR104 levée par J&J Opportunités Risques Nombreuses indications thérapeutiques (cancers, maladies auto-immunes, transplantations, etc.) Accession à des marchés à très fort potentiel, en croissance pour certains et à besoins thérapeutiques forts Combinaison avec d'autres thérapies liées à l'immunité Partenariats académiques avec des centres de recherche de premier plan en immunothérapie OSE Immuno, juillet 2016 4/63 Concurrence non négligeable sur le secteur des anticorps monoclonaux et les Immune Checkpoint Inhibitors Hypothèses pouvant faire varier fortement la valorisation et l'accès aux marchés (prix des produits, parts de marché, problématique de remboursement, date de phases cliniques, etc.) Possibilité de l'existence d'un statut immunitaire déprimé des patients NSCLC à stades avancés entrainant un effet thérapeutique statistiquement plus faible qu'attendu sur les populations visées Portzamparc Thèse d'investissement OSE Immunotherapeutics s'attaque à de nombreux marchés et pathologies. Le premier marché visé par la société est l'oncologie et notamment le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Le NSCLC représentait un marché de 4,9Md€ en 2014 (source : Transparency Market Research). Il est aujourd'hui le second cancer le plus répandu au monde mais surtout le plus mortel avec 1 590 000 décès répertoriés en 2012 et une durée de vie médiane à 5 ans de 22,6% (source : Globocan, OSE Immunotherapeutics). Il n'existe encore aucun traitement réellement efficace pour le soigner à des stades avancés. La société vise également les maladies autoimmunes où le corps, au travers du système immunitaire, s'attaque à ses propres constituants. Environ 7% de la population est atteinte par ce type de maladies, plus ou moins incapacitantes. Le marché est estimé à 50Md$ (source : OSE Immunotherapeutics). Aucune solution à très long terme n'existe encore aujourd'hui pour soigner ces pathologies. Les solutions proposées par OSE Immunotherapeutics sont des produits d'immunothérapie. L'objectif de ces technologies est de moduler le système immunitaire des patients à différents niveaux afin que ces derniers soient acteurs de leur propre guérison. La plupart des technologies de la société reposent sur la modulation des lymphocytes T, des cellules liées à l'immunité adaptative qui vont repérer les agents pathogènes et permettre l'adaptation du système envers ces agents afin de les détruire. Le produit le plus avancé de la société est Tedopi®®. Actuellement testé en phase III dans le NSCLC, il permet de raviver le système immunitaire et de le diriger contre certains cancers de manière spécifique afin de les détruire. Le produit de la société a montré des résultats très positifs sur le taux de survie des patients à moyen et long termes avec des différences statistiquement significatives sur la réponse immune et la survie des patients. La société est en recherche de partenariats pour la distribution de ce produit. Le second produit phare de la société est FR104, un fragment d'anticorps qui se lie à une protéine clé de la réponse immunitaire et qui a fait d'ailleurs l'objet d'une levée d'option de licence par Janssen Biotech (groupe J&J) en Juillet 2016. Via cette liaison, FR104 va permettre de considérablement ralentir les réponses immunitaires non désirées et ainsi pallier les maladies auto-immunes mais également éviter potentiellement le rejet de greffes dans le cadre de transplantations d'organes – un marché estimé à 4,3Md€. Le produit est actuellement en phase I chez des sujets sains. Les résultats de cette phase sont attendus très prochainement et seront suivis par la décision de levée d'option par Janssen. Suite à la fusion des sociétés OSE Pharma et Effimune, la société montrait de manière rétroactive une trésorerie de 20M€ fin 2015, ce qui devrait lui permettre de mener à bien l'ensemble de ses projets pendant les deux prochaines années. Notre valorisation de la société ressort à 133M€, c’est-à-dire 9,4€ par action. Ceci représente un upside de 25,5% par rapport au dernier cours. La valorisation repose sur les deux produits Tedopi® et FR104. La majeure partie de la valorisation repose sur Tedopi® (68%), en rapport direct avec son fort avancement clinique. OSE Immuno, juillet 2016 5/63 Portzamparc Equipe de direction Emile Loria : président du conseil d’administration, non exécutif Médecin, oncologie, ancien président et Directeur général d’Epimmune (2001-2006, San Diego- entreprise cotée au Nasdaq), il a développé le produit OSE-2101 (précédemment appelé EP-2101) jusqu’à son entrée en phase 2. Il a par la suite acquis OSE-2101 et tous les actifs concernant les épitopes auprès de la société Takeda en 2011-2012 via une société Suisse OPI S (Genève) contre paiement à la signature, paiements d’étapes tardifs et royalties limitées. Antérieurement Emile a dirigé des sociétés de Biotechnologie et de conseil et a réalisé de nombreux accords industriels, avec une expertise internationale dans la réalisation d’accords pour les sociétés BioAlliance, Epimmune, Biovector, Cygnus, Sanofi, Ciba-Geigy. Maryvonne Hiance : vice- présidente du conseil, administrateur Précédemment présidente et cofondatrice d’Effimune, ingénieur spécialiste du nucléaire, elle a managé pendant 14 ans un programme nucléaire sur les neutrons au sein de FRAMATOME (Areva). Elle a également précédemment dirigé, pendant plus de 20 ans, différentes sociétés d’innovation en Biotechnologie : SangStat Atlantic (la société mère Sangstat medical corporation a été acquise par l’industriel Genzyme en 2003 pour son portefeuille de produits dans l’immunosuppression et la transplantation) ; elle a également dirigé les sociétés d’innovation DrugAbuse Sciences et la société TcLand. Maryvonne a fondé et dirigé la société Strategic ventures une société de conseil impliquée dans l’aide à des sociétés technologiques. Elle a été membre du conseil stratégique de l’innovation et conseil du ministre des PME et de l’industrie. Dominique Costantini, Directeur général, administrateur Fondateur et ancien Directeur Général de BioAlliance pharma (1997-2011, Paris, cotée sur EuroNext devenue Onxeo). Elle a conçu, développé et fait approuver des innovations thérapeutiques dans le domaine de l’oncologie. Elle a levé des fonds de 1999 à 2005 et a introduit BioAlliance sur Euronext fin 2005 puis y a levé des fonds en 2007 et 2011. Ces levées de fonds réussies ont été basées sur les étapes franchies dans le développement de produits : 3 produits innovants ont été approuvés en Europe. Elle a conclu des partenariats industriels internationaux avec plus de 130M€ de contrats signés. BioAlliance Pharma est la seule Biotech Française à avoir enregistré deux produits auprès de la FDA. Dominique a plus de 15 ans de management opérationnel dans l’industrie pharmaceutique au sein de HMR (aujourd’hui Sanofi). Elle y a dirigé des activités de R&D et marketing du médicament allant de la recherche au marché (Immunologie, Endocrinologie, Inflammation, Infectiologie, Oncologie). Médecin, Immunologie- Université René Descartes Paris V. Sophie Brouard, administrateur Immunologiste, vétérinaire, spécialiste des greffes, elle poursuit sa formation en post doctorat à l’Ecole médicale d’Harvard à Boston. Directeur de recherche au CNRS, Sophie dirige un groupe de recherche Inserm situé à Nantes dédié à la transplantation et à ses mécanismes. Ses recherches actuelles sont la compréhension du mécanisme des rejets lors d'une transplantation pour trouver des biomarqueurs de la survie du greffon. En parallèle elle dirige le comité de Direction de la fondation Centaure. Centaure est une fondation avec une notoriété mondiale, pionnière dans la greffe de pancréas réalisant environ 2/3 des greffes simultanées rénales et pancréatiques en France. Cette activité est liée à un engagement fort des équipes chirurgicales et des équipes de recherche. Centaure a également une reconnaissance mondiale dans ses travaux sur les mécanismes immunologiques du diabète, dans des modèles expérimentaux et dans la réalisation d’essais thérapeutiques chez les patients diabétiques. Centaure fédère trois centres pivots d’excellence - Nantes, Lyon et Paris - leur permettant de travailler ensemble sur des projets autour de la recherche en transplantation, en connexion avec un comité international européen et américain. Didier Hoch, administrateur Médecin, il est Chairman du Forum Biovision et de l'accélérateur de startups « Big Booster ». Il est également administrateur de sociétés cotées dont Genticel et auparavant de DBV Technologies. Il a été de 2000 à 2010, président de Sanofi- Pasteur- MSD, une société conjointe (en « joint-venture») consacrée OSE Immuno, juillet 2016 6/63 Portzamparc aux vaccins, entre Sanofi & Merck. Il a également occupé différentes fonctions managériales au sein de Rhône Poulenc Rorer, puis Aventis (« VP Middle East -Africa » Vice président Moyen- Orient & Afrique). Ancien président de l’association des fabricants de vaccins « Vaccine Europe » et président du comité de Biotechnologie du LEEM. Gérard Tobelem – Administrateur Gérard Tobelem est lauréat du premier prix Diderot Innovation en 2006. Il a exercé des responsabilités industrielles, médicales et scientifiques, notamment en tant que président exécutif de l’Etablissement Français du Sang qu’il a dirigé. Gérard Tobelem a précédemment exercé des fonctions stratégiques au sein du Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche. Il a conseillé différentes entreprises pharmaceutiques internationales dans leur stratégie de Recherche & Développement. Il est par ailleurs Président non exécutif du Conseil d’administration de Theradiag. Il était préalablement professeur d’hématologie à l’Université Paris 7 et chef de service des maladies du sang à l’Hôpital Lariboisière à Paris. Guy Chatelain – Administrateur Avocat, partenaire de Mentha & Associés, Guy est le représentant de la société OPI SA et de MS Medical Synergy à Genève. Il appartient à l’association des avocats de Genève : Swiss Bar association, Geneva association of Business Law. Jean Théron – Administrateur Consultant pour l‘industrie pharmaceutique et biotechnologique JT Conseils, Jean assure des audits de structure, la mise en place de stratégies de lancement, des activités de management et de formation des managers opérationnels de marketing- ventes. Il a créé le programme de formation pour les directeurs régionaux - ESSEC et un programme de marketing- ventes pharmaceutiques à l’ESCP Paris. Il est Cofondateur des sociétés Imedial (opérations pharmaceutiques au Maghreb et au Moyen Orient), BioAlliance pharma et Vectans. Précédemment il a été Président de HMR France, Directeur général de Hoechst, de Behring, de Roussel, de Diamant, de Lutsia, il a acquis une très large expérience managériale internationale dans le monde des marchés de la pharmacie et de la Biotechnologie. Jean-Patrick Demonsang – Administrateur Il a rejoint le conseil d’administration d’OSE Pharma en 2014. Président et directeur Général de Seventure Partners jusqu’en 2013, il y a soutenu de façon remarquable l’activité de plus de 150 sociétés. Seventure est aujourd'hui l'un des leaders du Capital-Risque en France avec plus de 500M€ sous gestion et une équipe de 12 professionnels, avec deux secteurs d'investissement : les Technologies de l'Information et les Sciences de la Vie, en France et en Europe. Jean-Patrick Demonsang est également un entrepreneur ayant à son actif la création et la direction de plusieurs PME et il mène aujourd’hui un projet entrepreneurial concernant un parc à thème dans le sud de la France. Jean-Patrick Demonsang est titulaire d’un MBA à HEC et est diplômé de physique. David de Weese – Administrateur David a rejoint Paul Capital Partners en 1995 et dirige le cabinet. C’est une société pionnière dans les marchés secondaires pour les marchés privés d’actions (6 milliards de dollars sous gestion). David a 14 ans d’expériences de management opérationnel en Europe et aux USA. David de Weese a été fondateur, Président et Directeur général de deux sociétés de biotechnologies basées à New York pour SigA Pharmaceuticals et en Californie pour Cygnus Therapeutic Systems. Avant Cygnus, il a dirigé une société de Software dans la Silicon Valley, Machine Inteligence. Il a également fondé une société de matériel médical : Medical Innovations, jusqu’à son acquisition. David de Weese est licencié de l’Université de Stanford et a obtenu un MBA à la Harvard Business School. Il a été formé à la faculté de droit de l'Université de Stanford. OSE Immuno, juillet 2016 7/63 Portzamparc Walter Flamenbaum - Administrateur Fondateur de Paul Capital Partners, Walter est actuellement partenaire émérite de cette société. Il possède un large savoir médical et une expérience approfondie des investissements en santé. Il a acquis 30 ans d’expériences médicales dans le développement et dans l’évaluation de sociétés pharmaceutiques ou de biotechnologie. Il a été ainsi Impliqué dans le développement de médicaments, des dispositifs médicaux et dans des sociétés de diagnostic. Il a également une expérience directe comme fondateur, administrateur et conseiller stratégique dans plusieurs sociétés de services et dans des sociétés de santé. Interniste, néphrologue et pharmacologue, il est ancien professeur de médecine de la Faculté de médecine du Mont Sinai à New York et de l’école de Médecine de Tufts à Boston. Médecin, diplômé de l’université de Columbia, il a obtenu sa licence à l’Université de Washington. Alexis Peyroles – Administrateur représentant les salariés, COO EDHEC et « Executive MBA » de « l’Imperial College » à Londres ; Alexis rejoint OSE Pharma en tant que Directeur Financier en Septembre 2013. Alexis a plus de 15 ans d’expérience de management à l’international, principalement dans le monde de la Santé pour Sanofi au Japon et dans les pays de l’Est où il a géré le contrôle de gestion Pays Baltes puis les activités de licence du groupe (Business Développement) sur la zone Europe de l’Est. Il a occupé ensuite au sein de Guerbet le poste de Directeur du contrôle de gestion puis de Directeur Général Amérique du Sud à partir de sa filiale au Brésil où il a géré l’ensemble des opérations commerciales et industrielles. Il est le directeur des opérations de la société OSE Pharma depuis 2014 .Source : OSE Pharma OSE Immuno, juillet 2016 8/63 Portzamparc Historique de la société 2004 Constitution de la société JT Pharma dirigée par Jean Théron 2011 Reprise par Emile Loria de la technologie des épitopes optimisés pour une immunothérapie T spécifique du cancer à Takeda via la société Biotech Synergy (USA) 2012 Transfert des actifs à la société OSE Pharma International SA à Genève (OPI) Entrée d'Emile Lora et de Dominique Costantini comme actionnaires de la Société, transformation de la société JT Pharma en société anonyme et augmentation de capital Changement de dénomination sociale de JT Pharma en Orphan Synergy Europe – Pharma. L'objet social est modifié pour assurer une activité de recherche et de développement pour des médicaments innovants et se consacrer en priorité à l'immunothérapie T spécifique des cancers Signature d'une licence pour le territoire européen avec la société OPI SA à Genève pour développer le programme international d'immunothérapie OSE-2101 dans le cancer du poumon 2013 Statut orphelin obtenu aux Etats-Unis pour OSE-2101 dans le cancer du poumon non à petites cellules chez les patients HLA-A2 positifs 2014 Acquisition de l'intégralité des actions de la société de droit (actifs, brevets mondiaux et applications cliniques sur OSE-2101) suisse OSE Pharma International SA détentrice des droits mondiaux sur les brevets sur ses médicaments et rémunérée par émission d'actions OSE Pharma dans le cadre d'une augmentation de capital réservée aux associés d'OPI et souscrite par compensation avec leur créance correspondant aux prix de cession Protocole d'essai pivot de phase 3 dans le cancer du poumon présenté et accepté à la fois par les deux agences réglementaires : la FDA aux Etats-Unis et l'EMA en Europe Augmentation de capital de la société d'un montant de près de 3.2 millions d'euros auprès de "family offices" européens, d'experts du monde pharmaceutique et de fonds spécialisés 2015 Introduction en bourse de la Société et augmentation de capital d'un montant de près de 21.1 millions d'euros Premier accord de licence et de distribution conclu pour le territoire Israélien conclu avec Rafa Laboratories, société pharmaceutique spécialisée en oncologie et maladies rares pulmonaires. 2016 Fusion avec Effimune, société de biotechnologie Nantaise développant des produits innovants dans l'immunothérapie. Changement de dénomination sociale pour OSE Immunotherapeutics et déplacement du siège social vers Nantes. OSE Immuno, juillet 2016 9/63 Portzamparc Parcours boursier et quelques dates clés OSE Immuno, juillet 2016 10/63 Portzamparc Lexique Adénocarcinome Cancer du poumon le plus répandu, débutant dans l'épithélium glandulaire ADN Acide désoxyribonucléique Ag Antigène AINS Anti-inflammatoires non stéroïdiens AIRE Autoimmune regulator ALK Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase ANCA Anti-neutrophile cytoplasmic antibody Angiogénése Production de vaisseaux sanguins APC Antigen presenting cells ARN Acide ribonucléique CD Cluster of Differentiation (terme générique des molécules liés à l'immunité) CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator CMH Complexe majeur d'histocompatibilité CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 Cytokines Molécules permettant la signalisation cellulaire synthétisées par différentes cellules dont celles de l'immunité EGFR Epidermal Growth Factor Receptor, souvent associé aux cancers lorsque muté Epithélium glandulaire Tissus de cellules capables de secréter une substance Fab Sous partie d'un anticorps (chaine légère + partie de chaine lourde) GvHD Graft-versus-host Disease (maladie du greffon contre l'hôte) HLA Human leukocyte antigen HPV Human Papillomavirus, virus à ADN ICI Immune checkpoint inhibitor, une classe de médicament lié à l'immunologie ICOSL Inducible T-cell co-stimulator ligand IFN Interféron, protéines produites par les cellules su système immunitaire IL Interleukine, forme de cytokines Kinase Protéine dont le rôle est de phosphoryler d'autres protéines MDSC Myeloid-derived suppressor cells MICI Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin Neutropénie Pénurie en cellules granulocytes (globules blancs ou leucocytes) NSCLC Non small cell lung cancer – cancer non à petites cellules PD-1 Programmed cell death protein 1 PD-L1 Programmed death-ligand 1 PEG Polyéthylène glycol Reconnaissance du soi Système d'auto-reconnaissance du système immunitaire vis-à-vis de l'hôte Restriction allogénique Phénomène de double reconnaissance nécessaire au bon fonctionnement de l'immunité médiée par les cellules T OSE Immunotherapeutics, juillet 2016 11/63 Portzamparc SCLC Small Cell Lung Cancer SIRP Signal Regulatory Protein TAM Tumor associated cells TCR T cell receptor, récepteur protéique présent à la surface des cellules T Teff Lymphocyte T effecteur ou CTL (cytotoxique T lymphocyte) TNF Tumor necrosis factor TNM Méthode de classification de cancer (tumor, node, metastasis) Treg Lymphocyte T régulateur VEGF Vascular Epitherlial Growth Factor, protéine jouant un rôle dans l'angiogenèse OSE Immuno, juillet 2016 12/63 Portzamparc I – Valorisation : Achat, objectif 9,4€, upside +25,46% Valeur totale (M€) Nombre d'actions Obj./Actions (€) Cours actuel (€) Upside 133,2 14 156 128 9,4 7,5 25,46% 32% Indication M€ Part de la valorisation Tedopi® 90,1 68% FR104 43.1 32% 68% Tedopi FR104 La stratégie d'entreprise repose sur le développement de différents produits en immunothérapie destinés à réveiller le système immunitaire afin de combattre certaines pathologies comme le cancer ou les maladies auto-immunes. Suite à sa fusion avec Effimune pour créer la société OSE Immunotherapeutics, elle dispose d'un pipeline assez conséquent de candidats médicaments qui se basent sur différentes approches en immunothérapie notamment une forme de vaccination thérapeutique avec Tedopi®®, au niveau des anticorps régulateurs de l'immunité via FR104 et Effi-7, des inhibiteurs de checkpoint immunitaire de seconde génération avec Effi-DEM et une molécule chimique repositionnée avec OSE-1101. La société a pour objectif de sécuriser différents accords de licence pour l'ensemble de ses produits. C'est le modèle que nous avons pris en compte pour notre valorisation. Par ailleurs, seuls les produits en phase clinique ont été pris en compte dans notre valorisation. Les marchés visés sont principalement Européen et Nord Américain. Calendrier prévisionnel estimé des prochaines études cliniques et dates clés 2016 T2 T3 2017 T4 T1 T2 T3 2018 T4 T1 T2 T3 2019 T4 T1 T2 T3 2020 T4 T1 T2 T3 2022 2021 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 2023 T4 T1 Phase III TEDOPI AMM (estimé) Commercialisation Phase II (estimé) FR104 Phase III (estimé) AMM (estimé) I – 1 Tedopi® Tedopi® est une combinaison de néo-épitopes – des sous-parties d'antigènes tumoraux – permettant une forme de vaccination thérapeutique contre les cancers présentant lesdits épitopes. Brièvement, après injection, le produit permet de rediriger convenablement le système immunitaire contre les cellules cancéreuses qui présentent à leur surface les mêmes molécules composant le produit. C'est alors le corps lui-même qui se (re)charge de détruire les cancers. Il est aujourd'hui indiqué dans le cancer pulmonaire, un cancer particulièrement mortel et répandu puisqu'au niveau du monde, ce dernier se place second en termes d'incidence et premier en ce qui concerne le taux de mortalité. La société espère sécuriser un partenariat rapidement pour distribuer le produit. Les termes et OSE Immuno, juillet 2016 13/63 Portzamparc T2 T3 T4 partenaire(s) pour ce potentiel accord de licence sont encore à définir. Il est actuellement testé en phase III dont les résultats sont attendus pour 2018. D'après nos estimations et en cas d'accord, la société serait en mesure de récolter des royalties progressives sur les ventes de 12% à 18% ainsi que des milestones d'un montant total de 500M€, répartis en fonction des jalons d'étapes réglementaires et commerciales. Nos estimations de populations (Amérique du Nord et Europe) atteintes de cancer pulmonaire sont basées sur les données de Globocan. Nous avons considéré un taux de croissance annuel conservateur de 1,5%. La société ne vise qu'une sous-partie de cette population globale : 1/ les cancers pulmonaires non à petites cellules – une sous-classe de cancers pulmonaires (86,5% des cancers du poumons), 2/ les patients exprimant un marqueur HLA-A2 – marqueur biologique présent à la surface de certaines cellules et qui donne donc le statut orphelin au composé (45% de la population) et 3/ les patients à des stades avancés du cancer, c’est-à-dire en phase III ou métastasé (75%). Pour ces derniers d'ailleurs, il existe aujourd'hui très peu de solutions disponibles, d'où l'intérêt du développement thérapeutique dans cette optique. En résumé, la société vise environ 30% de la population cancéreuse pulmonaire globale. Tedopi® étant un produit biologique complexe destiné à des applications orphelines, nous avons fixé un prix US à 70 000$ en accord avec les estimations de la société et d'autres produits de catégories équivalentes. En Europe, ce prix a été revu à la baisse pour 42 000€. Nous avons établi une montée en puissance sur 5 ans pour atteindre une part de marché de 10%. Le taux d'imposition a été établi à 15%, ce qui correspond au taux d'imposition des revenus issus de brevets en France. Etant donné la récupération d'actifs de Tedopi® auprès de Takeda après 2009, OSE Immunotherapeutics devrait payer des royalties à Takeda que nous estimons à 4%. Enfin, le taux d'actualisation a été établi à 15% et les probabilités de succès à 45% pour le succès de la phase III (source : Hay et al. 2014). Nous avons enfin choisi un taux de succès de 50% pour l'approbation étant donné les différences non significatives observées lors de la phase II du produit. Nous estimons en effet que ce fait peut entrainer un échec de phase III plus important. Tedopi® Population estimé (US + EU + IS) 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 153 155 158 160 162 165 167 170 172 175 178 180 183 Royalties (€) 0 0 0 0 13 901 34 421 80 857 141 340 190 890 218 843 221 248 224 667 228 085 Milestones (€) 0 0 25 000 50 000 50 000 100 000 125 000 150 000 0 0 0 0 0 Revenus (ramp up) (k€) 0 0 25 000 50 000 65 569 138 552 215 560 308 301 213 797 245 104 247 798 251 627 255 456 Taux d'imposition 15% NPV après impôt 0 0 20 250 40 500 53 111 112 227 174 604 249 723 173 175 198 534 200 716 203 817 206 919 NPV actualisé & probabilisé 0 0 6 018 5 233 5 968 10 965 14 835 18 450 11 125 11 091 9 750 8 609 7 600 Somme des flux actualisés (M€) 41,05 Valeur terminale (M€) 49,01 NPV (M€) 90,06 I – 2 FR104 FR104 est un fragment d'anticorps humanisé dirigé contre CD28, une protéine clé dans la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T – des cellules formant la base du système immunitaire adaptatif. Le produit est actuellement en phase clinique I et est indiqué dans les maladies auto-immunes et la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD – Graft vs Host Disease) qui font suite à des transplantations d'organes. Ces pathologies montrent aujourd'hui un fort besoin thérapeutique. En effet, la prévalence des maladies autoimmunes s'établie entre 3% et 10% de la population ; autrement dit, 7 personnes sur 100 sont en moyenne touchées par une maladie auto-immune. En fonction des pathologies, ces dernières sont évidemment plus ou moins incapacitantes. La polyarthrite rhumatoïde par exemple peut être extrêmement invalidante puisqu'elle peut amener le patient jusqu'à l'arrêt permanent de travail. Dans le cas de la GvHD, elle se déclare dans 35 OSE Immuno, juillet 2016 14/63 Portzamparc à 50% des cas en fonction des types de transplantation et se retrouve sans aucun traitement réellement efficace sur le long terme. Succinctement, FR104 va se fixer à la protéine CD28 sur la surface des lymphocytes T et ainsi limiter la réponse immunitaire de l'organisme en diminuant la réponse des lymphocytes T cytotoxiques (levée d'accélérateur) et en augmentant celle des lymphocytes T régulateurs (appui sur un frein). Via ce double effet, le système immunitaire se retrouve fortement ralenti et les effets indésirables comme certains processus inflammatoires ou de rejets sont amoindris. De la sorte, les pathologies auto-immunes et la GvHD sont court-circuitées. Janssen Biotech (groupe J&J) a exercé sa levée d'option de licence sur le produit en Juillet 2017 suite à la publication de résultats de la phase I positifs. Des essais seront menés dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde dans un premier temps. C'est sur cette dernière indication que nous avons basé nos estimations de ventes. Afin d'estimer la population adressable par la thérapie, nous avons premièrement récupéré un taux d'incidence de la maladie à 0.041% d'après les données du Centers for Disease Control and Prevention, elles-mêmes basées sur l'étude de Myasoedova et al. publiée en 2010. Le croisement avec les données du World Population Prospect permet alors d'obtenir nos populations moyennes en Europe et en Amérique du Nord. Afin de déterminer le prix de la molécule, nous nous sommes basés sur des produits de catégories similaires, notamment différents anticorps comme le Rituximab, l'Etanercept ou encore l'Abatacept. Le prix de la molécule a ainsi été fixé à 20 000$ en Amérique du Nord et 12 000€ en Europe. Nous avons établi une montée en puissance sur 5 ans pour atteindre une part de marché de 30% après la commercialisation du produit que nous avons estimé à 2023 en tenant compte d'un lancement d'une phase II par Janssen. De la même manière que pour Tedopi®, le taux d'imposition a été établi à 15%. Les accords avec Janssen établissent des milestones de 155M€ et des royalties sur les ventes proches de 10%. Le taux d'actualisation a également été fixé à 15% et les probabilités de succès comme suit : PII 30% ; PIII 85% et Acceptation 100% (Hay et al. 2014). FR104 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 Population estimé (US + EU) 279 280 282 283 283 284 285 286 287 288 2026 290 Royalties (€) 0 0 0 0 0 0 0 14 568 30 405 65 072 104 057 Milestones (€) 10 000 10 000 0 20 000 0 0 25 000 25 000 30 000 35 000 0 Revenus (ramp up) 10 000 10 000 0 20 000 0 0 25 000 39 568 60 405 100 072 104 057 Taux d'imposition 15% NPV après impôt 8 500 8 500 0 17 000 0 0 21 250 33 633 51 344 85 061 88 448 NPV actualisé & probabilisé 7 391 1 928 0 2 916 0 0 2 037 2 804 3 722 5 362 4 848 Somme des flux acualisés (M€) 10,08 Valeur terminale (M€) 33,06 NPV (M€) 43,14 OSE Immuno, juillet 2016 15/63 Portzamparc I – 3 Etude de sensibilité En résumé, nous avons une valorisation globale pour OSE Immunotherapeutics (Tedopi® + FR104) de 119M€. Total 51,3 82,1 133 Taux d'actualisation CMPC Somme des flux actualisés Valeur Terminale Total OAT 10 ans 0,19% Prime de risque marché 5,78% Bêta 2,50 Prime de risque spécifique 14,5% CMPC/WACC 15% Taux de croissance à l'infini 0,5% Baisse de prix 40% Les tableaux suivant montrent l'influence du taux d'actualisation, de la part de marché, du prix des molécules et des royalties de manière consolidée : CMPC Part de marché 10% 12% 14% 15% 16% 18% 20% -5% 201 806 150 130 115 693 102 624 91 568 74 031 60 911 -3% 227 963 168 977 129 730 114 855 102 283 82 369 67 501 -1% 254 237 187 906 143 828 127 139 113 044 90 743 74 120 0% 267 201 197 247 150 784 133 200 118 355 94 875 77 386 1% 279 815 206 342 157 562 139 108 123 532 98 905 80 573 3% 305 606 224 935 171 417 151 183 134 113 107 142 87 086 5% 331 893 243 868 185 514 163 465 144 870 115 511 93 698 CMPC Prix de molécules OSE Immuno, juillet 2016 10% 12% 14% 15% 16% 18% 20% -25% 221 209 164 195 126 229 111 829 99 654 80 355 65 935 -15% 238 272 176 457 135 339 119 758 106 592 85 742 70 184 -5% 257 084 189 976 145 383 128 499 114 241 91 681 74 867 0% 267 201 197 247 150 784 133 200 118 355 94 875 77 386 5% 277 824 204 881 156 456 138 136 122 674 98 229 80 031 15% 300 690 221 313 168 664 148 762 131 972 105 448 85 725 25% 325 899 239 430 182 124 160 476 142 222 113 406 92 002 16/63 Portzamparc CMPC Royalties 10% 12% 14% 15% 16% 18% 20% -5% 185 714 140 328 109 678 97 928 87 924 71 907 59 779 -3% 218 309 163 096 126 121 112 037 100 096 81 094 66 822 -1% 250 903 185 863 142 563 126 146 112 269 90 282 73 865 0% 267 201 197 247 150 784 133 200 118 355 94 875 77 386 1% 283 498 208 630 159 005 140 255 124 441 99 469 80 908 3% 316 093 231 397 175 448 154 364 136 614 108 656 87 951 5% 348 688 254 165 191 890 168 473 148 786 117 843 94 994 Dans nos hypothèses basses, nos valorisations ressortent entre 60M€ et 100M€ alors que nos hypothèses hautes montrent des valorisations supérieures à 140M€ et jusqu'à 350M€ environ. Ces scénarios sont ceux qui possèdent la plus faible probabilité de se réaliser. I – 4 Un news flow solide Avec un portefeuille consolidé d'au moins 5 produits dont 2 en phase clinique, le newsflow à court et moyen termes est assez conséquent. En premier lieu sont attendus les résultats de l'essai pivot de Phase 3 US-EU de Tedopi® pour 2018. Entre temps, la société espère avoir mis en place divers accords, autant dans les pays développés que dans les BRIC et pays émergents d'ici fin 2016 et début 2017. Un premier essai de Tedopi® en combinaison avec un inhibiteur de checkpoint immunitaire est envisagé courant 2017. Du côté de FR104, Janssen Biotech a décidé de levée l'option en Juillet 2016 et une phase II sera envisagée. Courant 2017, c'est le reste du portefeuille qui se verra avancer, notamment Effi-7 et Effi-DEM qui pourraient potentiellement entrer en phase clinique. Avec une trésorerie consolidée d'environ 20M€, la société pense pouvoir mener à bien ses différents projets pendant ces deux prochaines années. De plus, une partie des projets est déjà partiellement financée, c'est le cas par exemple d'Effi-7, ce qui explique les délais de cash burn évoqués par le management. OSE Immuno, juillet 2016 17/63 Portzamparc II – Des néo-épitopes pour réveiller le système immunitaire OSE Immunotherapeutics développe des produits innovants d'immunothérapie principalement pour les atteintes pulmonaires notamment le cancer du poumon via son produit phare Tedopi®® (ou OSE-2101) et, dans une moindre mesure, la mucoviscidose via OSE-1101. Il existe différentes formes de cancer pulmonaire, OSE Immunotherapeutics vise le cancer dit "non à petites cellules" (NSCLC – non small cell lung cancer) qui représente environ 86.5% des cancers du poumon (source : OSE Pharma). Le marché du NSCLC représenterait 4,9Md$ en 2014 (source : Transparency Market Research). La société table également sur d'autres cancers pour OSE-2101 notamment celui du côlon, des ovaires et du sein. Par la même occasion et via la fusion d'OSE Pharma avec Effimune, annoncée en février 2016, la société approche les affections immunologiques comme la GvHD (Graft-versus-host disease) ou certaines maladies auto-immunes inflammatoires (colite ulcéreuse p.ex.). L'objectif de Tedopi®®, est de raviver le système immunitaire afin que ce dernier soit apte à reconnaitre et détruire les cellules cancéreuses via l'immunité T spécifique. Basée sur la technologie Memopi®, regroupant des combinaisons de récepteurs présents à la surface de cellules cancéreuses appelés "épitopes", Tedopi®® est une combinaison de néo-épitopes modifiés généralement présents à la surface des cellules cancéreuses pulmonaires. L'injection de la combinaison permet au système immunitaire de développer une défense envers ces différents épitopes et in fine contre différents types de cancers – non limités au poumon – exprimant au moins l'un de ces derniers. Tedopi®® est aujourd'hui considéré comme une médecine de précision puisque seuls les patients dit "HLAA2 positif" (45% de la population) sont concernés par cette thérapie. La stratégie de la société est de sécuriser des accords de licence pour l'ensemble des produits qu'elle propose. Ses revenus reposeraient donc sur des paiements d'étapes et des royalties. Mécanisme d'action de Tedopi® Source : OSE Pharma / Portzamparc OSE Immuno, juillet 2016 18/63 Portzamparc II – 1 Technologie Memopi® et cancer du poumon non à petites cellules La technologie Memopi® développée par la société se base sur les antigènes tumoraux. Ces antigènes sont en fait des protéines exprimées par certains cancers mais que l'organisme est souvent incapable de repérer puisque ces derniers font soit intégralement partis du soi (exprimés naturellement par le corps donc non considérés comme néfastes), soit sont indétectables en raison d'autres mécanismes de défense développés par les cancers. Il arrive que les antigènes soient fortement exprimés par les cancers ce qui en fait donc parfois des biomarqueurs, c’est-à-dire, des facteurs de pronostic ou de diagnostic de maladies. Cependant, ces derniers étant des éléments innés, ils ne sont pas forcément reconnus comme nocif et le cancer n'est pas repéré par le système immunitaire. Près de 75 protéines ont été identifiées comme antigènes associés aux cancers (source : Cheever et al., 2009). L'hypothèse de base de la technologie que développe la société est qu'au travers d’une injection d’antigènes modifiés aux patients, le système immunitaire se chargera de les reconnaitre et pourra alors reconnaître et détruire les cellules tumorales supposées exprimer ces mêmes antigènes. La reconnaissance se déroule en fait au niveau d'une zone des antigènes appelée "épitope" ou "déterminant antigénique". C'est cette zone qui sera reconnue par le système immunitaire des patients. Reconnaissance des éléments pathogènes par le système immunitaire. Source : Yao Lian et al., 2014 Issu de la technologie Memopi®, Tedopi®® est le composé principal de la société, Ce dernier regroupe un ensemble de 10 épitopes (9 épitopes modifiés fortement exprimés dans les cancers du poumon NSCLC et 1 épitope de cellules T helper) choisis précautionneusement pour leur affinité au récepteur HLA-A2 – souvent surreprésenté chez les patients cancéreux à un stade avancé. Il est actuellement indiqué pour le NSCLC mais la société compte étendre son application à d'autres types de cancers par la suite. OSE Immuno, juillet 2016 19/63 Portzamparc Différence mondiale d'incidence et de mortalité du cancer du poumon. Source : GLOBOCAN II – 1 – a) Le cancer pulmonaire : un enjeu de taille D'une manière globale, le cancer du poumon, également appelé cancer bronchique ou pulmonaire, est le second cancer le plus commun au monde. Ce cancer montre un taux de mortalité extrêmement élevé qui s'établissait en 2012 à 87%, soit 8.7 morts pour 10 cas dépistés (source: Globocan 2012). La survie globale moyenne à 5 ans est ainsi établie à 22.6% en suivant les données du SEER Cancer Statistics Review (CSR) et en considérant tous les stades du cancer (Howlader et al. 2016). Pour rappel, un cancer peut être défini par une perte de contrôle des cellules, c’est-à-dire, une prolifération cellulaire totalement anarchique. Avec 1 590 000 décès dans le monde en 2012, le nombre de décès dus à ce cancer est supérieur au nombre de décès dus aux cancers du côlon, du sein et de la prostate cumulés. A cette même échelle, il reste d'ailleurs le cancer le plus répandu chez l'homme avec 1,2M de cas répertoriés en 2012. Les femmes sont, quant à elle, beaucoup moins touchées puisque les données de Globocan ne montraient que 583k cas dans le monde en 2012 – soit plus de 2 fois moins mais avec des statistiques de survie équivalentes. OSE Immuno, juillet 2016 20/63 Portzamparc En plus de la différence au niveau des sexes, une différence d'incidence majeure existe entre différentes parties du globe. En effet, certaines zones semblent bien plus touchées que d'autres, c'est typiquement le cas des pays développés vs. pays moins développés. En tête, nous retrouvons ainsi l'Europe de l'est et l'Europe centrale avec une incidence supérieure à 50 pour 100 000. L'Afrique de l'ouest et l'Afrique centrale montrent, quant à elles, moins de 5 cas pour 100 000. D'après certaines études, le taux de mortalité de ces cancers s'est accru aux Etats-Unis jusqu'en 1990 mais décroit depuis 2001 (source : cancer.gov; 2014 ; Wingo et al. 1999). Nous pouvons tout de même observer une tendance à la hausse en termes d'incidence de cancers pulmonaires dans certains pays en voie de développement. Ce fait est fortement corrélé avec la progression du tabagisme actif dans ces pays (Source : Youlden et al., 2008). Mis en évidence depuis plus de 200 ans (Doll, 1998), il est admis que le principal facteur influençant l'incidence des cancers du poumon est le tabagisme actif (Doll et al., 1951 ; Peto et al., 2000 ; Cornfield et al., 2009). Les tendances citées plus haut, notamment en termes d'origine et de sexe, sont en fait très corrélées avec la prévalence du tabagisme puisqu'il a été démontré que le risque de développer un cancer du poumon est réduit lors de l'arrêt de la cigarette (Peto et al. 2000 ; Parsons, 2010). Le taux d'incidence se retrouve également augmenté par d'autres facteurs, notamment l'exposition au tabagisme passif (Hirayama, 2000 ; Trichopoulos, 2006), certaines expositions professionnelles à des produits toxiques comme le radon (Darby et al., 2005) ou l'arsenic (Hopenhayn-Rich et al., 1997) et enfin, la pollution atmosphérique (Arden Pope III et al., 2002). Ces facteurs ont cependant une influence plus faible sur l'incidence de cancers du poumon que le tabagisme actif. Probabilité de développement de cancer du poumon lors de la cessation de cigarette Source : Peto et al.2000 Il existe en réalité différents types de cancer du poumon que l'on peut classifier principalement en deux groupes : les cancers du poumon à petites cellules (SCLC – small cell lung cancer) et les cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC – non small cell lung cancer). OSE Immuno, juillet 2016 21/63 Portzamparc a) SCLC Ce type de cancer représente en moyenne 13.5% des cas de cancer du poumon. C'est d'ailleurs le cancer montrant la plus grande corrélation positive avec le tabagisme actif. Ce type de cancer se développe généralement dans la partie centrale des poumons de manière extrêmement rapide mais ne montre initialement que peu de symptômes, si bien qu'il est souvent trop tard pour envisager une opération chirurgicale au moment du diagnostic. C'est donc généralement la chimiothérapie qui est préconisée dans ces cas, notamment pour son rôle positif sur le soulagement des symptômes et sur l'amélioration de la survie (Cook et al. 1993). b) NSCLC Les NSCLC – qui sont visés par OSE Immunotherapeutics – représentent les 86.5% restant des cas de cancer du poumon. Ce type de cancer se propage généralement plus lentement que les SCLC mais garde une propriété identique à ces derniers : leur détection se fait souvent trop tard et à des stades avancés (Govindan et al., 2006), ce qui empêche leur ablation chirurgicale. De la même manière que les SCLC, le tabagisme est la cause principale de développement des NSCLC mais les autres facteurs cités plus haut prennent également une part non négligeable dans ce développement. Il existe en fait trois catégories principales de NSCLC : 1/ les adénocarcinomes, qui en sont la forme la plus commune (40.8% des cas) ; 2/ les carcinomes épidermoïdes, qui représentent la seconde forme la plus répandue (21.4% des cas) et enfin 3/ les carcinomes du poumon à larges cellules, qui représentent environ 3% des cas. Les 20% restant sont en fait représentés par différentes formes rares de NSCLC avec les tumeurs pléomorphiques ou les tumeurs carcinoïdes par exemple. (Howlader N et al., 2013). Ces différentes catégories représentent en fait simplement le foyer cellulaire d'où émerge le cancer. Histologie des petites cellules et non-petites cellules dans le poumon Source WebMD OSE Immuno, juillet 2016 22/63 Portzamparc II – 1 – b) Les NSCLC : marché et traitements disponibles En dépit des nouveaux traitements, les NSCLC restent des cancers difficilement curables avec des taux de survie à 5 ans aux alentours de 1% pour les cas de cancer métastasé (source : Ose Immunotherapeutics; American Cancer Society – revue 22/05/2013). Les patients avec un NSCLC et HLA-A2 positif représentent environ 84 000 patients aux Etats-Unis et 134 000 patients en Europe d'après la société. Par ailleurs, la présence des marqueurs HLA-A2 est considérée comme un facteur de risque aggravant chez les patients. En fonction du stade d'évolution du cancer et à défaut de pouvoir enrayer le cancer à des stades trop avancés, différents traitements s'offrent tout de même aux patients afin de ralentir la progression tumorale. Le type de traitement dépend essentiellement du stade d'évolution du cancer. a) Classification des NSCLC Le TNM (tumor, node, metastasis) est un système permettant la classification des cancers selon leur extension anatomique, c’est-à-dire leur étalement autour du foyer cancéreux (stade d'évolution). Développé entre 1943 et 1952, le système TNM repose sur la propagation du cancer au niveau de la tumeur (T), au niveau des ganglions (N) et enfin à distance pour d'éventuelles métastases (M). Différentes révisions et formats sont disponibles, dont certaines spécifiques pour le cancer du poumon (Rami-Porta et al, 2009). Suivant cette classification, on qualifiera les NSCLC de "stade évolutif 0, Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, ou IV" en fonction du degré de gravité de la tumeur. Jusqu'au stade IIIa inclus, les NSCLC sont dit "localisés", au-delà, ils sont dits disséminés (IIIb) ou métastasés (IV). Comme exposé précédemment, les NSCLC sont généralement diagnostiqués à des stades déjà assez avancés, c’est-à-dire du stade IIIa au stade IV. Ainsi, deux tiers des carcinomes bronchiques NSCLC sont diagnostiqués au stade IV, le stade de métastase où il est aujourd'hui compliqué d'agir. Classification TNM des cancers du poumon selon Rami-Porta et al. OSE Immuno, juillet 2016 23/63 Portzamparc Les grands types de traitements disponibles pour ces différents stades sont récapitulés dans le tableau suivant : Traitement des NSCLC Stade d'évolution a) C h i m i o t h é r a p i e Ia Traitement Ablation d'une partie du poumon ou du poumon entier par chirurgie Radiothérapie si la chirurgie est impossible Ib Chirurgie éventuelle suivie d'une chimiothérapie Radiothérapie si la chirurgie est impossible IIa et IIb Chirurgie suivie d'une chimiothérapie IIIa Chimiothérapie, éventuellement associée à la chirurgie ou à une radiothérapie IIIb Chimiothérapie associée à une radiothérapie (chirurgie exceptionnelle) IV Chimiothérapie et autre(s) traitement(s) comme les thérapies ciblées a Source : OSE Pharma b) Chimiothérapie antimitotique La chimiothérapie est ainsi la thérapie la plus utilisée dans le cadre des NSCLC notamment avec le docetaxel, le gemcitabine, le paclitaxel, le pémétrexed ou le vinorelbine, que ce soit en première ligne ou en dernière ligne de traitement. Le choix de la molécule et la durée du traitement varient en fonction de l'âge des patients, leur état général, leurs antécédents médicaux et le type et stade de NSCLC. A partir du stade disséminé et plus rarement à des stades plus précoces mais non opérables, des sels de platine accompagnent la chimiothérapie. En seconde ligne de traitement, le docetaxel et le pémétrexed permettent une survie de 5,5 à 8,3 mois (source : OSE Immunotherapeutics ; Ciuleanu T et al., 2012 ; Hanna N et al., 2004). Plusieurs de ces molécules sont des blockbusters, c’est-à-dire des molécules qui ont atteint des chiffres d'affaires de plus d'un milliard par an. C'est typiquement le cas du docetaxel qui a rapporté environ 19Md$ depuis 2001 (tous cancers confondus) ou du pémétrexed ayant amené 20Md$ depuis 2004. La plupart de ces molécules vont agir sur la division cellulaire sans restriction de cibles, que ce soit en visant les microtubules – composants du cytosquelette des cellules (pémétrexed p.ex.) ou les folates – source importante pour la fabrication d'ADN (docetaxel p.ex.). Si les cibles principales de ces molécules sont bien des cellules cancéreuses, ces dernières vont également agir sur certaines cellules saines à multiplication rapide. L'avantage de ces produits est donc leur utilisation multiple : ils sont indiqués pour différents cancers. Ils démontrent toutefois de multiples effets secondaires notamment au niveau 1/ des cellules capillaires (cheveux), 2/ de la kératine (les ongles en particulier), 3/ de la paroi du tube digestif – ce qui entraîne vomissements, nausées, stomatites et diarrhées et 4/ sur les cellules hématopoïétiques génératrices de globules rouges, blancs et des plaquettes – ce qui entraîne des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. OSE Immuno, juillet 2016 24/63 Portzamparc c) Thérapies ciblées Les thérapies ciblées font références à des produits spécifiques à une cible biologique donnée. Elles sont souvent accompagnées de diagnostic compagnon afin de tester l'expression de ladite cible et sont, la plupart du temps, présent uniquement chez une sous-partie de la population. Quelque soit le cancer bronchique non épidermoïde, c’est-à-dire, les adénocarcinomes et les carcinomes à grandes cellules, une recherche systématique de mutation activatrice du gène EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) est recherchée. On estime que cette mutation est présente dans 10 à 15% de la population (source : OSE Pharma). Le gène EGFR code pour une protéine transmembranaire de la superfamille des protéines kinases (protéines dont le rôle est d'ajouter un groupement phosphore sur d'autres macromolécules ou elles-mêmes). L'activation de cette protéine via son autophosphorylation entraîne alors la prolifération cellulaire, d'où son importance dans le développement tumoral. En présence de mutations dans le gène, un blocage de l'apoptose (la mort cellulaire programmée), une augmentation de la production de facteurs angiogéniques et une facilitation des processus de métastases sont observés. L'objectif est alors de bloquer la kinase afin de limiter le processus de prolifération tumoral. Le géfitinib et l'erlotinib sont deux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR qui sont proposés, l'un ou l'autre, en première ligne de traitement en cas de mutation EGFR+. De la même manière, le crizotinib (Xalkori® de Pfizer) ou le ceritinib (Zykadia® de Novartis et dans les cas où le crizotinib ne donne aucun résultat) sont proposés en cas de réarrangement moléculaire au niveau du gène ALK (Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase, réarrangement présent dans approximativement 4% de la population). Le gène ALK code pour un récepteur de tyrosine kinase qui appartient à la superfamille des récepteurs à l'insuline. d) Molécules antiangiogéniques L'angiogenèse est le phénomène de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux existants. Parfois utilisé conjointement à la chimiothérapie dans le cadre des cancers épidermoïdes, le bevacizumab (Avastin® de Roche) vise le récepteur VEGF (vascular endothelial growth factor) qui joue un rôle dans l'angiogenèse. En effet, tous les cancers ont des besoins fondamentaux en apport nutritionnel et en oxygène. En bloquant la genèse de vaisseau sanguin, la tumeur est privée de ressources, ce qui limite son développement. Généralement plus couteux de par des processus de création plus complexes, les anticorps monoclonaux sont des molécules qui rapportent des sommes conséquentes aux laboratoires qui les distribuent. Avastin® par exemple a rapporté à la société Roche plus de 6Md€ en 2013. L'oncologie représentait en 2013 42% des indications de ces molécules biologiques, le reste de la répartition se disputant entre l'inflammation (37%), l'immunologie (16%) et l'ophtalmologie (5%) (source : Citigroup). Le Vargatef® de Bohringer Ingelheim (petite molécule) ou le Cyramza® de Eli Lilly (anticorps monoclonal) sont également deux anti-angiogéniques qui sont associés à la chimiothérapie et permettent un effet de survie supérieur pour les patients aptes à supporter ce type de traitement. L'ensemble des méthodes citées ci-dessus fait appel à des molécules chimiques ou biologiques. Ces dernières cherchent à bloquer l'activité d'un ou plusieurs processus biologiques mais n'agissent pas sur la défense propre aux patients : leur système immunitaire. En effet, nous pouvons considérer que chaque individu développe des "cancers" de façon journalière. Autrement dit, chaque jour, une cellule perd le contrôle de ses divisions. Cependant, le corps est capable de détecter ces cellules et de déclencher la mort cellulaire (apoptose) de ces cellules malignes. L'échappement à ce système d'autoprotection est un des premiers signes de développement de cancer au sens propre. e) Immunothérapies Un nombre grandissant d'études sont menées sur la capacité du système immunitaire à repérer et détruire les cellules tumorales. L'immunothérapie est aujourd'hui considérée comme un hot spot dans le traitement du cancer (Carvalho et al., 2016). Dans ce cas, l'objectif n'est plus de bloquer artificiellement la prolifération tumorale mais d'agir sur le système immunitaire des patients afin que ces derniers soient aptes à s'attaquer eux-mêmes aux cancers. Les bénéfices sont OSE Immuno, juillet 2016 25/63 Portzamparc multiples : des traitements supposément moins longs mais surtout qui donneront potentiellement des effets à long terme puisqu'ils feront également appels à la "mémoire" du système immunitaire des patients via l'immunité adaptative. Des approches basées sur des inhibiteurs de checkpoint immunitaire (immune checkpoint inhibitor ou ICI – des protéines qui freinent le système immunitaire face aux cancers) ont ainsi été lancées ou sont en cours d'essai depuis 2015. C'est notamment le cas du nivolumab (Opdivo® de Brystol Myers Squibb) dans les NSCLC épidermoïdes et le pembrolizumab (Keytruda® de Merck and Co) dans le cas de patients montrant une expression élevée de la protéine PD-L1. La levée de frein via les checkpoint immunitaires permet une production supérieure de lymphocytes T cytotoxiques non spécifiques – c’est-à-dire une amélioration du système immunitaire dans sa globalité via une production de lymphocytes plus forte, sans pour autant que ces derniers soient spécifiquement dirigés contre les cancers en question. Les cibles visées par ces anticorps sont aujourd'hui CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3 et plus récemment KIR ou NKG2A. Le marché des ICI est aujourd'hui estimé à 1,3Md€ et devrait croître jusqu'à 30Md€ d'ici 2020 (source : Citigroup). Plusieurs auteurs ont de la sorte démontré que cette désinhibition apportait un bénéfice clinique dans le cancer du poumon (Brahmer et al., 2013, Topalian et al., 2012). Lors d'une phase 1/2 dans le NSCLC, le nivolumab, un anticorps monoclonal anti-PD-1, a montré un taux de réponse sur la régression tumorale de 17%, un taux de survie à un an et à deux ans de 42% et 24% respectivement, ainsi qu'une médiane de survie globale de 9,9 mois (source : OSE Immunotherapeutics ; World conference on lung cancer, Sydney 2013). Depuis mars 2015, les indications de ce produit ont d'ailleurs été étendues pour traiter le NSCLC en cas d'échappement à une première ligne de traitement à base de chimiothérapie et de sels de platine et ceci sur la base de résultats de phase pivot qui ont montré que le nivolumab permettait une médiane de survie de 9,2 mois vs. 6 mois par chimiothérapie. Les inhibiteurs de checkpoint immunitaire ne se limitent bien évidemment pas au cancer du poumon. C'est par ailleurs dans les cancers liquides que ces derniers ont pu réellement se démarquer. Malgré tout, ces produits ont des taux de réponse assez faibles situés entre 10 et 30% (Brahmer and Pardoll, 2013 ; West, 2014). La recherche de biomarqueurs est donc capitale pour une utilisation efficace de ces produits. Par ailleurs, une crainte fondée par différents médecins est l'emballement éventuel du système immunitaire lors de l'utilisation des ICI. En effet et comme exposé précédemment, les réponses obtenues par les ICI ne sont pas spécifiques, ce qui pourrait induire des réponses inflammatoires systémiques non désirées dues à une perte potentielle d'autocontrôle du système immunitaire. Chiffre d'affaires de quelques produits anticancéreux également indiqués dans le cancer du poumon NSCLC Source : druganalyst, Portzamparc OSE Immuno, juillet 2016 26/63 Portzamparc Des essais sur d'autres produits innovants ont également été lancés. Le belagenpumatucel-L (Lucanix® de NovaRX) est un produit dérivé de cellules tumorales modifiées cherchant à donner une réponse immunitaire T spécifique (vaccination). Si le critère principal n'a pas été atteint chez les 532 patients NSCLC de stade III et IV, un sous-groupe de 305 patients pour lequel une survie de 20,7 mois a pu être observée (vs. 13,4 mois dans le groupe contrôle) a été identifié. Bien que le p-valeur associée à cette différence soit supérieure au seuil couramment utilisé de 5% (différence non significative), la différence entre les deux groupes reste assez importante en elle-même de sorte qu'une phase 3 a été annoncée dans cette sous-population. Enfin, le tecemotide (de Oncothyeron et Merck KGaA) est quant-à-lui un petit peptide issu de l'antigène tumoral MUC-1. L'injection de ce peptide chez les patients permet une réponse lymphocytaire spécifique contre MUC. Une dernière stratégie est l'utilisation de cellules CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell) qui visent de manière spécifique certains antigènes tumoraux. L'objectif de cette stratégie est d'utiliser les cellules T cytotoxiques des patients (approche autologue) ou d'autres patients (approche allogénique) et de les modifier puis les réintroduire chez les patients afin de détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. Le marché des CAR-T, toutes approches confondues, serait estimé à 30Md$ pour 2030 (source : Roots Analysis). Quelque soit l'approche considérée, l'industrie pharmaceutique est aujourd'hui très intéressée par les approches d'immunothérapie : nous pouvons dénombrer plus de 17 accords de licence depuis 2013 (source : Medius Associates) avec des deals moyens de 900M$ et des upfront moyen de 112M$. Nous pouvons supposer qu'en cas d'accord, c'est approximativement ce que pourrait attendre la société en termes de deal. f) Combinaisons thérapeutiques Etant donné les forts succès observés avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaire, plusieurs sociétés cherchent à développer des solutions de combinaison regroupant différentes catégories de produits : plusieurs ICI, ICI et chimiothérapie, ICI et immunothérapie spécifique, etc. (Brahmer and Pardoll, 2013 ; Ribas et al., 2013 ; Cooper et al., 2014). L'objectif est d'augmenter sensiblement le nombre de patients répondeurs aux différentes thérapies et ceci en modifiant le microenvironnement tumoral par augmentation du nombre de lymphocytes T – qui vont chercher et détruire les tumeurs – et en diminuant les lymphocytes T régulateurs (Treg) immunosuppresseurs – qui limitent l'action des lymphocytes T. Quelques exemples de combinaisons sont les essais cliniques entre 1/ gp100 (un vaccin peptidique anti-cancéreux) et le nivolumab, 2/ les anti-HPV-16 combinés au nivolumab ou au Medi4736 (Astra Zeneca) ou encore 3/ les IDO inhibiteurs (diminuant les Treg) avec le pembrolizumab ou Medi4736. Ces nouvelles combinaisons cherchant à la fois à accélérer le système immunitaire tout en levant les freins de ce dernier constituent une voie de plus en plus importante de la recherche et développement contre les cancers. C'est typiquement dans le cadre de cette utilisation spécifique du système immunitaire des patients que se place la société OSE Pharma. En ne proposant non pas un seul antigène mais toute une liste d'antigènes mis en contact avec le système immunitaire des patients, la société cherche à faire réagir le système immunitaire des patients tout en palliant le problème de l'hétérogénéité des tumeurs et des pertes potentielles de l'expression d'antigène tumoraux par ces dernières. Comme démontré dans d'autres études, la variabilité du répertoire lymphocytaire et en particulier le statut immunitaire des patients a un effet capital sur l'habilité du système immunitaire à se défendre contre des agressions mais également sur la survie des patients. Ainsi, plus ce statut est divers, plus la probabilité de survie du patient sans progression tumorale est grande (Tada et al. 2016). Cependant et à la grande différence des ICI, Tedopi®® permettrait de développer une forme plus spécifique de défense immunitaire puisque le système serait orienté envers quelques antigènes seulement. La technologie serait donc moins encline à déclencher des réactions systémiques inflammatoires. Tedopi®® serait aujourd'hui indiqué après l'échec d'une première ligne de traitement, chez des patients à des stades IIIb non opérables ou IV métastasés qui représentent 67% de la population NSCLC (source : OSE Pharma). Il est également important de noter que ces patients sont généralement des patients ayant subits de lourds traitements ayant eu un impact non négligeable sur leur système immunitaire. Par exemple, la OSE Immuno, juillet 2016 27/63 Portzamparc chimiothérapie détruit également les cellules de la moelle osseuse, précurseurs des cellules du système immunitaire. Cette destruction non spécifique pourrait in fine rendre moins efficace le système immunitaire malgré l'utilisation de produits comme Tedopi®®. II – 1 – c) Memopi® : vers une stimulation des cellules T cytotoxiques L'analyse de la survie globale des patients cancéreux montre des disparités assez conséquentes en fonction de l'expression de certaines protéines chez ces patients. Ainsi, ceux montrant un taux élevé de protéine CD8 ou ceux ayant une expression élevée de HLA-A montrent des probabilités de survie plus fortes que les patients avec des niveaux d'expression protéique plus faibles (Brown et al. 2014). a) Immunité adaptative : les rationnelles de la technologie Memopi® Survie globale des patients en fonction de l'expression de CD8 et HLA-A. Source : Brown et al 2014 CD8 est un récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T cytotoxiques (on parle également de lymphocytes T CD8). Le rôle de ces lymphocytes est de détruire des cellules étrangères à l'organisme (cellules infectées par des virus ou cellules cancéreuses p.ex.). Ces cellules sont originaires de la moelle osseuse et migrent vers le thymus, d’où le terme lymphocyte « T ». Suite à leur activation via la présentation d'un antigène par le complexe majeur d'histocompatibilité ou MHC (nommé "système HLA" chez l'homme), ces cellules sont capables de repérer et détruire toutes cellules présentant cet antigène spécifique. Si ce système est généralement considéré comme très efficace, les tumeurs sont tout de même capables de le contourner, notamment durant leur phase d'échappement lorsque ces dernières développent des stratégies de camouflage en présentant les antigènes de manière inefficace. De cette façon, le cancer échappe au système immunitaire et peut croître plus facilement. Plus précisément, le système HLA est un système permettant la reconnaissance du soi via une expression de molécules HLA à la surface des cellules. C'est en fait un système d'immunosurveillance qui permet de repérer des cellules envahissantes afin de neutraliser leur(s) action(s). Il existe deux sortes de système HLA : 1/ le système HLA de classe I, dont les molécules sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l'organisme et sont reconnues par les cellules T cytotoxiques et 2/ le système HLA de classe II, dont les molécules sont exprimées sur quelques cellules uniquement comme les cellules dendritiques ou les macrophages et sont reconnues par les lymphocytes T CD4 (lymphocyte T auxiliaires ou "helper"). OSE Immuno, juillet 2016 28/63 Portzamparc Ainsi lors d'une infection, les lymphocytes T helper (Th) initient la reconnaissance cellulaire face aux agents étrangers en émettant des signaux cellulaires qui vont attirer les lymphocytes T cytotoxique (CTL) vers les cellules infectées. La rencontre entre les cellules T et les cellules infectées va permettre l'activation des cellules T. L'activation consiste en la reconnaissance de l'antigène (Ag) que présentent les cellules infectées, à la manière d'une clé. De manière très imagée, le lymphocyte va donc créer une "serrure" permettant de repérer ces clés. Une fois activées, les cellules vont chercher et détruire toutes les cellules contre lesquelles elles ont été pré-guidées via leur activation, c’est-à-dire les cellules présentant le même antigène étranger (la même clé). Systeme HLA et activation lymphocytaire Source : In Tech C'est typiquement ce que l'on appelle "l'immunité adaptative" – qui s'adapte au fur et à mesure de la rencontre avec des agents pathogènes. C'est premièrement une immunité spécifique de certains antigènes, comme nous l'avons vu, mais également un système dotée d'une mémoire : en cas de réexposition à ces antigènes – même plusieurs années plus tard, le système immunitaire réagira beaucoup plus rapidement et efficacement puisque ce dernier aura encore le "souvenir" de cet antigène étranger. L'immunité T spécifique repose en fait sur deux types de récepteurs et une double reconnaissance des épitopes : une première reconnaissance par le récepteur HLA-A2 et une seconde, par le récepteur TCR (T cell receptor) présent à la surface des lymphocytes T. C'est uniquement en présence de dérivés protéiques antigéniques modifiées et présentées par le système HLA que les récepteurs TCR peuvent reconnaitre les antigènes. Sans cette double reconnaissance simultanée, aucune réponse n'est possible. Ainsi les lymphocytes doivent reconnaitre à la fois le peptide dérivé et la molécule HLA – un phénomène appelé "restriction allogénique". Cette découverte a par ailleurs permis l'obtention d'un prix Nobel, décerné en 1975 à R. Zinkernagel et P. Doherty, ses découvreurs. OSE Immuno, juillet 2016 29/63 Portzamparc Optimisation de la restriction allogénique Source : OSE Pharma C'est sur cette base de restriction allogénique que la société a cherché à optimiser ses néo-épitopes afin que la réponse T cytotoxique soit accrue, l'objectif étant de présenter des antigènes cancéreux afin de diriger le système immunitaire contre ces cancers. b) Tedopi®® Plus de 70 protéines ont été identifiées comme antigènes associés à la présence de cancers (source : Cheever et al., 2009). Une bonne partie de ces antigènes est également associée à un mauvais pronostic clinique. EGFR ou MUC-1 sont par exemple deux antigènes que nous avons déjà rencontrés. L'épitope est une sous-partie des antigènes qui va permettre la reconnaissance entre les différentes entités mises en jeu. Egalement appelés "déterminants antigéniques", les épitopes sont de petits peptides d'une dizaine d'acides aminés qui montrent une certaine affinité au récepteur HLA-A2 et qui entraineront une réponse T cytotoxique puisqu'ils seront également reconnus par les récepteurs des lymphocytes T (TCR) qui leur sont spécifiques. Ainsi, seuls les patients HLA-A2 positifs sont susceptibles d'avoir accès à cette thérapie, les autres patients ne pourront pas prétendre à ce produit. Plus l'affinité entre les trois molécules (épitope, HLA-A2 et TCR) est forte, plus la réponse immunitaire sera importante. Ainsi, OSE Immunotherapeutics a choisi une approche "multi-épitopes" en présentant une combinaison de 9 néo-épitopes dirigés contre 5 antigènes tumoraux choisis pour leur mauvais pronostic clinique établi dans plusieurs cancers. Les 5 antigènes retenus par la société dans leur produit Tedopi®® sont les antigènes HER-2/neu, p53, CEA (carcinoembryonic antigen), MAGE-2 (melanoma antigens) et MAGE-3 (Andre et al., 2004 ; Wang, 2005 ; Matsuoka et al., 2007 ; Sienel et al., 2007 ; Calikusu et al., 2009 ; Hanagiri et al., 2011 ; Horinouchi et al., 2012). La composition exacte de Tedopi®® est basée sur la fréquence épidémiologique des antigènes tumoraux. La société a ainsi choisi 3 épitopes contre CEA (l'antigène le plus fréquent), 2 épitopes contre p53, 2 épitopes contre HER2/neu, 1 épitope contre MAGE-2 et 1 épitope contre MAGE-3. Un dernier épitope stimulant la fonction "helper" des lymphocytes T a également été ajouté à la formulation. En somme Tedopi®® consiste en la combinaison de 10 peptides synthétiques. La société estime que 90% des tumeurs invasives expriment au moins un des 5 antigènes tumoraux. Afin d'améliorer la réponse immunitaire de leur composé combiné, la société a également cherché à optimiser ses différents épitopes. Ces derniers sont donc chimiquement synthétisés par la société et sont ensuite modifiés (d'où le terme "néo-épitope") afin de sensiblement améliorer l'affinité de certains épitopes pour les récepteurs HLA-A2 et d'autres épitopes pour TCR. C'est la combinaison des deux familles d'épitopes qui induira la réponse T cytotoxique accrue. L'ajout de l'épitope T helper (ou T auxiliaire) également appelé "Pan DR Epitope" (ou PADRE) facilite la réponse immunitaire et sa durabilité par costimulation. OSE Immuno, juillet 2016 30/63 Portzamparc Les frais de R&D de ces travaux de sélection, modification et optimisation puis combinaison s'élèvent à 164M€. Ils ont débuté il y a plus d'une dizaine d'année déjà par l'équipe d'Alex Sette et sa société Epimmune. L'injection du composé déclenche une réponse immunitaire T cytotoxique synergique par restriction allogénique sans immuno-dominance. En effet, malgré la répartition des 9 néo-épitopes envers les antigènes les plus fréquemment retrouvés, il n'y a pas de réponse préférentielle à un ou deux épitopes. La conséquence est alors la destruction des cellules tumorales exprimant HLA-A2 et au moins l'un des 5 antigènes via la production spécifique de lymphocytes T cytotoxiques. La cible principale testée dans le cadre de l'utilisation de Tedopi®® par la société est aujourd'hui le NSCLC, d'autres essais seront également menés pour d'autres cancers. La société envisage également des essais en combinaison avec d'autres produits d'immunothérapie ou de thérapie ciblée. II – 2 Tedopi®® et effets thérapeutiques La société a réalisé trois essais cliniques dans le cadre du NSCLC. Deux essais de phase I/II, afin de déterminer le niveau de tolérance et de réponse pharmacologique pour différentes doses et rythmes d'administration, et un essai de phase II. Dans les deux premiers cas, les essais ont été menés sur des patients HLA-A2 positif uniquement. II – 2 – a) Phase I/II (NSCLC) Durant cette étude menée aux Etats-Unis, 10 patients – atteints d'un NSCLC précoce (stade IIa et IIb) – ont reçu 6 injections sous cutanées de 5mg/épitope espacées de 3 semaines avec un critère d'efficacité sur la quantification de la réponse T cytotoxique spécifique induite par les néo-épitopes et des épitopes naturels. La réponse T a été mesurée par un test dit Elispot IFN- (enzyme-linked immunosorbent spot assay) qui évalue la réponse T cytotoxique en mesurant les niveaux d'interféron gamma produits par les cellules T cytotoxiques. 6 patients ont complété le traitement dans son intégralité. II – 2 – b) Phase I/II (Cancer du côlon) Cet essai a également été mené aux Etats-Unis sur 14 patients présentant un cancer du côlon à un stade III et dont 10 ont complété le traitement dans son intégralité. Ces derniers ont également reçu 6 doses à 3 semaines d'intervalle. Durant ces deux phases 1/2, les 15 patients sur 16 (6 NSCLC et 10 côlons) ayant reçu 6 injections ont montré une réponse immunitaire positive vis-à-vis d'au moins un épitope. Le patient non répondeur montrait en fait un profil HLA-A2 moins répondeur en terme d'immunogénicité (un sous type génétique dit "HLAA*0207"). 8 patients sur les 15 ont répondu à plus de 5 épitopes avec une moyenne d'induction de réponse T cytotoxique contre 4 épitopes. Ces résultats montrent donc l'effet positif sur le système immunitaire du composé en plus d'une bonne tolérance des patients face au produit. Par ailleurs, des études de prélèvements sanguins sur 3 patients (étude ex-vivo) ont montré une activité effectrice des lymphocytes T extraits des prélèvements sur des cellules tumorales (cellules primaires et lignées cancéreuses) exprimant les antigènes visés par les épitopes, ce qui dénote l'aspect "mémoire" de la défense activée par Tedopi®. II – 2 – c) Phase II Les résultats de la phase II ont globalement montré des résultats positifs avec des effets bénéfiques pour le patient notamment sur 1/ une plus grande médiane de survie à moyen et long terme, 2/ un plus fort taux de survie à un an, 3/ une stabilisation de la maladie à 3 mois et plus dans 89% des cas, 4/ un effet de survie amélioré dans le cas de réponse à plusieurs épitopes et 5/ un bon profil de tolérance. Toutefois, les différences observées entre les différents groupes ne permettent pas de statuer à 100% sur l'effet OSE Immuno, juillet 2016 31/63 Portzamparc escompté du produit vis-à-vis de la progression des cancers puisque les résultats n'ont pas affiché de différences intergroupes statistiquement significatives. Notons tout de même qu'ils ont été revus par un comité scientifique ayant finalement accepté le lancement de la phase III, ce qui confirme bien l'effet thérapeutique de Tedopi®. Courbe de survie Source : OSE Pharma Dans cet essai multicentrique réalisé aux Etats-Unis, 135 patients (64 HLA-A2 positifs et 72 HLA-A2 négatifs) présentant des NSCLC de stades avancés (IIIb et IV) ont été sélectionnés, dont 67% avec métastases. La majorité était des patients caucasiens (83%), le reste étant composé d'afro-américains (9%) et d'asiatiques (8%) avec une médiane d'âge de 64 ans. Chaque membre du groupe HLA-A2 positif a reçu au moins une injection sous cutanée de 5mg/peptide, le groupe HLA-A2 négatif a, quant à lui, reçu un traitement standard déterminé par le médecin (groupe de référence). Chaque patient était en échec thérapeutique d'au moins une première ligne de traitement. Le groupe traité avec Tedopi® (HLA-A2+) montrait une survie médiane supérieure de 5,3 mois ainsi qu'un taux de survie à un an supérieur de 10% par rapport au groupe de référence. Malgré des taux de survie plus importants dans le groupe traité par Tedopi®, les différences ne sont pas statistiquement significatives (Pvaleurs respectives de 0.063 et 0.086). Un patient sur les 64 a par ailleurs montré une réponse complète et un autre une réponse partielle. En considérant les cas de stabilisation de 3 mois ou plus de la maladie, un bénéfice a pu être observé pour 89% des patients dans le groupe HLA-A2+. 17 patients ont pu continuer le traitement pendant 1 an et n'ont montré aucune preuve de progression de la maladie. Les mêmes résultats sont observables pour les 14 patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à 2 ans. Courbe de survie à long terme Source : OSE Pharma OSE Immuno, juillet 2016 32/63 Portzamparc Avec Tedopi®, 25% des patients étaient encore vivants après 4 ans. Aucune comparaison frontale n'est disponible vis-à-vis de ce taux de survie mais certaines publications montrent que ce dernier s'établit à 1% au-delà de 4 ans pour les patients NSCLC métastasés – ce qui dénote l'effet extrêmement significatif de Tedopi® sur ce type de situation. Le temps sans progression de la maladie a été estimé en médiane à 9,4 mois avec 47% des patients sans évolution de leur cancer à un an. L'évaluation de la réponse immunitaire a montré que 9 néo-épitopes étaient immunogènes chez au moins un patient. 91% des patients répondaient à au moins 1 épitope, 85% à au moins 2 épitopes, 64% à au moins 3 épitopes, 39% à au moins 4 épitopes et enfin 18% à 5 épitopes et plus. Une survie plus grande était d'ailleurs observée pour les patients répondant à un plus grand nombre d'épitopes (P-valeur de 0,001) – facteur déterminant pour le passage en Phase III. Ainsi les patients répondant à 4 ou 5 épitopes montraient une survie moyenne de 875 jours contre 406 jours pour les patients répondeurs à 1 épitope ou moins. Dans la plupart des cas d'ailleurs, la réponse des patients était sensiblement supérieure pour les néo-épitopes en comparaison aux épitopes non modifiés (wild-type). Pourcentage de patients répondant aux néo-épitopes Source : OSE Pharma La réponse T cytotoxique est également durable dans le temps puisqu'elle persiste à 12 mois. Enfin, des cellules T "helper" dirigées contre PADRE ont été détectées chez 18 des 33 patients testés. En résumé, malgré des différences non significatives sur le taux de survie à un an et la survie médiane, Tedopi® montre des résultats probants puisque ces deux chiffres sont respectivement augmentés dans le groupe traité par le produit. Etant donné la médiane de survie généralement inférieure à 8 mois observée dans le cadre de chimiothérapies classiques comme le pémétrexed et le docétaxel présentée dans d'autres études, il semblerait que le groupe contrôle utilisé dans les comparaisons de la phase 2 soit fortement biaisé en terme de survie global (12 mois). Ainsi, une comparaison plus frontale aurait en théorie montré des différences plus grandes que celles observées pour cette étude. Tedopi® entraîne bel et bien une réponse immune T dirigée contre au moins un des épitopes du mélange. La réponse aux différents épitopes mais surtout au nombre d'épitopes est également corrélée à la survie, ce qui nous conforte dans l'utilisation du produit dans le cadre des cancers présentant les antigènes associés. En dernier lieu, le profil de tolérance était très convenable avec essentiellement des OSE Immuno, juillet 2016 33/63 Portzamparc réactions locales ou des douleurs au niveau des sites d'injection ce qui confirme jusqu'à présent l'absence de réaction inflammatoire systémique. II – 2 – d) Phase III Suite à ces résultats encourageants, la société a décidé de poursuivre le développement du produit dans le NSCLC avec une phase III (Atalante 1) menée sous la conduite d'un comité de pilotage co-présidé par deux experts cliniques spécialistes du cancer du poumon : le Dr Benjamin Bess et le Professeur Giuseppe Giaconne. L'étude – acceptée par la FDA (Food and Drug Administration) et l'EMA (European Medicines Agency) – a démarré en Janvier 2016 en Europe et aux Etats-Unis. C'est une étude randomisée multicentrique avec une population de 500 patients HLA-A2+ à des stades avancés de NSCLC (stade IIIb et IV). Tedopi®® est testé contre des chimiothérapies (docétaxel/pémétrexed) après l'échec d'une première ligne de traitement (ratio 50/50). Le premier patient a été enrôlé en février 2016. Le critère d'évaluation primaire est la survie globale, les critères secondaires sont la survie sans progression, la qualité de vie, le taux de réponse global et la tolérance. Les résultats de l'étude sont attendus pour 2018. Sur les 500 patients, 80% seraient recrutés en Europe. II – 2 – e) Premier accord pour une distribution en Israël Le 11 Mai 2015, la société a signé un premier accord de licence et de distribution avec la société Rafa Laboratories, une société pharmaceutique spécialisée dans l'oncologie et les maladies pulmonaires rares. L'accord a permis l'obtention d'un paiement upfront de 100k€ et prévoit également des paiements d'étapes. En cas de réussite de phase III, OSE Immunotherapeutics partagera équitablement les profits générés par les ventes de Tedopi®®. Bien qu'Israël soit un petit marché, ce premier accord rassure sur la technologie et son potentiel. II – 3 Autres opportunités pour Tedopi®® Sachant que les différents antigènes visés par Tedopi®® ne sont pas limités aux cancers du poumon mais se retrouvent également dans d'autres formes de cancers, la société cherche également a montrer une efficacité du produit dans ces autres cancers au travers du lancement de différentes phases II. Cependant, la société ne prévoit pour le moment qu'un seul essai de phase 2, dont le choix n'a pas encore été définitivement arrêté, si ce n'est que le cancer doit montrer un besoin médical fort, avoir une certaine association avec HLA-A2 et où les 5 antigènes tumoraux visés sont exprimés à un stade avancé du cancer choisi. Sans restriction pour autant, les cancers envisagés par la société sont aujourd'hui le cancer de l'ovaire, celui du sein et celui du colon. Le management envisage également des essais en combinaison pour Tedopi®® notamment avec des ICI et d'autres composés d'immunothérapie afin d'obtenir des effets synergiques sur le système immunitaire (Pardoll, 2012). II – 2 – a) Cancer de l'ovaire Avec environ 240 000 diagnostiques par an dans le monde, le cancer de l'ovaire est le sixième cancer chez les femmes. Le taux de mortalité global est d'environ 64%. Le taux de survie à 5 ans dans le cadre des cancers métastasés est de 20% (source : OSE Pharma). Il est la cause principale de mortalité dans les cancers gynécologiques et reste un problème majeur puisque ce cancer est souvent résistant et récurrent (Barnejee et al., 2013). De la même manière que les cancers du poumon, les cancers de l'ovaire sont souvent diagnostiqués à des stades avancés. OSE Immuno, juillet 2016 34/63 Portzamparc II – 2 – b) Cancer du sein Il existe différents génotypes de cancer du sein, celui visé par la société est le cancer du sein triple négatif qui représente 15 à 25% des cas de cancers du sein. Les cancers du sein triple négatif sont les cancers où aucun des deux récepteurs hormonaux estrogène et progestérone ainsi que la protéine HER2 ne sont présents au niveau des cellules mammaires. L'absence de ces trois récepteurs rend l'utilisation des traitements standards (hormonothérapie et Herceptin®) caduques. L'incidence des cancers du sein triple négatif est de 367 000 personnes en Europe, 233 000 personnes aux Etats-Unis et 183 000 en Chine. Le diagnostique est généralement fait tardivement si bien que ce dernier s'est généralement déjà propagé à d'autres organes à ce moment là (source : OSE Pharma). II – 2 – c) Cancer du colon Déjà testé sur certains patients atteints du cancer du colon en phase 1/2, l'utilisation de Tedopi®® pour ce type de cancer serait parfaitement envisageable. Le cancer du colon est classé 3ème en terme de fréquence (13% des nouveaux cas de cancer), il touche sensiblement plus les populations des pays industrialisés. Il est plus ou moins équi-réparti entre les hommes et les femmes. En France, on compte 40 000 nouveaux cas par an et 17 500 décès. II – 2 – d) En combinaison Enfin, la société envisage également de lancer un essai de phase 2 en 2017 avec Tedopi®® en combinaison avec un inhibiteur de checkpoint immunitaire agissant sur PD-1 ou PD-L1 dans le cancer du poumon en priorité. Le choix est encore une fois non arrêté. Le nivolumab serait une cible intéressante à cause de son approbation dans les cancers squameux NSCLC. En conclusion, ces différentes autres indications sont autant de relais de croissance pour le produit qui montrent un nombre important de patients et des situations pour lesquelles peu d'options sont disponibles, ce qui place le produit d'OSE Immunotherapeutics en excellente position pour apporter un bénéfice aux patients. OSE Immuno, juillet 2016 35/63 Portzamparc III – OSE Immunotherapeutics : une synergie dans l'immunothérapie Annoncée en Février 2016, la fusion entre OSE Pharma et Effimune pour créer la société OSE Immunotherapeutics doit apporter une synergie conséquente pour les différents produits que proposent les deux sociétés. En mettant en commun l'ensemble des candidats médicaments des deux sociétés, la nouvelle entité se retrouve avec un portefeuille diversifié de 5 produits en phases cliniques et précliniques – ces 5 produits pouvant également être envisagés en combinaison pour le traitement de différentes affections, notamment le cancer du poumon. Portfolio consolidé Source : OSE Immunotherapeutics III – 1 Effimune : bref historique et projet de fusion Effimune a été immatriculée au R.C.S de Nantes en 2007 sous le nom de TCLand Pharma mais c'est en 2011 qu'elle prend le nom "Effimune". La société de biotechnologie est spécialisée dans la régulation immunitaire. Elle développe ainsi diverses applications cliniques en auto-immunité, en transplantation et en immuno-oncologie. Le but de la fusion entre les deux sociétés est de créer un groupe international de premier plan dédié au développement en immunothérapie d'activation et de régulation. C'est le 24 février 2016 que les sociétés ont annoncé leur projet de fusion, cette dernière est effective depuis le 31 mai 2016. Après fusion, les actionnaires d'OSE Pharma détiennent environ 71% du capital d'OSE Immunotherapeutics alors que les actionnaires d'Effimune en possèdent 29%. Ces derniers ont reçu 1,93 nouvelles actions émises par OSE Pharma (soit environ 4M de nouvelles actions) pour chaque action détenue d'Effimune. Etant données les fortes relations académiques forgées par Effimune dans la région Nantaise, le siège social de la nouvelle entité sera déplacé de Paris vers Nantes. La fusion est légèrement dilutive pour les actionnaires d'OSE pharma. III – 2 La restauration de la balance immunitaire La régulation immunitaire passe par un équilibre entre la reconnaissance du soi (autotolérance) et la destruction de tout élément étranger (cellules infectées par un virus p.ex.) pouvant être nocif pour le corps. Comme sur une balance, cette régulation fine passe par l'expression plus ou moins forte d'effecteurs d'un côté (p.ex. les lymphocytes T cytotoxiques qui vont détruire les cellules infectées – on parlera également de cellules T ou Teff) et de régulateurs de l'autre (p.ex. les lymphocytes T OSE Immuno, juillet 2016 36/63 Portzamparc régulateurs qui vont influencer positivement ou négativement les effecteurs – on parlera également de cellules Treg). Les maladies dites "auto-immunes" sont des pathologies où ce système de reconnaissance du soi n'est plus efficace. Le corps s'attaque alors à ses propres constituants et le système immunitaire se retrouve alors en position d'élément pathogène vis-à-vis du patient plutôt qu'en système de défense. Effimune est une société qui développe des anticorps optimisés dont les cibles sont des récepteurs clés impliqués dans la régulation immunitaire. Ainsi, la société cherche à réguler la balance immunitaire (effecteurs/régulateurs) afin de restaurer l'équilibre immunologique. Un des atouts différenciant de la société est d'agir sur certains "freins" du système immunitaire plutôt que ses "accélérateurs". En conséquence, les produits d'Effimune ne vont pas replacer le système à l'équilibre en ajoutant du poids d'un coté ou de l'autre de la balance comme d'autres concurrents sur le marché – au risque de perturber d'autres voies métaboliques – mais bien au contraire, vont réduire le poids d'un coté ou de l'autre afin d'arriver à un équilibre plus physiologique. Effimune : la régulation immune Source : OSE Immunotherapeutics III – 2 – a) Les marchés adressés par Effimune En développant des anticorps monoclonaux contre différents acteurs clés de l'immunologie, Effimune a pu diversifier ses marchés adressables. Ainsi la société s'attaque : 1/ au marché de la transplantation et plus précisément aux rejets de greffon (ou GvHD – Graft-versus-Host Disease), 2/ aux pathologies auto-immunes avec notamment l'arthrite rhumatoïde, la sclérose en plaque, la maladie de Crohn ou la colite ulcérative et enfin 3/ certains cancers liquides, comme la leucémie, ou solide, comme le cancer des reins et du foie. OSE Immuno, juillet 2016 37/63 Portzamparc Revenus des produits biologiques par type de produit Source : Ecker et al., 2015 En 2013, le marché global des anticorps monoclonaux s'établissait à 75Md$, ce qui représentait à peu près la moitié des revenus globaux issus de l'industrie biopharmaceutique. En 2020, on estime qu'environ 70 anticorps (tous types et toutes applications confondues) seront sur le marché et que les ventes de ces anticorps atteindront 125Md$ (Ecker et al., 2015). Le taux de croissance annuel de ces molécules se situerait par ailleurs entre 8 et 10% (Ecker et al., 2015 ; Effimune). Les estimations d'Effimune montrent un marché de la transplantation de 4,3Md$ ainsi qu'un marché de 50Md$ pour les maladies auto-immune. Ces deux indications sont couvertes par les produits FR104, actuellement en phase clinique 1, et Effi-7, actuellement en phase préclinique. La société estime le marché des cancers liquides, notamment la leucémie lymphoblastique aigus, à 2Md$. Ce marché est couvert par Effi-DEM, un anticorps inhibiteur de checkpoint immunitaire de seconde génération qui est actuellement en développement préclinique. Les vascularites avec ANCA (autoanticorps dirigés contre des constituants de neutrophiles) et la maladie cœliaque sont deux autres pathologies auto-immunes potentiellement adressables par la société. III – 2 – b) Les maladies auto-immunes : un fort besoin thérapeutique On compte plus de 80 pathologies auto-immunes répertoriées (Source : Effimune) avec certaines maladies très connues comme le diabète de type 1, la sclérose en plaque, le lupus érythémateux ou encore la polyarthrite rhumatoïde. Il existe en fait deux types de maladies auto-immunes : les pathologies systémiques (le lupus érythémateux disséminé p.ex.) et les pathologies spécifiques d'un organe (diabète de type 1 p.ex.). Les causes de ces maladies sont multifactorielles : origines génétiques, endocriniennes ou environnementales. Sans entrer dans les détails, quelques exemples de maladies chroniques auto-immunes visées par la société sont les suivantes : OSE Immuno, juillet 2016 38/63 Portzamparc 1. Quelques exemples de maladies auto-immunes La polyarthrite rhumatoïde La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire chronique qui touche les articulations. Avec une incidence de 41 pour 100 000 par an, cette pathologie provoque des gonflements et des douleurs au niveau des mains, des poignets et des genoux. En plus des douleurs nocturnes et des raideurs matinales, l'inflammation entraine dans 20 à 30% des cas une dégradation du cartilage et des os, ainsi que leur déformation. La pathologie peut ainsi être assez débilitante surtout en absence de traitement. En dernier lieux, la maladie peut s'étendre à d'autres organes comme l'œil, le cœur, les poumons, les nerfs ou les vaisseaux. Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) Le terme MICI regroupe les maladies de Crohn et la recto-colite hémorragique (incidence de 1.2 à 20 cas par an pour 100 000 personnes) qui se caractérisent par une inflammation chronique de la paroi du tube digestif. Dans le cadre de la maladie de Crohn, cette inflammation s'étend sur tous le tractus gastro-intestinal (de la bouche à l'anus) alors que pour la recto-colite hémorragique, celle-ci se trouve surtout au niveau du rectum et du colon. Ces dernières sont souvent diagnostiquées chez des sujets jeunes avec 15% de cas à l'enfance. Ces maladies sont caractérisées par des diarrhées – parfois sanglantes, des douleurs abdominales, des pertes de poids, d'anorexie ou d'atteintes de la région anale (fissures et/ou abcès). L'évolution de la maladie peut d'ailleurs entrainer un rétrécissement de l'intestin voir sa fermeture ou encore la formation de fistules entrainant un trajet anormal de l'intestin vers un autre organe et nécessitant un acte chirurgical. La sclérose en plaque La sclérose en plaque (2.5M de personnes touchées) est une maladie du système nerveux qui affecte le cerveau et la moelle épinière. La maladie s'attaque à la gaine de myéline autour des cellules nerveuses, ce qui bloque le passage des signaux électriques entre le cerveau et le corps. Les conséquences de ce blocage sont multiples : troubles visuels, faiblesses musculaires, troubles de la coordination, engourdissements, et troubles de la mémoire. On suppose aujourd'hui que la destruction de la gaine est en partie due au système immunitaire. Les incidences sont très variables d'une maladie à l'autre. Certaines sont des maladies rares touchant moins d'une personne sur 3 000 (p.ex. le lupus systémique, source : Orphanet) et d'autres, plus communes, touchent jusqu'à 1% de la population mondiale (p.ex. la polyarthrite rhumatoïde, source : Center for Disease Control and Prevention). On estime que 3 à 10% de la population mondiale souffrirait de pathologies auto-immunes (Dragin et al., 2016 ; Effimune). Sur cette sous-population, 10 à 20% pourrait bénéficier de traitements basés sur la stimulation des cellules T (source : Effimune). Les femmes sont bien plus touchées par ces pathologies que les hommes (jusqu'à 10 fois plus). En effet, les maladies auto-immunes sont des pathologies faisant intervenir les hormones sexuelles. Et c'est en particulier l'œstrogène qui causerait cette disparité : son expression chez la femme entraine une diminution de l'expression de la protéine AIRE (autoimmune regulator), facteur central dans l'auto-tolérance. Cette répression augmenterait alors la probabilité de contracter une maladie auto-immune en jouant, entre autres, sur la population de lymphocytes T régulateurs (Dragin et al., 2016). Des mutations induites dans ce gène peuvent également entrainer ce genre de phénomène mais les maladies auto-immunes restent tout de même des maladies polygéniques, c’est-à-dire pour lesquels plus d'un gène est impliqué. 2. Les traitements disponibles Le traitement des maladies auto-immunes passe par le soulagement des symptômes, la prévention des poussés de la maladie, l'opposition à l'évolution vers d'autres organes ainsi que leur guérison. Il existe aujourd'hui différents traitements symptomatiques ou OSE Immuno, juillet 2016 39/63 Portzamparc de fond pour pallier les atteintes auto-immunes : 1/ les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), 2/ les corticoïdes, 3/ les immunosuppresseurs et 4/ les immunomodulateurs. Les AINS sont des médicaments couramment utilisés pour toutes affections inflammatoires. Leur rôle est essentiellement symptomatique. Deux exemples sont l'ibuprofène et le naproxène. Les AINS entrainent souvent des effets indésirables comme des troubles gastro-intestinaux, des brulures d'estomac, des ulcères ou des saignements digestifs. Ils sont donc souvent associés à des médicaments qui vont protéger l'estomac (oméprazole et misoprostol p.ex.) afin de pallier ces divers effets. Les corticoïdes, utilisés depuis les années 50, sont des hormones stéroïdiennes qui ont des propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives à fortes doses. Ces derniers, notamment la cortisone, la prednisone, la prednisolone ou la méthylprednisolone, agissent négativement sur les lymphocytes T, les anticorps et la production de cytokines. Utilisés seuls, ce sont des traitements symptomatiques mais leurs effets indésirables (prise de poids, ostéoporose, hypertension artérielle, infections, etc.) importants empêchent souvent leur prise à très long terme. En cas de crise sévère, des infiltrations intra-articulaires de corticoïdes peuvent être préconisées 1 à 4 fois par an. Les immunosuppresseurs ont pour objectif, comme leur nom l'indique, de supprimer (ou réduire en tout cas) l'activité du système immunitaire afin de prévenir la progression des maladies auto-immunes. Les mécanismes d'action de ces molécules sont variés : diminution de l'activité des cellules T et blocage de la transcription de l'interleukine 2 pour la cyclosporine A, blocage de synthèse d'ADN et des cellules en division (lymphocytes B et T) pour l'azathioprine, le mycophénolate mofétil et le méthotrexate, ou encore destruction et diminution du nombre de lymphocytes B et de leur production d'immunoglobuline via l'inhibition de la protéine CD20 pour le rituximab. Enfin, les immunomodulateurs, visent à moduler l'activité du système immunitaire. A la différence des immunosuppresseurs, ces derniers ne se limitent pas à l'inhibition mais peuvent également agir comme activateurs. Les anti-TNFα (tumor necrosis factor) comme l'adalimumab (Humira®), l'infliximab (Remicade®) ou l'etanercept (Enbrel®) sont des immunomodulateurs répresseurs. La protéine TNFα est une protéine qui favorise l'inflammation afin de lutter contre certaines infections. La plupart des molécules visant TNFα sont des anticorps monoclonaux. En neutralisant la protéine TNFα (ou en empêchant sa fixation sur son récepteur), ces molécules diminuent les processus d'inflammation et permettent donc de limiter la maladie. Malheureusement, ces anticorps finissent par être la cible du système immunitaire : le corps met en place une défense envers ces derniers et bloque leur action. A ce titre, les anti-TNFα sont systématiquement associés à la mise en place d'un traitement immunosuppresseur. Malgré tout, les patients ne répondent pas à ces traitements dans 20% des cas. De plus, dans 50% des cas, ces derniers ne fonctionnent plus chez les patients après une année d'utilisation. D'autres cibles biologiques d'anticorps monoclonaux dans le cadre des pathologies auto-immunes sont CD40 (obinutuzumab de Roche), certaines interleukines comme IL-6R (tocilizumab de Roche), l'intégrine Alpha-4 (natalizumab de Biogen Idec) ou encore CD80 et CD86 (abatacept de BMS). L'utilisation d'immunoglobulines par intraveineuse fait également office de traitements immunomodulateurs. Tout d'abord utilisés pour des patients immunodéprimés (immunodéficience primaire p.ex.), ces traitements sont de plus en plus utilisés dans le cadre des pathologies autoimmunes. En somme, malgré les avancés technologiques de ces dernières années, il n'existe aujourd'hui aucun traitement concret et efficace sur le long terme contre la plupart des maladies auto-immunes. Effimune apparait donc comme un concurrent privilégié sur ce marché de par ses différentes approches innovantes. OSE Immuno, juillet 2016 40/63 Portzamparc III – 2 – c) Transplantations et greffe de moelle La transplantation d'organe chez l'humain a un historique aussi vieux que l'utilisation des corticoïdes. En effet, la première greffe de rein réussi chez l'homme a été réalisée par le Dr Joseph Murray en 1954 entre deux frères jumeaux monozygotes. Depuis, de nombreuses avancées majeures autant en chirurgie qu'en médecine, notamment la découverte des groupes tissulaires (et du complexe majeur d'histocompatibilité) et l'utilisation de médicaments suppresseurs, ont permis une plus longue survie des patients transplantés, si bien que la greffe est devenue une méthode de choix en cas d'insuffisance fonctionnelle pour certains organes (rein, foie, cœur, poumons et pancréas). Aujourd'hui, nous pouvons décompter plus de 3 000 transplantations rénales chaque année en France (5 357 transplantations en 2014, soit plus de 60% des transplantations d'organes) mais le rejet de ces greffes reste tout de même un problème majeur. En effet, ces greffons étant des éléments étrangers au corps, ce dernier finit par s'attaquer au greffon afin de le rejeter – on parle alors d'alloréactivité c’est-à-dire un rejet d'antigènes d'une même espèce mais dont la structure génétique et tissulaire est différente. L'utilisation des immunosuppresseurs et plus particulièrement l'utilisation historique combinée de la cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine – une protéine qui stimule la transcription de l'interleukine 2 mais également la croissance et la différenciation des cellules T), des corticoïdes et de l'azathioprine (un composé agissant contre la multiplication des cellules) a permis de ralentir ce rejet. En revanche, que ce soit via ce traitement ou d'autres, les patients doivent obligatoirement prendre de façon quotidienne et chronique ces médicaments afin d'éviter un rejet, qui pourrait survenir quelques mois ou plusieurs années après la transplantation. En France, la seconde place en termes de nombre de greffes après celles du rein revient aux greffes de foie (22%), suivi du cœur (8%), des poumons (6%) et du pancréas (1,5%). On estime d'ailleurs que plus de 500 000 personnes vivent actuellement avec une greffe dans le monde. Survie du greffon rénal selon la période de greffe Source : Effimune Dans un univers thérapeutique légèrement différent, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (cellules se différentiant en toutes les lignées de cellules sanguines, c’est-à-dire globules rouges, blancs et plaquettes) est aujourd'hui utilisée pour les patients atteints de tumeurs hématologiques (malignes ou bénignes). En France, on comptait en 2014, 1 943 greffes de moelle. De nombreuses complications sont associés à ce type de transplantation, la plus importante étant la maladie du greffon contre l'hôte (ou GvHD) où les lymphocytes T du donneur s'attaquent aux cellules de l'hôte. C'est une maladie qui apparait également après certaines transfusions sanguines. Au minimum, le taux de GvHD posttransplantation se situe autour de 35% (patients compatibles), il monte à 50% lorsque le donneur et le receveur ne sont pas apparentés. OSE Immuno, juillet 2016 41/63 Portzamparc Dans sa forme aigue, la GvHD débute au cours des 100 premiers jours suivant la greffe et entraine des dommages au niveau de la peau (sensation de brûlure, éruption cutanées, desquamation), du tractus digestif (nausées et vomissement, diarrhée, crampes abdominales) et du foie (augmentation du volume, jaunisse, insuffisance hépatique). En fonction du niveau des dommages cités ci-dessus, la maladie est gradée sur 4 niveaux. La GvHD aigüe est d'ailleurs une cause majeure de morbidité et de mortalité (MacMillan et al., 2002) Grade de la GvHD aigue Grade I (légère) II (modérée) III (grave) IV (met la vie en danger) Description Eruption cutanée (rash) qui couvre moins de 25% du corps Eruption cutanée qui couvre plus de 25% du corps Légers troubles du foie (bilirubine > 3.1 mg/dl) et de l'intestin Érythrodermie généralisée Troubles modérés du foie (bilirubine > 6.1 mg/dl) et de l'intestin Érythrodermie généralisée avec ampoules et desquamation Troubles graves du foie (bilirubine > 15 mg/dl) et de l'intestin Source : Jacobsohn and Vogelsang, 2007 ; cancer.ca Il existe également une forme chronique de GvHD qui survient généralement plus tard après la greffe et possède une plus grande probabilité d'apparition chez les patients ayant un précédent de GvHD aigüe. En sus des effets déjà évoqués, la forme chronique affecte beaucoup plus de parties du corps, notamment les yeux (sécheresse) et la bouche (caries et maladie des gencives, sécheresse, lésion). Aujourd'hui encore, le traitement des GvHD s'appuie sur une association entre inhibiteurs de calcineurine et le méthotrexate – un duo n'ayant pas changé depuis plus de 30 ans (source : Effimune). Avec des taux encore élevés d'apparition de la maladie, il est donc particulièrement important de développer de nouvelles stratégies de prévention plus efficaces pour cette maladie mais également pour éviter le rejet de greffons. III – 3 FR104 : changement de donne pour la transplantation et les maladies auto-immunes Comme nous l'avons vu jusqu'à présent, les cellules T forment les composants majeurs de la réponse immunitaire envers les antigènes du soi ou les organes transplantés. En plus du système de reconnaissance allogénique déjà décrit (cf. page 28), le processus immunitaire médié par les cellules T est renforcé par certaines molécules co-stimulatrices nommées CD80 et CD86 et présentées par les cellules, dites "APC" (antigen-presenting cells). Pour renforcer la réponse, ces deux molécules se lient à un récepteur protéique présent à la surface des cellules T : CD28. OSE Immuno, juillet 2016 42/63 Portzamparc Reconnaissance entre les cellules T et d'autres cellules de l'organisme Source : Effimune Ces signaux co-stimulateurs vont donc réguler la réponse lymphocytaire. Plus généralement, une cellule du corps et une cellule T cherchent à se reconnaitre mutuellement via différents récepteurs présents à leur surface respective, suite à cette reconnaissance et en fonction des couples présents, la réponse immunitaire sera plus ou moins forte. III – 3 – a) Un différenciation basée sur les mécanismes d’action En plus de CD28, les molécules CD80/86 sont également capables de se lier à d'autres récepteurs, notamment au récepteur de checkpoint immunitaire CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) présent à la surface de ces mêmes cellules T. Ce récepteur est aujourd'hui très connu pour son utilisation dans le traitement des cancers liquides notamment via des produits comme le Yervoy®. A la différence de la liaison avec CD28, lorsque CD80/86 se lient à CTLA-4, ils agissent comme des interrupteurs "off" de l'activité des lymphocytes. Mécanisme d'action du trio CD28, CD80/86 et CTLA-4 OSE Immuno, juillet 2016 43/63 Portzamparc De plus, CTLA-4 est également requis pour le fonctionnement des lymphocytes Treg qui limitent la réponse immunitaire aberrante et augmentent la tolérance des greffons (Poirier et al., 2012). Ainsi, si les stratégies anti-CTLA-4 sont intéressantes pour ranimer les cellules T et détruire les cellules cancéreuses, leur effet négatif sur les Treg peut être délétère dans le cadre des transplantations (Kirk et al., 2001). En complément, plusieurs études montrent la supériorité théorique du ciblage de CD28 plutôt que CTLA-4 dans le cadre de l'activation des lymphocytes T et ceci afin de préserver les processus biologiques physiologiques du système immunitaire et la fonction des cellules Treg (Butte et al., 2007, 2008 ; Yao et al., 2011 ; Poirier et al., 2011, 2012). En résumé, nous avons un système à trois composants : CD28 et CTLA-4 à la surface des lymphocytes T et CD80/86 sur les cellules à reconnaitre. D'un côté, la reconnaissance entre CD28 et CD80/86 promeut l'activation, la prolifération et la survie des cellules T mais réduit la fonction des Treg. De l'autre côté, celle de CTLA-4 et CD80/86 donne un signal antiprolifératif aux cellules T et est essentielle pour la fonction suppressive des Treg (Poirier et al., 2014). Les stratégies anti-CTLA-4 comme celle utilisée par l'Ipilimumab reposent sur l’interaction du couple CD80/86 et CTLA-4 et cherchent à empêcher la reconnaissance entre les molécules afin que le lymphocyte T reste actif et détruise les cellules (cancéreuses en l'occurrence). Au contraire, les stratégies utilisées par l'Abatacept et le Belatacept qui visent la liaison entre CD28 et CD80/86 en inhibant spécifiquement CD80/86 cherchent à réduire l'efficacité du système immunitaire en empêchant l'activation des lymphocytes T. Par effet de bord, l'inhibition spécifique de CD80/86 induit l'impossibilité de liaison entre CD80/86 et CTLA-4 qui est importante pour la régulation des Treg. Cette approche garde pourtant un fort intérêt dans les maladies auto-immunes puisqu'elle réduit in fine la réponse immunitaire. Le Belatacept a ainsi montré des effets bénéfiques sur la survie de greffons, les fonctions rénales, cardiovasculaires et les risques métaboliques par rapport à l'utilisation d'inhibiteurs de calcineurin dans le cadre de transplantations rénales (Vincenti et al., 2010 , 2012). En revanche, durant la phase III de l'essai avec le Belatacept, un taux assez élevé de rejet était tout de même observé. De plus, le produit était utilisé conjointement avec des corticoïdes ce qui empêcherait son utilisation à très long terme. En visant sélectivement CD28, Effimune s'affranchirait donc des problèmes vis-à-vis de la régulation des cellules Treg tout en limitant l'activation des cellules T cytotoxiques (Poirier et al., 2010, 2011). De plus, ce mécanisme d'action a été confirmé lors de récentes découvertes, notamment celles sur les interactions entre PD-L1 (un autre checkpoint immunitaire) et CD80 (Butte et al., 2007) ainsi que CD28 et ICOSL (Inducible T-cell co-stimulator Ligand) (Yao et al., 2011). Nous n'entrerons cependant pas dans les détails de ces deux mécanismes. FR104 et son action sur les lymphocytes Source : Effimune OSE Immuno, juillet 2016 44/63 Portzamparc La société Effimune développe donc un fragment d'anticorps monoclonal monovalent (ne pouvant se fixer qu'à un seul et même récepteur) nommé FR104, qui va viser spécifiquement la protéine CD28 afin de diminuer les réponses immunes indésirables et éviter le rejet de greffe. Du coté des lymphocytes Teff, le blocage de CD28 entrainera une inhibition de ces cellules alors que du côté des lymphocytes Treg, une régulation positive sera induite. De manière imagée, le produit permettrait d'appuyer sur le frein de l'immunité en plus d’une levée de son accélération. III – 3 – b) Un fragment d’anticorps humanisé pégylé ? Sous le terme FR104 se cache en fait un « fragment d’anticorps humanisé Fab monovalent hétérodimérique pégylé ». Un anticorps est une association de différentes chaines protéiques dites lourdes (bleues sur la figure) et légères (jaunes et vertes sur la figure) dont le rôle est la reconnaissance d’antigènes. Dans l’organisme, ces derniers sont fabriqués par les lymphocytes B (également issus de la moelle osseuse) et forment avec les lymphocytes T, un autre pan de l’immunité adaptative. Le rôle des anticorps est de repérer et de désactiver tout agent pathogène. Schéma général descriptif d'un anticorps et de FR104 Source : Effiumune, Mary et al., 2012 Le terme « fragment » fait référence à une sous partie de l’anticorps d’origine, notamment la partie « Fab » située à droite de la figure – qui est la combinaison des chaines légères et une partie des chaines lourdes. Cette sous-partie possède la même affinité pour sa cible que l’anticorps complet (Fc + Fab). Le terme « humanisé » décrit un processus permettant de potentialiser les anticorps afin qu’ils ne soient pas reconnus comme éléments étrangers par l’hôte. OSE Immuno, juillet 2016 45/63 Portzamparc Le terme « hétérodimère » désigne l’association de deux complexes non identiques. Autrement dit, les deux chaines lourdes et les deux chaines légères sont légèrement différentes dans leur composition. Et enfin, la « pégylation » est un procédé d’ajout de PEG (polyéthylène glycol – un composé chimique couramment utilisé en biologie) sur les molécules afin de les protéger ou de changer certaines de leurs propriétés biologiques. Dans ce cas, la pégylation permet une meilleure stabilité sanguine qu’en absence de modification. III – 3 – c) Preuve de concept et résultats de phase I La société a mené de nombreuses études précliniques afin de montrer l’efficacité et faire la preuve de concept de leur produit aussi bien in vitro qu’in vivo. Effimune a ainsi pu tester son produit dans le cadre de transplantations cardiaques (Dong et al., 2002 ; Dugast et al., 2008 ; Jang et al., 2008), hépatiques (Urakami et al., 2006) et rénales (Laskowski et al., 2002 ; Haspot et al., 2005 ; Poirier et al., 2010, 2012). 1 Etudes in vitro Dans ses modèles in vitro, la société a montré le ciblage sélectif de CD28 en plus d'une bien meilleure réduction de l'activité de la protéine par des composés monovalents (Fab' et FR104), validant donc leur design médicamenteux (Mary et al., 2012). De plus, elle a montré l’inhibition sélective de la liaison entre CD80/86 et CD28 tout en gardant intact l'interaction CD80/86 et CTLA-4 (Dilek Nahzil, thèse de doctorat, 2011). Ciblage de CD28 par FR104 in vitro Source : Mary et al., 2012 FR104 présente également une capacité d'inhibition de liaison entre CD28 et CD275 (Poirier et al., 2012) – un autre récepteur présent à la surface de certaines cellules APC et impliqué dans le recrutement de cellules T (Youngnak-Piboonratanakit et al., 2006). Par ces processus, la molécule est donc capable de ralentir la prolifération des cellules T mais également celle de la synthèse de cytokines et notamment les interférons gamma et l’interleukine-2 – molécules essentielles dans les processus de communication cellulaire et de régulation immunitaire. Enfin, FR104 induit une réponse des cellules Treg ce qui entraine un effet suppressif sur la réponse T. En résumé, chaque étude in vitro menée par la société démontre bel et bien le mécanisme de fonctionnement de l'anticorps via le fameux trio CD28, CD80/86 et CTLA-4, ce qui entraine un effet doublement suppresseur sur la réponse immunitaire afin de potentiellement réguler les effets négatifs sur l'auto-immunité et les rejets de greffe. OSE Immuno, juillet 2016 46/63 Portzamparc Effets de FR104 sur la prolifération des cellules T Source : Mary et al., 2012 2 Etudes in vivo Si les résultats obtenus in vitro sont très solides, il est essentiel avant de passer chez l'être humain d'effectuer des essais chez l'animal. Au travers de ce type d'essais, la société a par exemple pu montrer que FR104 inhibait bel et bien le rejet de greffe sur 2 mois chez la souris en modulant l’expression des cellules Treg (Poirier et al., 2012). Le produit montrait par ailleurs un effet synergique avec d’autres couramment utilisés, notamment les inhibiteurs de calcineurine, et permet ainsi de produire un effet bénéfique à long terme sur le développement d’anticorps contre le greffon (Poirier et al., 2015). Efficacité de FR104 sur des souris dans le cadre de la GvHD. Source : Poirier et al., 2012 Récemment d'ailleurs, la société a publié un article où une comparaison en tête à tête face au Belatacept a été menée dans le cadre du rejet de greffon rénale chez le babouin. FR104 a ainsi montré une absence totale de rejet de greffon contrairement au Belatacept ayant montré 4 rejets sur les 5 OSE Immuno, juillet 2016 47/63 Portzamparc transplantations (Ville et al., 2016). Ce dernier résultat est particulièrement intéressant puisqu'il démontre bien la supériorité du mécanisme d'action visé par la société pour ce type de pathologie. En dehors du domaine de la transplantation, Effimune a également mené des essais dans des modèles de pathologies auto-immunes notamment l’encéphalomyélite (Haanstra et al., 2015), la polyarthrite rhumatoïde (Vierboom et al., 2015, 2016), les uvéites – une atteinte des yeux (Silver et al., 2000) et le psoriasis (Raychaudhuri et al., 2008) avec un effet bénéfique démontré pour FR104 dans chaque cas. En conclusion, les études chez l'animal confirment bel et bien l'effet thérapeutique de FR104 autant dans les maladies auto-immunes que le rejet de greffes. Bien que peu souvent transposable chez l'humain, ces résultats chez l'animal ainsi que l'ensemble des études moléculaires nous confortent fortement quant à son utilisation chez l'humain. 3 Données cliniques L’essai de phase I qui doit déterminer la tolérance, la pharmacocinétique (étude du devenir d'une substance après administration) et la pharmacodynamique (étude de l'effet d'une substance après administration) est encore en cours. Le rapport d’étude de la phase Ia, menée chez des individus sains, est attendu fin mai/début juin. D’après les retours de la société, les résultats préliminaires sont plutôt satisfaisants. La fin de l’essai et du rapport marquera soit l’entrée en phase Ib (tolérance chez des patients) ou en phase II directement. Suite à ces résultats et dans les 3 mois suivants, la société Janssen Biotech (groupe Johnson & Johnson) devra se prononcer pour lever l’option de licence qu’elle possède actuellement sur le produit. La décision est donc attendue pour le second semestre 2016. Dans le cadre de la levée d’option, des paiements de franchissement d'étapes à hauteur de 155M€ pourront être versés et seront assortis de royalties approchant les 10% sur les ventes annuelles mondiales. Janssen Biotech devrait lancer une phase Ii, probablement dans la polyarthrite rhumatoïde en première approche. Il est important de noter que Janssen Biotech a déjà effectué quelques paiements ayant permis de couvrir les dépenses de R&D de FR104 en 2013 et 2014. III – 3 – d) La concurrence sur CD28 Etant donné l’ensemble des résultats biologiques obtenus et que nous avons déjà pu voir sur la reconnaissance allogénique et le système de modulation tripartite basé sur CD28, CD80/86 et CTLA-4, il n’est pas étonnant que d’autres concurrents cherchent à développer leur propre produit visant CD28. C’est le cas notamment de BMS avec le Lulizumab Pegol et le TAB08 développé par TheraMAB. Au contraire de TAB08, Lulizumab est un concurrent direct de FR104. En effet, TAB08 est, à la différence des deux autres produits, un agoniste du récepteur CD28. C’est-à-dire que son rôle n’est pas d’inhiber la fonction du récepteur mais au contraire la promouvoir. La réponse est donc inversée à celle recherchée par FR104 et le Lulizumab bien que la cible biologique soit exactement la même. 1 Lulizumab Pegol Le produit est actuellement testé en phase II vs placebo en Amérique (Nord et Sud), en Europe, au Liban et en Russie dans le traitement du lupus érythémateux disséminé. Le produit est assez proche de la structure de FR104, c'est un anticorps conjugué protégé par du polyéthylène glycol (Yang et al., 2015). OSE Immuno, juillet 2016 48/63 Portzamparc 2 TAB08 En se liant à CD28 de façon compétitive, TAB08 (anciennement TGN1412) va activer très fortement l’activité (on parle de « super agoniste ») de relargage de cytokines des lymphocytes T entrainant en conséquence un phénomène qui va favoriser l’inflammation. SI les premiers essais sur ce produit ont mené à un arrêt net des essais cliniques à cause de réactions inflammatoires systémiques, notamment des tempêtes de cytokines, la société russe TheraMAB a repris le produit et l’a testé à plus faible dose. Elle projette de lancer une phase II dans le cadre des leucémies lymphoïdes chroniques et la polyarthrite rhumatoïde. Effimune se retrouve donc en bonne position pour développer son produit. BMS reste cependant un concurrent très sérieux surtout en considérant son passif en immunothérapie. Pour autant, le produit d’Effimune garde tout de même un fort potentiel différenciant validé par les différentes études précliniques menées par la société. En plus de FR104, Effimune possède dans son portefeuille deux autres molécules actuellement en phase préclinique mais qui reste de futurs relais de croissance pour la société. III – 4 Effi-7: maladies auto-immunes et transplantation via un mécanisme différent L'ensemble des mécanismes immunitaires que nous avons abordés jusqu'à présent font intervenir bien d'autres molécules que celles présentées durant cette étude. L'interleukine-7 (IL-7) par exemple est une cytokine impliquée dans la survie, le développement et l'homéostasie (capacité d'un système à maintenir son équilibre) des cellules T (Fry et al. 2001). En présence de mutation dans le gène de l'IL-7, le système immunitaire se retrouve amoindri – on parle alors d'immunodéficience (Holm et al., 2005). En conséquence et de la même manière qu'en visant CD28, le ciblage de l'IL-7 pourrait amoindrir les effets indésirables immunitaires afin de diminuer l'effet des maladies autoimmunes et pallier les rejets de greffon (Dooms, 2013). Effet de l'interleukine-7 sur le système immunitaire Source : Gao et al., 2015 OSE Immuno, juillet 2016 49/63 Portzamparc L'expression du récepteur à l'interleukine 7 (IL-7R) par quasiment l'intégralité des lymphocytes à l'exception des cellules Treg (Seddiki et al., 2006), confirme l'approche thérapeutique puisqu'un produit bloquant IL-7 inhiberait les lymphocytes Teff mais pas les lymphocytes Treg, ce qui induirait donc une réponse doublement suppressive face à l'immunité. Effi-7 est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre IL-7R et plus particulièrement une sous partie de l'interleukine : CD127. En effet, IL-7R est constitué de deux chaines protéiques : CD127, qui est spécifique à IL-7R et CD132, commune à d'autres récepteurs d'IL (IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R). Effi-7 va donc se lier à CD127 et limiter, voire bloquer, la voie de IL-7 ainsi que la liaison entre CD127 et CD132 rendant le récepteur inefficace. C'est donc un immunomodulateur. La caractéristique différenciant de cet anticorps par rapport à d'autres visant la même cible est l'absence d'internalisation du récepteur. Cette particularité permet le blocage des cellules Teff sans impact sur les cellules Treg. Mécanisme d'Effi-7 Source : Effimune Le produit a montré une efficacité dans différents modèles, notamment les maladies inflammatoires de l'intestin (Willis et al., 2012), le diabète de type 1, la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde, en plus de promouvoir la tolérance immunitaire dans le cadre des allo-transplantations (Mai et al., 2014). Ci-dessous sont présentés quelques résultats sur des modèles inflammatoires de l'intestin suite au traitement par Effi-7. Le produit limite bel et bien l'inflammation jusqu'à la ramener à un niveau normatif. OSE Immuno, juillet 2016 50/63 Portzamparc Traitement par Effi-7 chez des souris Le projet devrait entrer en phase clinique courant 2017 bien que rien n'ait encore été annoncé officiellement. Eff-7 montre deux concurrents : 1/ GSE2618960, développé par GSK mais interrompu en juin 2013 suite à une fraude sur des données d'étude et 2/ PF-06342674, développé par Pfizer, qui lui entraine l'internalisation du récepteur IL-7R. Il est actuellement en phase I sachant qu'une phase Ib dans la sclérose en plaque s'est terminée en avril 2015 par décision stratégique d'entreprise. III – 5 Effi-DEM : un inhibiteur de checkpoint immunitaire de seconde génération Le dernier produit avancé de la société s'attaque à un pan thérapeutique en effervescence aujourd'hui : le domaine des inhibiteurs de checkpoint immunitaire. La particularité du produit développé par la société est qu'il ne vise pas des récepteurs lymphocytaires comme la plupart de ses concurrents mais des récepteurs à la surface de deux types de cellules présentes massivement dans l'environnement tumoral : les macrophages (TAM – tumor associated macrophage) et les cellules myéloïdes (MDSC ou myeloid-derived suppressor cells) – d'où le terme "checkpoint immunitaire de seconde génération". Ces deux types de cellules montrent des fonctions suppressives vis-à-vis de l'immunité et des lymphocytes Teff augmentant donc le développement tumoral (Chanmee et al., 2014). OSE Immuno, juillet 2016 51/63 Portzamparc Réseau immunosuppressif des tumeurs par les cellules myeloides Source : Kusmartsev and Vieweg, 2009 La cible précise d'Effi-DEM est le SIRP-alpha (Signal Regulatory Protein α), un récepteur fortement exprimé par les TAM et les MDSC et favorise ainsi la restauration de l'immunosurveillance (Hanna et al., 2015). La société a pu démontrer dans des modèles in vivo, notamment de cancer du foie, de mélanome et de cancer du sein que le traitement seul ou en combinaison avec d'autres checkpoints immunitaires permettait une action anti-tumorale puissante et durable. En effet, après réimplantation de cellules tumorales chez les animaux traités, ces derniers montraient une défense immunitaire vis-à-vis des tumeurs. De fait, le produit est donc également envisageable en combinaison avec les autres ICI, notamment ceux visant PD-1 et PD-L1 ou tout produit visant une stimulation du système immunitaire afin de profiter d'effets synergiques sur l'immunité. Il reste aujourd'hui, à notre connaissance, le seul traitement visant ce type de cellules. Effi-DEM est aujourd'hui envisagé dans la colite ulcéreuse et la leucémie aigües lymphoblastiques T. Ces deux indications sont étudiées au travers d'un programme collaboratif subventionné en partie par Bpifrance et nommé EFFIMAB. Avec un budget total s'élevant à 20M€, il permet la poursuite du développement de la molécule jusqu'en phase 2 incluse. Ce dernier regroupe 6 partenaires français, notamment Effimune, PX'Therapeutics, deux unités de l'Inserm de Nantes, l'Assistance publique-hôpitaux de Paris-St Louis et le Centre hospitalier régional universitaire de Lille. En conclusion, Effimune et de fait, OSE Immunotherapeutics, visent au travers de ses approches immunothérapeutiques de nombreuses applications. Dans le cadre du système immunitaire, les cibles impliquées dans les différents mécanismes immunologiques sont souvent les mêmes quelque soit l'application, si bien que le nombre de pathologies visées par la société sont nombreuses et différentes. De par sa fusion avec OSE Pharma et les recouvrements de mécanismes d'actions des produits proposés par les deux sociétés, ce nombre augmente encore et nous conforte ainsi dans la synergie issue de cette fusion. OSE Immuno, juillet 2016 52/63 Portzamparc IV – Repositionnement dans la mucoviscidose La molécule OSE-1101 ou tritoqualine est une molécule qui a été utilisée dans différentes pathologies allergiques et commercialisée par Novartis depuis 1960. C'est une molécule inhibitrice de l'histidine décarboxylase, c’est-à-dire un modulateur d'histamine. L'objectif de ce programme est d'améliorer les fonctions respiratoires des patients atteints de mucoviscidose. Etant donné le profil de sécurité très fiable de la molécule – établi durant ces nombreuses années d'utilisation dans l'allergie, cette dernière passerait immédiatement en phase II en cas de résultats probants sur des animaux transgéniques. IV – 1 La mucoviscidose La mucoviscidose, également appelée fibrose kystique, est une maladie génétique héréditaire autosomale (portée par les chromosomes non sexuels) récessive (nécessite que les deux parents fournissent la version mutante du gène pour apparaitre dans la descendance) liée à une modification d'un récepteur situé à la surface des cellules pulmonaires. Cette affectation ne se limite pas au système respiratoire mais se retrouve également au niveau du système ORL, du tube digestif, du foie, du pancréas et des organes reproducteurs. Dans le cadre des atteintes pulmonaires, cette modification génétique entraine des infections chroniques respiratoires. 80% des mucoviscidoses sont diagnostiquées chez le nouveau-né. L'espérance de vie des patients atteints de cette pathologie est de 36 ans. Le gène en cause de la mucoviscidose est le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), une protéine transmembranaire impliquée dans le contrôle du flux d'eau et d'ion Chlorure vers l'intérieur et l'extérieur des poumons. Des modifications génétiques de cette protéine entrainent des défauts de la clearance mucocilaire (canaux protéiques bloqués) et ainsi l'accumulation de mucus au niveau des voies respiratoires. Cette obstruction entraine alors des infections et des inflammations. Le phénomène d'obstruction, d'inflammation et d'infection se combinent alors et forment un cercle vicieux qui entraine généralement la mort du patient à terme. L'incidence en Europe et en Amérique du Nord est estimée à 1 pour 2500 naissances (source : CDC). Malgré les progrès de la médecine et l'augmentation globale de la durée de vie des patients depuis quelques dizaines d'années, il n'existe aujourd'hui aucun traitement permettant de résoudre la pathologie. IV – 2 OSE-1101 et concurrence OSE-1101 arrive donc sur un marché où la concurrence est faible. Les traitements préconisés contre cette pathologie sont aujourd'hui essentiellement symptomatiques : 1/ prévention de la dénutrition via un régime hypercalorique et 2/ prévention des infections respiratoires par des moyens communs. Les quelques produits en développement sont soit des thérapies géniques où l'objectif est de restaurer la fonction du gène CFTR, soit des molécules chimiques qui visent les processus biologiques liés à CFTR. C'est le cas typiquement d'Ivacaftor (Kalydeco® de Vertex) qui vise CFTR même afin de promouvoir l'ouverture du canal. Ce dernier n'est utilisé que pour certaines mutations bien spécifiques du gène. OSE-1101 agit comme un agent anti-inflammatoire en réduisant le taux d'interleukine 8 (IL8) – qui dégrade l'épithélium pulmonaire et augmente les symptômes de la mucoviscidose. Ainsi, la molécule serait à même de préserver les fonctions pulmonaires et de réduire les cas d'infection. Bien que cette molécule soit un relai de croissance intéressant pour la société, nous ne l'avons pas prise en compte dans nos valorisations puisque cette dernière est encore en phase préclinique. De plus, le projet semble entrer en suspend suite à la fusion entre OSE Pharma et Effimune. La molécule sera tout de même testée dans des modèles d'inflammation chronique, ce qui s'intègre plus aux objectifs de la nouvelle société. OSE Immuno, juillet 2016 53/63 Portzamparc V – Les brevets Produit OSE-2101 OSE-1101 FR104 Effi-7 Effi-DEM Familles Famille 1 : Technologie Memopi et produit Tedopi® Famille 2 : Peptides composant OSE-2101 (SMPPPGTRV) Autre ouverture Famille 1 : Princeps dans le traitement de la mucoviscidose Famille 1 : Anticorps CD28.3 et anticorps dérivés Famille 2 : préparation d'un dérivé monovalent recombinant de l'anticorps CD28.3 Famille 3 : Procédé de sélection d'un ligand monovalent du récepteur CD28 humain se liant à l'épitope de CD28.3 Famille 4 : Anticorps humanisé dérivé de l'anticorps CD28.3 Famille 1 : Anticorps antagonistes anti-IL7Rα Famille 2 : anticorps anti-IL-7Rα antagonistes de la voie IL7 reconnaissant l'épitope sur l'IL-7Rα Famille 1 Famille 2 Pays Nombre de brevets délivrés Nombre de brevet en cours d'examen Avril 2024 US, Europe, Canada, Japon, Australie 5 1 Juin 2018 Europe, US 2 0 Argentine, Taïwan, PCT US, Europe, Israël, Canada 0 4 ? ? Décembre 2021 Europe, US, Japon, PCT 3 0 Janvier 2030 Japon, Canada, US, PCT 1 3 Octobre 2030 Europe, US, PCT 2 1 Février 2031 US, Europe, Canada, Japon, PCT 1 5 2032 Europe, US, Japon, PCT 0 4 2035 Europe, US, PCT 0 2 PCT, ? 0 0 2 1 Date d'expiration Novembre 2034 Avril 2033 ? ? Avec ses 5 produits en portfolio visant autant (si ce n'est plus) d'indications différentes, la société nous semble bien partie pour être un acteur incontournable de l'immunothérapie internationale. Les différentes couvertures intellectuelles lui fournissent des barrières solides à l'entrée jusqu'en 2024 au minimum. OSE Immuno, juillet 2016 54/63 Portzamparc VI – Méthodologie de valorisation des capitaux Notre méthodologie de valorisation repose sur plusieurs étapes successives permettant de déterminer une valeur d'entreprise à partir de ventes futures d'un candidat médicament – elles mêmes déterminées à partir de plusieurs points clés : le(s) marché(s) visé(s) par la société, le prix dudit médicament, les dates d'obtention des AMM, le business model de la société, un taux d'actualisation, une montée en puissance des ventes, des probabilités de réussite de phases cliniques, ainsi que du régime fiscal de la société. La détermination des marchés visés par la société passe par l'analyse stratégique de cette dernière et est exposée en partie I de cette présente note. Ces hypothèses se basent sur notre propre expertise ainsi que les indications de la société, elles peuvent être amenées à évoluer dans le futur et ne sont pas source d'exactitude absolue. Le nombre total de patients est généralement déterminé soit 1/ à partir d'une incidence des pathologies dans une population donnée et des projections de population mondiale estimée par la world population prospect par exemple (l'incidence par le nombre d'individus donne une approximation du nombre de patients) ou 2/ à partir de projections statistiques basées sur des études rétrospectives des pathologies sur des populations données (les projections peuvent être plus ou moins complexes pour déterminer le nombre de patients). Source : World Population Prospect, Heart Disease and Stroke Statistics, Orpha.net, pubmed, etc. Le prix des molécules est déterminé à partir d'un benchmark de produits dans la même aire thérapeutique et de mêmes catégories. Dans la mesure du possible et afin d'obtenir des résultats statistiquement fiables, c'est un benchmark d'une dizaine de produits qui est pris en compte. En l'absence de telles informations, c'est à partir des estimations de la société et de produits plus ou moins proches qu'est estimé ce prix. Source : pharmatimes, imshealth, rapports de sociétés, etc. Le prix des molécules par le nombre de patients donne alors le marché adressable par les sociétés. Etant donné qu'il est peu probable pour une société d'atteindre 100% des patients, une part de marché est premièrement déterminée à partir de données comme la concurrence, l'aire thérapeutique, le type de produit, le profil de sécurité, le prix du produit, etc. Ces parts oscillent généralement entre 10% et plus de 30%. Ces parts ne seront cependant pas atteintes dès la première année de commercialisation du médicament mais généralement après plusieurs années qui représentent la pénétration du produit sur le marché concerné. Cette pénétration ou "montée en puissance" s'étale généralement sur 5 ans (15%, 25%, 50%, 75% et 100%). Elle dépend bien évidemment du produit, du marché et des accords avec le partenaire. Le business model (BU) de la société permet alors de déterminer quel sera le type de rémunération de cette dernière. Deux BU sont prépondérant en biotechnologie : 1/ le modèle FIPCO (fully integrated pharmaceutical company) où la société prend en charge le développement et la commercialisation du produit (il faut donc estimer des charges opérationnelles à partir de données préexistantes) et 2/ le modèle CRO (contract research organization) où la société ne se charge généralement pas de la commercialisation mais s'appuie sur une société de type FIPCO pour (à minima) commercialiser le produit. Dans le cadre des FIPCO, la société touche l'intégralité des revenus alors que le modèle CRO est basé sur l'obtention de paiements d'étapes (upfront et milestones) ainsi que des royalties sur les ventes du produit (généralement entre 5 et 20% en fonction de l'état d'avancement du candidat médicament lors de la signature du contrat). Dans l'un ou l'autre des cas, nous aboutissons à un chiffre d'affaires et des revenus opérationnels pour la société. Source : LES ; Giordano-Collart & Calkins, 2007 ; Edwards, 2007. Le business model va également déterminer l'imposition sur les bénéfices des sociétés. En modèle FIPCO, ces dernières paieront (dans le cas d'une domiciliation en France) à minima 33,3% sur l'ensemble des bénéfices propres alors qu'en modèle CRO, elles paieront 15% sur les bénéfices (Article 219 du CGI). Source : Impots.gouv / legifrance.gouv. Le but est ensuite de calculer les flux financiers libres (Free Cash Flow - FCF) à partir de l'ensemble des informations précédentes ainsi que des estimations d'amortissements, d'investissements et de variation en besoin en fond de roulement (BFR). Ces estimations, généralement faites sur 10 ans, se basent sur les données de la société, des projections et comparaisons avec des sociétés comparables. Un taux d'actualisation permet alors d'actualiser les FCF à leur valeur actuelle. Ce taux est estimé à partir de la OSE Immuno, juillet 2016 55/63 Portzamparc méthode MEDAF (en absence de dette) et dépend d'un ensemble de paramètres de marché comme le β sectoriel, la prime de marché ou encore l'OAT. Ce taux se situe généralement entre 12% et 16%. Source : Damodaran ; Joseph H. Golec & John A. Vernon, 2007 ; Harrington et al., 2009. Une étape finale et capitale dans notre processus de valorisation est l'estimation du risque des projets. Ce risque est défini par les probabilités de réussite des différentes phases cliniques issues d'études rétrospectives sur les succès et les échecs pour tout un ensemble de candidats médicaments pour différentes aires thérapeutiques. Ces probabilités peuvent également reposées sur les estimations de la société en absence d'information pertinente. Source : Hay et al. 2014. Notre méthodologie va probabiliser les flux financiers en fonction des jalons d'étapes cliniques de manière conditionnelle à la manière d'un arbre de probabilité : Dans ce cas, la probabilité de l'obtention de l'AMM dépend de la probabilité de succès de la phase III qui dépend elle-même de la réussite de la phase II. L'image ci-dessous donne un exemple générique pour un projet clinique complet : Par la suite, il s'agit de calculer la somme des FCF actualisés ainsi qu'une valeur terminale normative prenant en compte les flux au-delà des 10 ans tout en prenant en compte les probabilités de réussite des différentes phases et l'avancement clinique du produit : Soit , le taux d'actualisation; β, une baisse éventuelle du prix de la molécule (après perte de brevet), , le taux de croissance à l'infini (OAT ou autre), la probabilité de réussite à l'année " ", et x, l'année normative, nous avons : OSE Immuno, juillet 2016 56/63 Portzamparc La somme des équations 4) et 5) donne la valeur des capitaux de la société. Une étude de sensibilité est également menée afin de constater de l'influence de certains paramètres clés comme le taux d'actualisation, le prix des molécules, la part de marché, etc. Une particularité de la somme des flux actualisés sur 10 ans est sa pondération par la somme des probabilités totales du projet afin de prendre en compte la cohérence statistique du projet dans son intégralité sur les 10 années (la probabilité maximale de succès étant de 100%). Source : Driessen et al. 2011 ; Harrington et al. 2009 ; et avec l'assistance du Dr Gorroochurn Prakash – assistant professeur au département de biostatistiques à Columbia (US). OSE Immuno, juillet 2016 57/63 Portzamparc Cas de Tedopi® : 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 1,5% 227 231 234 238 241 245 248 252 256 260 264 268 272 276 NSCLC 86,5% 194 196 199 202 205 209 212 215 218 221 225 228 231 235 HLA-A2+ 45,0% 88 90 91 92 94 95 97 98 100 101 103 104 106 107 PIII/IV 75,0% 66 67 68 69 70 71 73 74 75 76 77 78 79 80 Population AN (k) Cancer poumon Marché Amérique Nord 66 67 68 69 70 71 73 74 75 76 77 78 79 80 Part de marché 15% 15% 15% 15% 15% 15% 15% 15% 15% 15% 15% 15% 15% 15% Ramp Up (%) 0% 0% 0% 0% 10% 25% 50% 75% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 0 0 0 0 1 3 5 8 11 11 12 12 12 12 Patients traités Prix par an / patient ($) 70000 Revenus bruts par an (k€) AN 0,9 0 0 0 0 69 300 170 100 340 200 522 900 705 600 718 200 724 500 737 100 749 700 762 300 Population Israel (k) Cancer poumon 1,5% 5 5 5 5 5 5 6 6 6 6 6 6 6 6 0 0 0 0 0 1 478 3 750 7 613 11 591 15 686 15 921 16 160 16 403 16 649 18 900 1,5% 332 337 342 347 353 358 363 369 374 380 386 391 397 403 Revenus bruts par an (k€) EU 0 0 0 0 58 800 147 000 298 200 453 600 613 200 625 800 634 200 642 600 651 000 663 600 Revenus totaux bruts par an (k€) 0 0 0 0 129 742 321 267 646 859 989 379 500 000 0 0 25 000 50 000 50 000 100 000 125 000 150 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 569 38 552 90 560 158 301 213 797 245 104 247 798 251 627 255 456 260 442 18% 0% 0% 0% 0% 12% 12% 14% 16% 16% 18% 18% 18% 18% 18% 0 0 25 000 50 000 65 569 138 552 215 560 308 301 213 797 245 104 247 798 251 627 255 456 260 442 -1 000 -2 000 -2 623 -5 542 -8 622 -12 332 -8 552 -9 804 -9 912 -10 065 -10 218 -10 418 … Revenus bruts par an (k€) Israel Population EU (k) Cancer poumon … Milestones Royalties perçus Taux de royalties Revenus perçu par OSE (k€) Royalties Takeda 4% 0 0 Impôt 15% 1 336 229 1 361 690 1 376 656 1 397 925 1 419 199 1 446 900 0 0 -3 750 -7 500 -9 835 -20 783 -32 334 -46 245 -32 069 -36 766 -37 170 -37 744 -38 318 -39 066 FCF 0 0 20 250 40 500 53 111 112 227 174 604 249 723 173 175 198 534 200 716 203 817 206 919 210 958 FCF actualisés 0 0 13 315 23 156 26 406 48 519 65 640 81 635 49 227 49 075 43 143 38 095 33 630 29 814 45% 45% 45% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 0 0 6 018 5 233 5 968 10 965 14 835 18 450 11 125 11 091 9 750 8 609 7 600 6 738 Probabilité 249% FCF probabilisés NPV Tedopi® 41 048 Valeur terminale 49 009 NPV totale 90 057 OSE Immunotherapeutics, juillet 2016 58/63 Portzamparc Cas de FR104: 2016 Population Amérique Nord (k) Population Polyarthrite Rh AN 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 2035 360 038 362 783 365 550 368 337 371 146 373 421 375 711 378 014 380 332 382 664 385 010 387 371 389 746 392 135 394 540 396 959 399 392 401 841 404 305 406 784 148 149 150 151 152 153 154 155 156 Part de marché 30% 30% 30% 30% 30% 30% 30% 30% Ramp up % 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 15% 0,041% 0 1 2 3 4 5 6 7 0 0 0 0 0 0 0 Patients traités Prix par an / patient ($) 20 000 Revenus bruts par an (E) AN 0,90 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 30% 30% 30% 30% 30% 30% 30% 30% 30% 30% 30% 30% 25% 50% 75% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 126 000 210 600 423 000 639 000 856 800 862 200 867 600 873 000 878 400 883 800 889 200 894 600 900 000 126 652 126 541 126 430 126 319 125 039 124 971 124 903 124 835 124 768 124 700 124 632 124 564 124 497 124 429 124 361 124 294 124 226 124 159 124 091 117 063 Population Japon (k) Population Polyarthrite Rh Jp 2025 0 52 52 52 52 51 51 51 51 0% 0 0 0 0 0 0 0 41 400 51 51 51 51 51 51 51 51 51 51 51 48 … Revenus bruts par an (E) Jp 68 400 138 600 207 000 275 400 275 400 275 400 275 400 275 400 275 400 275 400 275 400 259 200 319 300 320 494 321 697 322 907 319 727 319 958 320 191 320 426 320 663 320 903 321 144 321 388 321 634 321 882 322 132 322 385 322 640 322 897 323 156 323 417 Population EU (k) 131 131 132 132 131 131 131 131 Revenus bruts par an (E) EU 0 0 0 0 0 0 0 70 800 Revenus totaux bruts par an (€) 0 0 0 0 0 0 0 242 800 405 400 813 400 1 224 200 1 636 800 1 643 400 1 648 800 1 654 200 1 660 800 1 666 200 1 671 600 1 677 000 1 665 600 10 000 10 000 0 20 000 0 0 25 000 25 000 30 000 35 000 0 0 0 0 0 0 0 14 568 30 405 65 072 0 0 Population Polyarthrite Rh EU 0,041% 131 132 132 132 132 132 132 132 132 132 132 133 … Milestones 155 000 Royalties 118 800 236 400 355 200 474 000 475 200 475 200 475 200 476 400 476 400 476 400 476 400 477 600 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 104 057 147 312 147 906 148 392 148 878 149 472 149 958 150 444 150 930 149 904 0 0 0 0 0 0 0 0 10 000 10 000 0 20 000 0 0 25 000 39 568 60 405 100 072 104 057 147 312 147 906 148 392 148 878 149 472 149 958 150 444 150 930 149 904 -1 500 -1 500 0 -3 000 0 0 -3 750 -5 935 -9 061 -15 011 -15 609 -22 097 -22 186 -22 259 -22 332 -22 421 -22 494 -22 567 -22 640 -22 486 FCF 8 500 8 500 0 17 000 0 0 21 250 33 633 51 344 85 061 88 448 125 215 125 720 126 133 126 546 127 051 127 464 127 877 128 291 127 418 FCF actualisés 7 391 6 427 0 9 720 0 0 7 989 10 995 14 595 21 026 19 011 23 404 20 433 17 826 15 552 13 577 11 845 10 333 9 014 7 785 100% 30% 30% 30% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 7 391 1 928 0 2 916 0 0 2 037 2 804 3 722 5 362 4 848 5 968 5 210 4 546 3 966 3 462 3 020 2 635 2 299 1 985 Taux de royalties 9% Revenus perçu par OSE (k€) Impôt Probabilité 15% 169% FCF probabilisés NPV SCA 10 081 Valeur terminale 33 063 NPV totale 43 144 OSE Immunotherapeutics, juillet 2016 59/63 Portzamparc 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 OSE IMMUNOTHERAPEUTICS Financement 11 12 13 14 15 16e 17e 18e Cash Flow Variation BFR Investissements industriels Cash Flow Libre Cessions d'actifs Investissements financiers Dividendes Augmentation de capital Autres Variation Trésorerie Trésorerie nette 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 -0,2 0,0 0,0 -0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 0,3 0,3 -2,7 0,8 0,0 -2,0 0,0 0,0 0,0 2,8 0,0 0,8 1,1 -3,6 -1,0 -6,2 -10,8 0,0 0,0 0,0 20,2 -1,1 8,2 9,3 5,3 0,0 0,0 5,3 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 5,3 14,7 4,7 0,0 0,0 4,7 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 4,7 19,4 15,3 0,0 0,0 15,3 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 15,3 34,7 Exploitation 11 12 13 14 15 16e 17e 18e Produit d'exploitation ROP CIR R&D immobilisée Frais R&D RN Pdg publié Frais de personnel Effectif moyen 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 - 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 - 0,0 -0,3 1,9 0,2 -0,3 - 0,0 -2,8 1,2 2,0 -2,8 - 0,0 -5,4 2,2 -5,6 - 10,0 5,5 2,5 5,3 - 10,0 4,9 2,8 4,7 - 25,0 19,2 3,1 15,3 - Bilan 11 12 13 14 15 16e 17e 18e Fonds propres Pdg Autres Capitaux investis Immobilisations nettes dont écarts d'acquisition dont financières Trésorerie nette BFR Actif économique 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 -0,9 1,2 0,3 0,0 0,3 0,3 -0,8 2,0 1,2 0,1 1,1 1,2 14,5 -5,0 9,5 0,1 9,3 9,5 18,5 -3,7 14,8 0,1 14,7 14,8 23,2 -3,7 19,5 0,1 19,4 19,5 38,5 -3,7 34,8 0,1 34,7 34,8 Valorisation NPV 1 32,2% Te dopi 67,8% OSE Immunotherapeutics, juillet 2016 FR 104 60/63 Portzamparc OSE IMMUNOTHERAPEUTICS Données par action Trésorerie nette / action CFPA Nb de titres (Mio) Nb de titres corrigé (Mio) % de la dilution 11 12 13 14 15 16e 17e 18e 0,000 0,000 ns 0,000 0,000 ns 0,03 0,0 8,026 8,026 0,0% 0,14 -0,3 8,026 8,026 0,0% 0,93 -0,4 10,049 10,049 0,0% 1,04 0,4 14,156 14,156 0,0% 1,37 0,3 14,156 14,156 0,0% 2,45 1,1 14,156 14,156 0,0% Calendrier FR104/Phase 1b/2 Tedopi/AMM Tedopi/Phase 3 janv.‐16 janv.‐17 janv.‐18 janv.‐19 janv.‐20 Historique de cours 12 11 10 9 8 7 6 5 mai-15 août-15 OSE Immuno, juillet 2016 nov.-15 févr.-16 61/63 mai-16 Portzamparc Avertissements L'ensemble des avertissements concernant la recherche Portzamparc (engagement de la transparence, politique de gestion des conflits d'intérêt, système de recommandation, répartition par recommandation) est accessible sur le site www.midcaps.portzamparc.fr (clientèle institutionnelle) ou auprès de votre conseiller habituel (clientèle privée). Mentions obligatoires Recommandations boursières Nos recommandations boursières traduisent la performance absolue attendue sur le titre à un horizon 6-12 mois. Elles sont basées sur les objectifs de cours définis par l’analyste et intègrent des facteurs exogènes liés à l’environnement de marché, susceptibles de fortes variations. Le bureau d’analyse Portzamparc établit ses évaluations selon une approche d’analyse fondamentale multicritères (principalement et de manière non exhaustive actualisation des flux, multiples des comparables, multiples de transaction, somme des parties, actif net réévalué). ACHETER (1) : Performance attendue supérieure à +15% RENFORCER (2) : Performance attendue comprise entre +5% et +15% CONSERVER (3) : Performance attendue comprise entre -5% et +5% ALLEGER (4) : Performance attendue comprise entre -5% et -15% VENDRE (5) : Performance attendue inférieure à -15% ou absence de visibilité sur les fondamentaux de la société. Historique des changements de recommandations sur le titre depuis 12 mois Date Nouvelle recommandation 05 Juillet 2016 Acheter Ancienne recommandation Questionnaire engagement de transparence sur les potentiels conflits d’intérêts Portzamparc Société de Bourse, en référence au règlement général de l’AMF (art- 321-129 à 321-132) informe des éventuels conflits d’intérêt qui pourraient exister avec la/les société(s) sous revue. 1- Intérêt Personnel de l’analyste. L’analyste en charge de l’élaboration de l’analyse, a-t-il un intérêt financier significatif dans un ou plusieurs instruments financiers faisant l’objet de l’étude ? NON L’analyse en charge de l’élaboration de l’analyse ou l’un des membres de son foyer exerce une fonction d’auditeur, de directeur ou de membre du conseil d’administration de l’émetteur faisant l’objet de l’étude ? NON 2 - Conflit d’intérêt Portzamparc/Emetteur Existe-t-il un conflit d’intérêts significatif entre l’émetteur auquel se rapporte l’analyse et Portzamparc Société de Bourse ? NON 3 - Intérêts financiers Portzamparc/Emetteur Existe-t-il des participations importantes entre Portzamparc Société de Bourse, d’une part, et l’émetteur, d’autre part ? NON Portzamparc Société de Bourse seul ou avec d’autres personnes morales, est-elle liée avec l’émetteur par d’autres intérêts financiers ? NON 4 - Contrat de liquidité A-t-il été conclu un contrat de liquidité entre Portzamparc Société de Bourse et l’émetteur ? NON 5 - Service d’investissements Portzamparc Société de Bourse a-t-elle exercé au cours des 12 derniers mois la fonction de chef de file ou de co-chef de file pour la/les société(s) concernée(s) dans le cadre d’une offre publique de titres ? NON A-t-il été convenu de la fourniture de Portzamparc Société de Bourse à l’émetteur d’un service de production et de diffusion d’analyses financières sur ledit émetteur ? NON 6 - Autres conflits d’intérêts Portzamparc Société de Bourse a-t-elle connaissance d’autres conflits d’intérêts significatifs liés à la distribution de cette étude ? NON 7 - Communication de l’étude à l'émetteur Une copie de l’étude sans l’objectif de cours et la recommandation a-t-elle été présentée à la société avant sa distribution avec pour seul objectif la vérification d’éléments factuels ? NON Les conclusions de l’étude ont-elles été modifiées suite à la communication de celle-ci avec l’émetteur et préalablement à sa diffusion ? NON OSE Immuno, juillet 2016 62/63 Portzamparc Recherche Arnaud GUERIN Responsable Analyse Financière [email protected] Nicolas ROYOT, CFA Analyste Financier [email protected] Maxence DHOURY Analyste Financier [email protected] Thomas OILLIC Analyste Financier [email protected] Geoffroy MICHALET Analyste Financier [email protected] Ricky Bhajun Analyste Financier [email protected] Maxime Prodhomme Analyste Financier [email protected] Marion Ardiet Analyste Financier [email protected] Stéphanie MANTEIGAS Assistante [email protected] Stéphanie TASSIN Assistante [email protected] Téléphone 33 (0) 2 40 44 94 09 Vente Institutionnelle François BREDOUX Responsable Vente Institutionnelle 33 (0) 2 40 44 95 21 [email protected] Henri TASSO Vendeur institutionnel 33 (0) 2 40 44 95 41 [email protected] Henrique CRISTINO Vendeur institutionnel 33 (0) 2 40 44 95 31 [email protected] Nitin KHEDNAH Vendeur institutionnel 33 (0) 2 40 44 95 11 [email protected] Alexandre LE DROGOFF Vendeur institutionnel 33 (0) 2 40 44 95 48 [email protected] Franck JAUNET Responsable Négociation, Sales trading 33 (0) 2 40 44 95 26 [email protected] Reine HASLAY Analyste Risques & Performances 33 (0) 2 40 44 95 40 [email protected] Fax 33 (0) 2 40 69 77 63 Nantes : 13 rue de la Brasserie - BP 38629 - 44186 Nantes Cedex 4 - Tél 33 (0) 2 40 44 94 00 Paris : 16 rue de Hanovre - 75002 Paris - 33 (0) 1 40 17 50 08 OSE Immuno, juillet 2016 63/63 Portzamparc