Rapport d`activités - Fondation Saint-Luc

Rapportd’activités2011
ProjetDrCloéHUPIN‐FondationSt‐Luc
Titre:Régulationdelatranscytosedel’immunoglobulineAchezdespatientsatteintsdemaladies
chroniquesdesvoiesaériennessupérieures
Résumédubackground:
Moinsmédiatisées,etsouventmoinsbienconnuesquelespathologiescardio‐vasculairesou
cancéreuses,lespathologiesrespiratoireschroniquesposentnéanmoinsunvéritabledéfienterme
desantépubliqueencedébutde21èmesiècle.Eneffet,ilyaactuellementunevéritableexplosion
danslaprévalencedesmaladiesallergiques,enparticulierlarhiniteallergique.
Lesprincipalesmaladieschroniquesdelasphèrenaso‐sinusiennesontaunombredetrois:larhinite
allergique,lapolyposenaso‐sinusienne(PNS)etlasinusitechronique.Larhiniteallergiqueest
caractériséeparunerhinorrhéeet/ouuneobstructionnasale,avecsalvessternutoires,pruritoculo‐
nasalet/oularmoiement,enréponseàunestimulationallergénique.Prèsde30%delapopulation
belgeensouffre.LaPNSestcaractériséepardenombreusesformationspolypoïdesquise
développentauxdépensdelamuqueusenaso‐sinusienne,entraînantobstructionnasale,rhinorrhée,
hyposmieetcéphalées.Dansuntiersdescas,elleestassociéeàl'asthme,onparlealorsde
syndromedeWidal.Lasinusitechroniquesecaractériseparuneinflammationchroniquedela
muqueusenaso‐sinusienne(>3mois)avecécoulementnasalmuco‐purulent,obstructionnasaleet
pesanteuroudouleursauniveaudessinus.Silapathogenèsedelasinusitechroniquerestemal
comprise,ilyanéanmoinsl’évidenced’uneimplicationinfectieuseainsiqu’undéficitdesréponses
immunitairesadaptativesauniveaunasaletsinusien.Derécentesétudessurlasinusitechronique
ontmisenévidenceundéficitdelabarrièreépithélialeimmunitairequicomprometl’interaction
entrel’hôteetsonenvironnement.
Onsaitaujourd’huiquelesmaladiesdesvoiesrespiratoiressupérieuresetinférieuressontliéespar
desphénomènescomplexes.Ellesnesontd’ailleursplusconsidérées(niprisesencharge)comme
despathologiesdistinctes.Larelationentremuqueusesnasaleetbronchiqueaétémiseenévidence
grâceàdesobservationsépidémiologiques,expérimentales,immunologiquesetthérapeutiques.On
amontré,parexemple,quel’asthmeestfréquemmentassociéàunerhiniteallergiqueouune
polyposenaso‐sinusienne(PNS).Lasinusitechroniquepartagequantàellecertainescaractéristiques
aveclabroncho‐pneumopathiechroniqueobstructive(BPCO)àlaquelleelleestd’ailleursparfois
associée.Denombreusesétudesontaussimontréunesimilitudedestructureentrelamuqueusedu
nezetdecelledesbronches.Enfin,surleplanexpérimental,uneréponsebronchique
(bronchospasme)peutêtreinduiteaprèsprovocationallergéniqueendo‐nasale,etviceversa.Il
apparaîtainsiquecedialoguenaso‐bronchiqueestessentiellementdenatureimmunologique.Ilest
notammentcaractériséparunrecrutementdecellulesinflammatoires,tantauniveaunasalque
bronchique,àpartirdelamuqueuseexposée,viauneréponsedelamoelleosseuse.
Cetterelations’exprimeégalementdanslesmécanismesdedéfense.Eneffet,l’ImmunoglobulineA
sécrétoire(S‐IgA)faitpartiedusystèmededéfensedepremièrelignedanslesvoiesaériennes
supérieuresetinférieures,enprévenantl’adhérenceàl’épithéliumdesantigènesetdespathogènes
(bactéries,virus).Cemécanismededéfensehumoralenécessitel’expressionàlasurfacebasolatérale
descellulesépithélialesd’unrécepteurspécifiquepourlesImmunoglobulinespolymériques(pIgAet
IgM)quipermetleurtransportactifdanslalumièremuqueuse.Lapartieextracellulairedurécepteur
pourImmunoglobulinepolymérique(pIgR)estrelarguéaprèsclivageauniveaudupôleapicalcomme
composantsécrétoire(SC)quiexisteàlafoissouslaformelibreouliéeàlapIgAouàl’IgM.

Or,danslabroncho‐pneumopathiechroniqueobstructive(BPCO),undéficitdetransportdel’IgAau
traversdel’épithéliumbronchiqueaétéidentifié,probablementdûauclivagedupIgRparles
protéinases(dontl’élastase)sécrétéesparlesneutrophiles.Pourrappel,aBPCOestunepathologie
caractériséeparunedétériorationprogressiveetirréversibledelafonctionbronchique,
principalementcauséeparletabagisme.Lessymptômestypiques(dyspnée,toux)sontsouvent
tardifsetaffectentdemanièreimportantelaqualitédevie.LaBPCOestcaractériséeparune
activationdel’épithéliumbronchiqueetdesmacrophagesalvéolaires,recrutantviadeschemokines
desneutrophilesetdeslymphocytesTc(CD8).Cescelluleseffectricesvontlibérerdesoxydantset
desprotéasesentraînantunesécrétionaccruedemucusauniveaubronchiqueetladestructiondes
paroisalvéolairesauniveauparenchymateux(«emphysème»).L’obstructionbronchiqueest
multifactorielle:accumulationdemucusauniveauendoluminal,fibroseetœdèmepéribronchique
etpertedesattachesalvéolairesliéeàl’emphysème.
Contrairementaudéficitdelafonctionépithélialedetransportdel’IgAdocumentédanslaBPCO
sévère,cettefonctiondedéfensedepremièreligneaététrèspeuinvestiguéeenpathologienaso‐
sinusienne.Deplus,lerôledel’IgAdanslamodulationdelaréponseinflammatoiredel’épithélium
respiratoiresupérieurresteméconnu.
Nousavonsdoncproposéd’investiguerl’immunitésécrétoiredelamuqueuserespiratoire
supérieuredansdifférentsphénotypesdepathologiesnaso‐sinusiennes,avecpourhypothèsequele
transportd’IgApourraitêtredéficitairedanslasinusitechronique,commecelaadéjàétémisen
évidencedanslaBPCO.
Résultatsobtenus:
1/Recrutementclinique:
LabourseoctroyéeparlaFondationSaint‐Lucapermisdedébutercetteétude,d’abordàtemps
pleindurantunan(2009‐2010),puisàmi‐tempsdepuislemoisd’octobre2010.Lerecrutementdes
patientsestactuellementterminé(02/2011).
Tabledespatients:
Sinusitechronique13(8hommes/5femmes)
Rhiniteallergique14(8hommes/6femmes)
Polyposenaso‐sinusienne11(9hommes/2femmes)
Contrôles19(13hommes/6femmes)
Total57(38hommes/19femmes)
Parailleurs,ilexisteactuellementuneconsultationNez/Bronches,crééeilyaquelquesannéesparle
ProfPhilippeRombaux(ORL),leProfCharlesPiletteetleDrFrançoisePirson(pneumologues).Cette
consultationapourbutdeprendreenchargedemanièreconjointelespatientssouffrantde
pathologiesintriquéesdesvoiesrespiratoiressupérieuresetinférieures,selonleconcept«One
airway,onedisease».Laprésencesimultanéedemédecinsdespécialitésdifférentespermet
d’aborderdefaçoncomplémentairelapathologieimmuno‐allergologique.Ungroupe
pluridisciplinaired’Allergologieavulejourtoutrécemment.Ilréunitdiversspécialistes
(pneumologues,ORL,dermatologues,pédiatres,biologistes,gastro‐entérologues,etc)desCliniques
UniversitairesSaint‐LucetMont‐Godinnequiabordentledomainedel’Allergologiesousdifférents
aspects.Cetteréflexionpluridisciplinairepermetunemeilleurecompréhensiondelamaladie
allergiqueetdoncunepriseenchargeoptimaliséedenospatients.
2/Explorationsexvivodel’épithéliumnaso‐sinusien:

Evaluationdel’expressiondupIgRetdelaproductiond’IgAsecrétoire:
Lesrésultatspréliminairesobtenussurunepartiedeséchantillonssemblentdémontrerune
diminutiondutauxdepIgRdanslamuqueusesinusiennedespatientsquiprésententunesinusite
chronique,avecousanspolypes(technique:RT‐qPCR).Parcontre,toujoursparmilesdonnées
pilotes,laproductiond’IgAsécrétoiresembleelleaugmentéedanscesmêmesgroupes(technique:
ELISA).
Phénotypagedel’infiltrationcellulaire:
Différentescolorationsimmunohistochimiquesontétéréaliséessurleséchantillonsdemuqueuse,
pourchacundespatients.Celles‐ciontrévéléquelenombredelymphocytesT(CD3)etB(CD20)ne
varientpasdemanièresignificativeentrelesdifférentsgroupes.Onaparcontreremarqué
l’augmentationdunombredemacrophagesdanslegroupedepatientsprésentantunesinusite
chronique.Cetteaugmentationn’estpascorréléeàladiminutiondupIgRévoquéeauparagraphe
précédent.
3/Culturesprimairesd’épithéliumnaso‐sinusien:
D’autrepart,surleplanfondamental,desculturesprimairesontpuêtreinitiéesàpartirdecellules
nasalesousinusiennes.Eneffet,lalittératuresurlamiseenculturedecellulesépithélialesnasales
estpeuabondante,etcetteapprochepermettradansunsecondtempsdenotreprojet(àpartirdes
cellulesayantétécongeléesdansl’azoteliquide)d’explorerlesmécanismesimpliquésdansla
régulationd’expressionnasosinusiennedupIgR.
Conclusionetperspectives:
LaboursedelaFondationSt‐Lucm’adoncpermisdedévelopperleprojetderecherchede
l’épithéliumrespiratoiredanslarhino‐sinusitechronique:1/recrutementde57patientsréalisé
(clôturéen02/2011);2/phénotypagedel’inflammationcellulaireenvoiedefinalisation(résultats
pilotesmontrantuneaugmentationdunombredemacrophagesdanslegroupesinusitechronique);
3/réductiond’expressiondupIgRobservéeparPCRquantitativedansletissusinusiendepatients
atteintsdesinsuitechronique,avecousanspolypes(analysesfinalesencours).
Lesperspectivessontdedocumenterlesmodificationsdel’épithéliumsinusienassociéesaux
anomaliesd’expressiondupIgRobservéesdanslasinusitechronique,etdéterminerdansquelle
mesureellessontresponsablesd’unealtérationdetransporttransépithéliald’IgAdanslessécrétions
naso‐sinusienneschezcespatients.
Parceprojetderecherchecliniquenousavonségalementpurenforcerl’interdisciplinaritéORL‐
pneumologie,d’unepartsurleplancliniqueenfavorisantlesrelationsentreORLetautres
spécialistes,etd’autrepartsurleplandelarechercheendéveloppantunvoletd’investigation
rhinologiqueenimmunopathologiedesmuqueuses.