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Cérémoniederéceptiondesnouveauxmembres–Le23juin2015
Cérémoniederéceptiondesnouveauxmembres–Le23juin2015
DesNanomédicamentspourtraiterlesmaladiesgraves
PatrickC OUVREUR ,membredel’Académiedessciences
MonsieurlePrésident,MadameetMonsieurlesSecrétairesPerpétuels,chers
Confrères,Mesdames,Messieurs,
Trèshonoréd’avoirétéélucommemembredel’AcadémiedesSciences,j’ensuis
aussitrèsheureuxcarau‐delàd’unereconnaissancepersonnelle,cetteélectionconsacre,je
pensepourlapremièrefois,laPharmacieGalénique.C’estunedisciplinepeuconnuequiest
pourtantaucentredelaconceptiondumédicamentpuisqu’elletraitedelaforme
d’administrationduprincipeactifetdesconséquencesquecelle‐cipeutavoirsurledevenir
desmoléculesbiologiquementactivesdansl’organisme.Etpourtant…lorsquej’aicommencé
macarrièredechercheurcommeétudiantenthèseàl’UniversitéCatholiquedeLouvain
sousladirectionduProfesseurMichelRoland,laPharmacieGaléniqueétaitconsidérée
commeunesous‐discipline,tropprochedela«technique»parrapportauxSciences
«nobles»etplus«fondamentales»delaPharmaciequ’étaientàl’époquela
Pharmacologie,laToxicologieoulaBiochimie.JesuistrèsheureuxquelaPharmacie
Galéniqueaitmaintenantacquisseslettresdenoblessequienfontunacteurcentralde
l’innovationthérapeutique.Elleledoitincontestablementaudéveloppementdes
NanosciencesetNanotechnologiesquiappliquéesaumédicamentontpermisd’enmaîtriser
lalibérationdansletempsetdansl’espace.
J’aieulachanced’avoirpucontribueràl’émergencedecettepassionnanteaventure
scientifiquequereprésentelenanomondeauservicedumédicament.Audébutdesannées
70,alorsquejepoursuivaismathèsesurledélitementdescompriméspharmaceutiques,je
côtoyaisleschercheursdel’InstitutdePathologieCellulairedirigéàl’époqueparChristian
deDuve,PrixNobeldeMédecine.Endépitdemaformationdepharmacien,laBiologie
Cellulaireétaitunedisciplinequejeneconnaissaisquedemanièretrèssuperficiellemaisje
mesuisviterenducompteaucontactdeceschercheursquebeaucoupdemédicaments
étaientincapablesdediffuseràl’intérieurdescellulespouryexercerleuractivité
thérapeutique.Ilm’estapparuévidentquelaformulationminiaturiséedecesagents
biologiquesdevaitpouvoirpermettreleurtransportintracellulaire.C’estdoncdanscette
directionquej’aidécidéd’orientermespremierstravauxdanscedomaine,grâceàunstage
post‐doctoraldanslelaboratoiredePeterSpeiseràl’EcolePolytechniquedeZürich.Ce
laboratoireavaitdéjàdéveloppédesnanocapsulesdenylonàbasedepolyacrylamidepour
desapplicationsvaccinales.Leprojetquejem’étaisfixéconsistaitàencapsulerun
médicamentanticancéreuxdanscesnanocapsulespourpouvoirenétudierlapénétration
intracellulaire.Malheureusement,lapréparationcomplexedecesnanocapsules,nécessitait
l’emploiderayonnementsgamma,dégradantsystématiquementtouslescomposés
anticancéreuxtestés.Nousavonsalorsnanoencapsuléuncolorantfluorescent,la
fluorescéine,quidemanièreremarquableétaitcapablederésisteràl’irradiationmaisétait
connueaussipournepaspénétreràl’intérieurdescellules.L’incubationdesnanocapsules
defluorescéineavecdesfibroblasteshumains«allumait»lescellulesquirestaient
«éteintes»aprèsincubationaveclafluorescéinelibre.Cetteexpérience,finalementassez
simple(publiéeen1977sousletitre

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Cérémoniederéceptiondesnouveauxmembres–Le23juin2015
«Nanocapsules,anewlysosomotropiccarrier»)démontraitpourlapremièrefois
quedesnanoparticulesétaientcapablesdepromouvoirlapénétrationintracellulairede
moléculesquines’yaccumulentpasspontanément.
Malheureusement,letropismeintracellulairedecesnanocapsulesn’avaitpas
d’avenirencliniquehumainecarellesn’étaientpasbiodégradables.C’estalorsqu’avecmon
premierétudiantenthèse,BoubakarKanté,nousavonseul’idéed’utiliserunecolle
chirurgicaleàbased’unmonomèrecyanoacryliquepourlapréparationdenanoparticules
biodégradables.L’avantagedel’approche:lapolymérisationalieuenmilieuaqueux,en
conditiondouce,etsansrecoursàl’irradiationgamma.Applicableàdenombreux
médicaments,ceconceptaensuiteétébrevetéetiladonnélieuauxpremières
nanoparticulesbiodégradablespourlavectorisationdesmédicaments.Nomméprofesseur
en1984àl’UFRdePharmaciedel’UniversitéParis‐SudetgrâceausoutiendeFrancis
Puisieux,monéquipeaalorsdéveloppécesnanoparticulesdepolyalkylcyanoacrylatepour
l’encapsulationdenombreuxprincipeactifs:anticancéreuxpourleciblagedescellules
tumorales,antibiotiquespourletraitementdesinfectionsintracellulairesrésistantes,
oligonucléotidesantisenspourl’inhibitiondel’expressiond’oncogènesetinsulinepour
l’administrationparvoieorale.Maisladécouvertelaplusimportanteaétéfaitegrâceàun
GroupementdeRechercheduCNRS.Nousavons,eneffet,montréquelorsqu’elleest
administréesousformedenanoparticules,ladoxorubicineestcapabledecontournerles
phénomènesderésistanceetderestaurerlasensibilitédescellulescancéreusesau
traitement.Cetteobservationnousapermis,avecDominiqueCostantinietGillesAvenardde
créerlasociétéBioalliance(devenuedepuisOnxeo)etd’effectuerdesessaiscliniquesde
phaseIetII.Actuellement,cenanomédicamentfaitl’objetd’unessaicliniquemulticentrique
dephaseIIIpourletraitementducarcinomehépatocellulaireetleLivatag
R
(sonnomde
spécialité)vientd’obtenirlestatutdeprogrammeaccéléré(«Fasttrack»)delaFDA.La
sociétéoccupeactuellementenviron60personnesetestentréeenbourseen2005.
Ilexiste,cependant,encoredenombreusesdifficultéstechnologiquesàsurmonter:
lefaiblepouvoird’encapsulationenmédicament(inférieurà5%parrapportaupoidsdu
matérieltransporteur),lalibérationincontrôléeetsouventtroprapideduprincipeactif
encapsulé(quelquesminutes),etladifficulté́desynthétiserdesnanovecteurs
biocompatiblesetbiodégradables.C’estlaraisonpourlaquellepeudenanomédicaments
ontatteintàcejourlestadedelacommercialisationoumêmedesessaiscliniques.Afinde
résoudrecesproblèmesnousavonsimaginéaucoursdecesdernièresannéesdepasserdu
paradigmedel’encapsulation«physique»demédicamentsdansdesnanovecteurs,àcelui
del’encapsulation«chimique».End’autrestermes,l’idéeestdecouplerchimiquement
chaquemoléculedumatériautransporteuràunemoléculedemédicament:lepouvoir
d’encapsulationenestautomatiquementaugmentéetlalibérationtroprapidedu
médicamentestévitéegrâceàunlienquiserahydrolyséspécifiquementdanslacellule
malade.Lematériautransporteurquenousavonsutiliséestlesqualène,unlipidenaturelet
biocompatible,quialapropriétéremarquabled’adopterenmilieuaqueuxuneconformation
moléculaireextrêmementcompacte.Lorsqu’ilestcoupléchimiquementàunprincipeactif
(anticancéreux,anti‐infecteuxouàactiviténeuroprotectrice),lesqualèneforme
spontanémentdesnanoparticulesavecdesarchitecturessupramoléculairesétonnantesen
diffractionrayonsX:phaseslamellaires,cubiquesouhexagonales.

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Cérémoniederéceptiondesnouveauxmembres–Le23juin2015
Ceconceptde«squalénisation»pourlequelj’aibénéficiéd’unimportantsoutien
européenautraversd’unERCAdvancedGrantreprésentedoncunevéritableplate‐forme
pourlaconceptiondenouveauxnanomédicaments,moinstoxiquesetplusefficacesqueles
moléculesmères.La«squalénisation»ouvreégalementdenouvellesperspectivespourla
conceptiondenano‐objetscapablesdelibérerleurcontenumédicamenteuxenréponseà
unstimulusphysiologiqueendogène(unediminutiondepH,unemodificationdestatut
rédoxoulaprésenced’enzymesspécifiques)ouexogène(unchampmagnétique
extracorporel,unchampélectrique,desultrasonsoudesphotons).La«squalénisation»
permetégalementd’associerdanslemêmenanovecteurenplusdumédicament,unoutil
d’imageriequipermettrad’évaluerl’efficacitédutraitementenmêmetempsquede
confirmerl’accessibilitédunanomédicament,parexempleauseind’unetumeur.Cette
approcheestditede«théranostique»caràlafoisthérapeutiqueetdiagnostique,elleouvre
lavoieàlamédecinepersonnalisée,domainequenoussommestoujoursentraind’explorer.
Commeonpeutleconstater,lananomédecineestparessencepluridisciplinairecar
ellefaitappelàlachimiedeconjugaisonetdesmatériaux,àlaphysico‐chimiedescolloïdes
etàlaformulationpharmaceutiquemaisaussiàlabiologiecellulaireetmoléculaire,àla
toxicologieetàlapharmacologie.Jesuisparticulièrementreconnaissantàl’Académiedes
Sciencesd’avoirpromul’interdisciplinarité.Jesuis,eneffet,convaincuquelesdécouvertes
dedemainseferontdeplusenplusauxinterfacesentrelesdisciplinescarc’estaux
interfacesqu’ilyaencoredesdomainesderechercheinexplorés.Cesonttoutesces
avancéesquipassionnentl’hommeetlechercheurquejesuiscar,commevousl’avez
compris,laPharmacieGaléniquemetl’imaginationauservicedutraitementdesgrandes
pathologies.Qu’ilmesoitpermisd’insistericisurlesouciquej’aientantquepharmaciende
voircesrecherchesprisesencharge,enamont,parl’industriepourlesdévelopper,enfaire
desmédicamentsetguérirdespathologiesquinedisposentpasencoredetraitements
efficacesàcejour.