Récepteur des folates et cancers épithéliaux de l`ovaire

Récepteur des folates et cancers épithéliaux de l’ovaire Frédéric Selle HUEP (Hôpitaux Universitaires de l’Est Parisien) Service d’Oncologie Médicale Hôpital Tenon, AP-­‐HP, Paris Réunion GINOVA 23 novembre 2012 Rôles des Folates en cancérologie • Impliqués dans les réac2ons de transfert de carbone importantes dans la synthèse de l’ADN et sa réplica2on, la division cellulaire, la croissance et la survie par2culièrement des cellules en division rapide • Impliqués dans la reméthyla2on de l’homocystéine en methionine laquelle est importante pour la biosynthèse de la S-­‐adenosyl methionine véritable « ravitailleur » de groupements méthyles pour la méthyla2on de l’ADN, ARN, protéine et phospholipides • Rôle protecteur du cancer? • Rôle d’accéléra2on du développement tumoral? • Augmenta2on de la croissance tumorale et accumula2on de folates dans la cellule cancéreuse avec une forte expression du récepteur alpha suggèrent l’intérêt d’une approche thérapeu2que 43
Transport membranaire des folates Transporteur des folates réduits (RFC) -­‐ Facilite la diffusion Affinité faible – haute capacité Transporteur des folates couplés aux protons Tétrahydrofolates Méthotrexate Ral2trexed Pémétrexed Pémétrexed Récepteur des folates (FR-­‐a) -­‐  agrégé sur la surface -­‐  internalisa2on Haute affinité – faible capacité Acide folique CB37171 Pémétrexed Efflux par MRP ASCO 2010 -­‐ D après Calvert H et al., Educa2onal Session Récepteur des Folates: Généralités •  Ligand: acide folique (vitamine B9) • Récepteur du folate (FR) ou FBP (folate binding protein) • Protéine de 39KD avec un lien d’ancrage (GPI) sous 3 isoformes α, β et γ (rare) • Affinité FRα = 10-­‐10 M(0.1nM) / FRβ = 10 –9 M (1 nM) • Rôle physiologique: connu par exemple pour le rein ou cerveau1-­‐2 • Tissu normal: localisé à la surface apicale polarisée des cellules3 (non exposé au courant circulatoire) • Surexprimé par plusieurs cancers épithéliaux mais son rôle est peu clair, mais le plus souvent exposé à la circula2on sanguine4 1Sandoval RM,et al . Am J Physiol Cell Physiol. 2004 2Kamen Baet, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2004 3-­‐Weitman SD, et al. Cancer Res. 1992 4Elnakah H, et al. Adv Drug Deliv Rev 2004 Récepteur des Folates: localisaSon • Tissus normaux •  FRα (placenta, rein, vessie, plexus choroides, LCR, glandes salivaires ous maxillaire, colon, poumon, lait maternelle) FRβ (placenta, rate, thymus, PNN) et FRγ (MO) • Tissus malins: forte expression • FRα (carcinome épidermoide nasopharyngien, cancers ovarien non mucineux, carcinome du col et utérus, cancer du rein primi2f, métastases des carcinomes pancréa2ques); FRβ (leucémies et lymphomes); FRγ (leucémies) • FRα soluble1-­‐2-­‐3 (phospholipases C et D abondantes dans le sang qui clivent spécifiquement les protéines GPI). Sa libéra2on pourrait intervenir dans le contrôle de l’expression du FRα à la surface des cellules et être un marqueur sérique des tumeurs à forte expression du FRα contrairement aux individus sains ou son taux plasma2que est faible • Taux de FR soluble intacte iden2que que le stade soit précoce ou avancé chez les pa2entes ameintes d’un cancer de l’ovaire4 1Campbell G, et al. Cancer Res 1992; 2Brown D, et al. J Am Soc Nephrol 1992; 3Tran T, et al. Cancer Res 2005; 4Basal E, et al. PLoS one 2009 10%
0% Lymphoma B-­‐cell Lymphoma Lymphoma Bladder Prostate Liver Head and Neck Other Endocrine Tes2cular Colorectal SCLC Pancreas Brain Breast Cervix Stomach AML Thyroid Mesothelioma Kidney NSCLC Endometrial Mets to Brain Ovarian CML % Receptor Positive
Récepteur des folates expression selon type de cancer 100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
Mécanisme de l’endocytose? • Endocytose fluide1 (aucune spécificité, pas de liaison préalable à la membrane cytoplasmique, dépend de la [ ] des par2cules ou solutés dans le milieu extracellulaire • Endocytose négociée par un récepteur2-­‐3-­‐4-­‐5 (haute affinité d’un ligand sur un récepteur transmembranaire (sans fonc2on de signalisa2on trans-­‐
membranaire; ex de la transferrine porteuse du fer) • complexes ligands-­‐récepteurs se concentrent dans des puits mantelés et pénètrent dans des vésicules mantelées recouverte de clathrine qui se couple à endocyte primaire qui eux même se couple avec un endocyte secondaire au pH beaucoup plus acide clivant les complexes puis endocyte ter2aire pour recyclage ou dégrada2on 1Willingham and Pastan, 1985; 2Courtoiset al, 1993; 3Luzio et al, 2000; 4Murk, et al. 2003; 5Pillay, et al. 2002 Récepteur des Folates: endocytose • Les cavéoles dans l’endocytose = récepteur des folates • Endocytose indépendante de la clathrine mais impliquant des structures appelées cavéoles1 (invagina2on membrannaire de 50 à 100 nm recouverte sur sa face cytoplasmique d’un manteau formé de la polymérisa2on de cavéoline) • Cavéoles2: enrichies en cholestérol, sphingolipides (sphingomyéline) et en protéines encrées à la membrane par un lien GPI (glycosylphospha2dylinositol)3 • Forma2on de vésicules autonomes4 à par2r de ces cavéoles puis fusion avec lysosome, acidifica2on, clivage, libéra2on du ligands et recyclage du récepteur • RaZs (radeaux lipidiques) structures membranaires riches en sphingolipides et cholestérol 1Hansen, et al. 1991; 2Sargiacomo, et al. 1993; 3Rothberg, et al. 1992; 4Helenius 2002; Récepteur des Folates: foncSon dans les cellules cancéreuses? FRα : proliféra2on tumorale par capta2on des folates du sérum permemant la croissance tumorale et la division rapide des cellules FRα: proliféra2on tumorale mediée par des voies de signalisa2on cellulaires similaires à d’autres protéines ayant une ancre GPI1 FRα et carcinogénèse2: FR doit être surexprimé pour capter les folates pour réparer les dommages de l’ADN, de facteurs de transcrip2on ou autres protéines mais l’inap2tude de la cellule à faire ces répara2ons entraîne une surexpression con2nue du FRα créant ainsi des condi2ons cellulaires de proliféra2on cellulaire et d’amplifica2on de la surexpression du FRα RégulaSon de l’expression du gène FOLR1et de sa protéine FRα (rôle de la [] extracellulaire de folates, de la [] intracellulaires d’homocystéine, rôle hormonale, hyperméthyla2on du promoteur etc..) 1MioU S, et al. J Cell Sci 2000; 2TomasseU A, et al. Cancer Res 2003 Récepteur des Folates et cancers épithéliaux de l’ovaire •  Surexprimé pour la majorité des cancers épithéliaux de l’ovaire non mucineux (70 à 90%) avec des taux 10 à 100 fois > à l’expression retrouvée sur les cellules rénales, pulmonaires ou mammaires normales1 •  C’est un an2gène tumorale (70 % des ptes ont 1 réponse immunitaire mesurable contre ceme protéine)2 •  Forte expression et immunogénicité = cible thérapeu2que de choix dans le cancer de l’ovaire 1Parker N, et al. Anal Biochem. 2005 2Knutson KL,et al. J Clin Oncol. 2006 Récepteur des Folates et cancers de l’ovaire • Non seulement les cancers primitifs de l’ovaire sur-expriment le FRα,
mais aussi les métastases péritonéales et ganglionnaires
• Rechute après chimiothérapie: persistance de la surexpression du FRα
quand la tumeur au diagnostic l’exprimait avec même parfois des
tumeurs initialement sans expression et surexpression sur les sites de
rechute
Kimberly R, et al. Genecol Oncol 2008
Récepteur des Folates (FR) et cancers de l’ovaire •  Corréla2on surexpression FRα avec stade et grade1-­‐2 Cancer de l’ovaire
• Corréla2on surexpression du FRα et baisse de la survie1-­‐2 (mais non confirmée dans une étude plus récente3) • FRα et croissance tumorale:augmenta2on de la capta2on de l’acide folique du sérum4 ou généra2on de signaux régulateurs5(rôle de FOLR) Toffoli et al. (1997) Int. J. Cancer (Pred. Oncol.): 74, 193-198.
1Toffoli
G, et al. cancer 1997;
G, et al. Pred Oncol 1998;
Kimberly R.Kalli et al. Gynecol oncol 2008
4Kane MA, et al. J Clin Invest 1998;
5Miotti S, et al. J Cell Sci 2000
2Toffoli
Cibler le FRα: Farletuzumab (MORAb-­‐003) • USlisaSon sur des données pré-­‐cliniques • An2corps monoclonal humanisé capable de lier le FRα • Bloque la phosphoryla2on du FRα par la lyn kinase située en aval du récepteur • Ac2ve la cytotoxicité cellulaire dépendante des an2corps (ADCC) et dépendante du complément CDC • Ac2vité an2-­‐tumorale sur des modèles de xénogreffe • Synergique avec le paclitaxel sur des modèles de xénogreffe • Phase I • Posologie 400mg/m²; pas de DMT trouvée • Avec radiotraceur: démontre une bonne localisa2on tumorale • Ac2vité an2tumorale chez pa2entes pla2ne résistante ou lourdement pré-­‐
traitée MORAb-­‐003-­‐002 Phase II: schéma de l’étude Pa2ents with EOC experiencing first pla2num-­‐sensi2ve relapse Axer first remission of 6–18 months dura2on Evaluable disease by CA-­‐125 Asymptoma2c relapse Symptoma2c relapse Single-­‐agent farletuzumab un2l progression Original carbo/taxane regimen plus farletuzumab (6 cycles) Single-­‐agent ORR Combina2on ORR Farletuzumab maintenance therapy for responders Compare lengths of first and second remissions Armstrong D K, et.al. EJC Supplements 2009; 7(2): Abstract O-8000 and presentation
MORAb-­‐003-­‐002 Phase II: response by CA-­‐125 criteria (combinaSon therapy) 5 did not normalize CA-125
44 evaluable
(11.4%)
3 achieved Rustin response (6.8%)
39 achieved
normal CA-125 (88.6%)
35 off-study
9 have second progression-free interval ≥ first
(20.5%)
4 on-study
(in follow-up)
4 response
ongoing
Armstrong D K, et.al. EJC Supplements 2009; 7(2): Abstract O-8000 and presentation
Farletuzumab : essai de phase II [White, AJ ; A 5001 ASCO 2010] Adénocarcinome ovarien avec
rechute sensible au platine
Première rémission de 6-18 mois
Évaluation par le CA125
Rechute Rechute
asymptomatique
asymptomatique
Farletuzumab
seul
Rechute
symptomatique
Carboplatine +
paclitaxel +
farletuzumab
Réponse objective
Phase II randomisée en cours
44
•  43 paSentes évaluables sur 44 (33 par RECIST) •  Réponse complète : 7 % •  Réponse parSelle : 63 % •  Stabilité : 23 % •  Progression : 7 % •  Réponses jusqu’à +44 mois sous farletuzumab •  21% pts ont une 2ème réponse> 1ère réponse •  <12 mois 12 pts 64% OR recist (71% pour >12 mois) ASCO 2010 - D après Karlan B et al., abstr. 5001 actualisé
MORAb-­‐003 (Farletuzumab): Randomized Phase II trial Accrual ongoing (target accrual: 126 patients)
2:1 randomization
Primary endpoint: PFS
Recurrent pla2num-­‐resistant ovarian cancer R A N D O M I Z E Weekly paclitaxel plus farletuzumab 2.5 mg/kg IV weekly Weekly paclitaxel plus placebo MORAb-­‐003 (Farletuzumab) Randomized Phase III trial Accrual ongoing (target accrual: 900 patients)
1:1:1 randomization
Primary endpoint: PFS
Recurrent pla2num-­‐sensible ovarian cancer R A N D O M I Z E Carbopla2n/Taxane Plus Farletuzumab 1.25 mg/kg IV weekly Carbopla2n/Taxane Plus Farletuzumab 2.5 mg/kg IV weekly Carbopla2n/Taxane Plus Placebo USliser le récepteur des folates pour internaliser une macromolécule « le cheval de troie » H2N
N
HN
N
N
H
N
HO 2C
O
OH
NH
O
O
Imagerie moléculaire (échographie,TDM IRM) dépistage
ou diagnostic précoce et caractérisation1-2
1Zhen J Wang, et al. Pediatr Radiol 2008 2Xiung W, et al. J Ultrasound Med 2010 Unique advantages of guided therapeuScs and diagnosScs H2N
N
HN
N
N
H
N
HO 2C
O
OH
NH
O
O
Targeting
Ligand
Spacer
Linker
System
Drug
•  Red warhead: –  Targe2ng enables the use of highly potent drugs •  Blue linker: –  Allows us to op2mize the guidance system for each drug •  Personalize therapy: –  Can deliver therapy as well as an imaging agent •  Smaller size: –  Provides higher tumor penetra2on than larger molecules, such as an2bodies 20
EC145: A folate-­‐Vinca alkaloid conjugate H2N
N
HN
N
H
N
N
O
HO 2C
OH
NH
O
O
Targeting
Ligand
Spacer
Linker
System
Drug
HO
HN
2'
NH
N
HN
H2N
N
H
N
N
H
O
N
H
H
N
CO2CH3
CO2H
CO2H
O
O
O
N
H
CO2H
H
N
O
N
NH2
O
N
H
CO2H
H
N
O
N
H
O
HO
CO2H
S
S
HNHNOC
O
N
OH H
CH3
O
N
Linker self-annihilates releasing intact drug
Patent: US 7,601,332 B2
21
EC20 imaging agent non-­‐invasively idenSfies FR H2N
N
HN
N
N
H
N
HO 2C
O
OH
NH
O
Covalent
Bond
Imaging Agent
O
Targeting
Ligand
CO2H
H2N
N
HN
O
N
N
H
N
O
H
N
O
O
O
H
N
N
O
N
CO2H
Tc
NH2
S
CO2H
99mTc-EC20
CONFIDENTIAL
22
Folate-­‐targeted drugs enter via folate receptor *FR-­‐targeted agents are not anSfolates 2
Upon binding to the folate receptor
(Kd=10-10 M), the conjugate is
internalized via endocytosis
The reduced folate carrier
Binds folates with a low affinity
(Kd=10-5 M) Folate conjugates
will not enter cell through the
reduced folate carrier.
1
Folate-conjugate
binds the folate receptor
3
The drug is
cleaved inside
endosome
4
Drug escapes
endosome and exerts
activity on cell
5
CONFIDENTIAL
Folate receptor recycles
back to cell surface
23
EC145 (TherapeuSc) and EC20 (Companion Imaging Agent) Summary H2N
N
HN
N
H
N
N
CO2H
O
H
N
O
O
N
H
CO2H
H
N
N
H
O
H
N
CO2H
O
CO2H
O
S
O
N
H
CO2H
S
O
HNHNOC
OH H
CH3
H2N
H
NH
HN
O
O
CO2CH3
N
2'
H
N
• 
• 
• 
• 
O
H
N
N
O
N
CO2H
Tc
NH2
S
CO2H
N
Folic acid conjugated to desacetylvinblas2ne monohydrazide (DAVLBH; potent vinblas2ne deriva2ve) 1917.04 MW Rela2ve affinity to Folate Receptor: 0.46 (folic acid 1.0) Rapidly cleared from circula2on (t1/2 = 26 min.) Dose 2.5 mg CONFIDENTIAL
O
H
N
O
EC20
EC145
• 
N
H
N
O
NH2
HO
O
N
N
HO
CO2H
HN
N
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Folic acid conjugated to pep2dic metal-­‐
chela2ng moiety; labeled with 99mTc 745.72 MW Rela2ve affinity to Folate Receptor: 0.92 (folic acid 1.0) Rapidly cleared from circula2on (t1/2 = 25 min.) Dose 0.2 mg Radia2on dosimetry: –  Kidneys – 340 mrem/mCi –  Average effec2ve dose equivalent – 55 mrem/mCi 24
EvaluaSon pré-­‐clinique de l’EC 145 •  Constata2ons de réponse complète sur modèle de xénogreffes humaines sur souris avec surexpression du FR •  Annula2on de ces réponses lors d’un apport supra-­‐physiologique d’acide folique •  Augmenta2on de l’index thérapeu2que par la conjugaison à l’acide folique (Désacetylvinblas2ne monohydrazide inefficace à des doses non toxiques, efficace à des doses toxiques) •  Plus d’efficacité des schéma (x 5 jours) que x3 ou x1/semaine •  A l’origine d’une phase I Reddy AJ et al. Cancer Res 2007 EC 145: Vintafolide-­‐Phase I chez des paSents avec tumeurs solides réfractaires1 •  32 pa2ents dont 2 cancers de l’ovaire •  EC 145 administré en bolus ou perfusion de 1h J1-­‐3-­‐5 et J15-­‐17-­‐19 J1 = J28 –  Réponse à EC 145 schéma dépendant2+++ (schéma dose-­‐dense plus adapté) •  Conclusions –  DMT = 2.5 mg; schéma retenu pour phase II (3 fois par semaine bolus ou perf de 1h) –  Cons2pa2on, nausées, fa2gue et vomissements mais pas de myelo-­‐
suppression grade 3 ou 4 –  1 PR K ovaire d’une durée de 111 jours; 1 SD K ovaire de 172 jours –  CR + PR + SD chez 37.5% des pa2ents 1-­‐LoRusso PM et al, J Clin Oncol 2012 2-­‐Reddy JA et al, Cancer Res 2007 PRECEDENT: Phase 2 randomized study EC145 plus PLD versus PLD alone in women with pla2num resistant ovarian cancer Study design and final PFS results n= 149 patients
Platinum resistant ovarian
cancer patients (failed first
or second platinum
therapy < 6 months)
EC20 Scan
2:1 Randomization
Recently completed Phase 2 PRECEDENT study design EC145 + Doxil®
Doxil® only
•  Primary endpoint: –  Compare PFS for EC145 +PLD vs. PLD alone •  HR .68 (~50% increase in median PFS), 95 events •  Secondary endpoints: –  Compare median OS, ORR, Evaluate safety and tolerability –  Explore correla2on of EC145 and EC20 (FR-­‐targeted imaging agent) •  Stra2fica2on by region, line of pla2num failure, baseline CA-­‐125 •  Independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) pre-­‐planned analyses for safety and one efficacy •  Progression based upon RECIST and pre-­‐specified clinical event (escala2ng pain not referable to another source, increasing ascites, protracted nausea despite treatment, declining PS, PE c/w progression) Confidential
28
•  Interim analysis results reported at ASCO 2010 Phase 2 PRECEDENT: schéma de l’étude EC20 Imaging of Ovarian Cancer CT/FolateScan fused Image
FolateScan Image
PRECEDENT study demographics EC145/PLD (n=100) PLD (n=49) 90.0% (90) 93.9% (46) Primary peritoneal 8.0% (8) 6.1% (3) Fallopian Tube 2.0% (2) 0.0% (0) 60.4 62.6 North America 80.0% (80) 83.6% (41) Poland 20.0% (20) 16.3% (8) 93mm 56mm < 200 U/mL 59.0% (59) 65.3% (32) ≥ 200 U/mL 40.0% (40) 32.7% (16) 1 55.0% (55) 53.1% (26) 2 43.0% (43) 44.9% (22) 3 2.0% (2) 2.0% (1) 96.0% (96) 98.0% (48) 4.0% (4) 2.0% (1) 38.0% (38) 22.4% (11) Type of Cancer Ovarian Age (median) Country Tumor Sum LD mm (median) CA-­‐125 Baseline Number of Prior Regimens ECOG at Screening 0 – 1 2 HepaSc or Pulmonary metastasis Confidential
31
Naumann RW, et al. ASCO 2010 PRECEDENT: taux de réponse Naumann RW, et al.
ASCO 2010
Naumann RW, et al.
ASCO 2011
PRECEDENT: Survie sans progression Naumann RW, et al. ASCO 2010 PRECEDENT: PFS résultats finaux Naumann RW, et al. Abst: 5045, ASCO 2011
PRECEDENT: Toxicités Naumann RW, et al. ASCO 2010 PRECEDENT: Toxicités Naumann RW, et al. , Abst 5045, ASCO 2011 Etude de phase 3, randomisée, en double aveugle,
comparant l’EC145 et la doxorubicine liposomique
pegylée (DLP/Doxil®/Caelyx®) en association versus DLP
chez des patientes atteintes de cancer de l’ovaire
résistant au platine
Frédéric SELLE (Investigateur Principal France) – Hôpital TenonParis
PROCEED Phase 3 Designed to Repeat PRECEDENT Phase 2 Success n= 640 patients
EC145 + Doxil®
Receptor Scan
Platinum resistant ovarian
cancer patients (failed first or
second platinum therapy < 6
months)
2:1
2.5mg TIW wks 1, 3
Doxil® only
50 mg/m2 (IBW) every 28 days
Same Design
as Phase 2
• 
• 
• 
Platinum resistant ovarian cancer
Same dose and schedule
PFS as primary endpoint
Increased Probability
for Success
• 
• 
Exclude EC20- patients from efficacy analysis
Co-primary endpoints on EC20++ and EC20+/++
• 
Double-blinded
• 
• 
Radiologic progression only, RECIST v 1.1
OS analysis= 85% power for HR= 0.72, no cross-over
• 
Supportive blinded independent review
• 
• 
Co-primary endpoints on EC20++ and EC20+/++
43% and 78% improvement in PFS (HR= 0.70 and 0.56)
• 
First therapy to show statistically significant PFS
• 
Limited additional toxicity to PLD alone
Robust Assessment of PFS
(and OS)
Clinically Meaningful PFS
Improvement
Confidential
38
PROCEED: EC20
Mise au point de l’EC20: un produit de contraste à base de
technétium-99m (99mTc) capable de se lier au récepteur des folates,
afin d’identifier les patientes dont la tumeur exprime le RF, cible du
traitement par l’EC145.
Produit à ce jour testé sur plus de 510 patients: bien toléré, sans
aucune toxicité significative liée au EC20
Avant de recevoir l’EC145 (ou le placebo)/caelyx è Test à l’EC20
(SPECT) pour établir si la tumeur exprime ou non le RF.
Ce résultat ne sera pas transmis aux membres de l’équipe
clinique sur site mais sera utilisé pour la stratification lors de la
randomisation.
PROCEED: EC20
•  Méthode qui va permettre de distinguer 3 sous
populations:
–  EC20 (-): pas de lésion positive
–  EC20 (++/+): patientes ayant au moins une lésion
positive au EC20
–  EC20 (++): 100% des lésions positives au EC20
–  Examen qui doit être fait au moins 4 jours avant la
1ère administration de EC145/Placebo
–  Relecture centralisée, 3 jours à partir de la réception
des images scan et SPECT
PROCEED: Schéma n=640 patientes
Pa2entes ameintes d’un carcinome épthélial de l’ovaire résistant au pla2ne ou des trompes de Fallope, ou de carcinome péritonéal primi2f SPECT Scan: 99m-­‐Tc-­‐EC20 Randomisation
2/1
Caelyx 50mg/m² IV, J1-­‐J29 EC145 2.5mg IV – 45mn J1, J3, J5, semaines 1 et 3 StraSficaSon selon : Ø La région US/Canada vs autres pays Ø Résistance Iaire vs résistance IIaire Ø CA 125 +/-­‐ 200U/mL Ø Status EC20 à baseline : EC20(++) vs EC20(+) vs EC20 (-­‐)
Caelyx 50mg/m² IV, J1-­‐J29 Placebo 2.5mg IV – 45mn J1, J3, J5, semaines 1 et 3 Jusqu ’à progression – Toxicité PROCEED: ObjecSfs •  Comparer la survie sans progression de la maladie entre deux groupes de pa2entes : EC145 et Caelyx vs placebo + Caelyx. Les analyses co-­‐primaires porteront sur les deux popula2ons suivantes : EC20(++/+) et EC20(++) •  Comparer la survie globale entre les groupes de traitement dans la popula2on ITT. •  Evaluer l’innocuité et la tolérance de l’EC145 en associa2on avec la DLP, en fonc2on du statut EC20. •  Comparer le taux de réponse global et la durée de réponse entre les groupes de traitement, en fonc2on du statut EC20. •  Comparer le taux de contrôle de la maladie entre les groupes de traitement, en fonc2on du statut EC20. •  Comparer la qualité de vie des pa2entes entre les groupes de traitement, en fonc2on du statut EC20. •  Comparer la survie globale entre les groupes de traitement, en fonc2on du statut EC20. PROCEED: Principaux critères d’inclusion •  Pa2entes présentant un carcinome épithélial ovarien, tubaire ou péritonéal primi2f histologiquement ou cytologiquement confirmé ; •  Pa2ente présentant au moins une lésion mesurable (RECIST 1.1) •  Pa2entes résistantes au pla2ne : pa2entes ayant progressé dans les 6 mois qui suivent la dernière dose d’une chimiothérapie à base de pla2ne •  Pa2entes ayant reçu au maximum 2 lignes de chimiothérapie pour la maladie à l’étude; une ligne de traitement non cytotoxique (agent biologique, cytosta2que) peut avoir été administrée. •  Pa2entes ayant eu une chirurgie de debulking •  Index de performance 0 ou 1 •  Fonc2ons hématologique, hépa2te, rénale et cardiaque adéquates •  Femme d’âge ≥ 18 ans; •  Consentement éclairé écrit signé; PROCEED: Principaux critères de non inclusion • 
• 
• 
• 
• 
Diagnos2c de tumeur à malignité aménuée Pa2entes réfractaires au pla2ne Pa2entes ayant déjà reçu du caelyx ou une anthracycline Pa2entes ayant déjà reçu une thérapie ciblant les récepteurs des folates Pa2entes ayant reçu de la vinorelbine ou contenant un composé de vinca-­‐
alcaloïdes •  Histoire récente de péritonite ou chirurgie abdominale (< 6 semaines) •  Présence de métastases cérébrales •  Co-­‐morbidités sérieuses – Nécessité d’une thérapie an2-­‐folate pour la ges2on de ces co-­‐morbidités. PROCEED: Maladie résistante/ réfractaire Maladie résistante/maladie réfractaire : La pa2ente doit avoir une maladie résistante aux sels de pla2ne pour être incluse. Les pa2entes avec une maladie réfractaire primaire aux sels de pla2ne ne peuvent pas être incluses. Pa2ente ayant reçu une 1 ligne de chimiothérapie => inclusion en 2ème ligne Progression dans les 6 mois après la dernière dose= résistante
1
0
C1
C2
2
C3
3
C4
4
C5
5
6
7
8
9
C6
Progression dans les 6 mois après la première dose= réfractaire INCLUSION POSSIBLE INCLUSION IMPOSSIBLE
Entre J1C1 + 6 mois et J1 du dernier cycle + 6 mois
10
MOIS
PROCEED: Maladie résistante/ réfractaire •  Pa2ente ayant reçu 2 lignes de chimiothérapie => inclusion en 3ème ligne Progression
Progression dans les 6 mois après la dernière dose= résistante
Réponse
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C1
C2
C3
C4
C5
C6
INCLUSION POSSIBLE Entre J1 du dernier cycle et J1 du dernier cycle + 6 mois
PROCEED: états des lieux •  17 centres en France •  60 (/640) pa2entes à inclure. •  Autorisa2on AFSSAPS: 06/10/2011 •  Approba2on CPP: 24/10/2011 •  En stand by, rupture Caelyx