Traitementssystémiques du cancer colorectal métastatique

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mise au point
Traitements systémiques du
cancer colorectal métastatique
Rev Med Suisse 2008 ; 4 : 1254-7
M. Montemurro
L. Achtari
A. Röth
N. Halkic
F. Luthi
M. Ozsahin
A. Denys
J. Bauer
N. Demartines
S. Leyvraz
Systemic treatment of metastatic
colorectal cancer
Colorectal cancer is the 2nd cause of cancer
related death in industrialised countries. 20%
of all patients present with metastatic disease
at diagnosis and need systemic treatment.
Since the introduction of irinotecan and oxaliplatin as part of standard chemotherapy,
and recently the new targeted agents bevacizumab, cetuximab and panitumumab, the overall survival for patients suffering from metastatic colorectal cancer (mCRC) has increased
significantly and nearly reaches 2 years nowadays. Surgery or radiofrequency ablation has
become central in the care of metastatic
disease. This article resumes recent therapeutic advances in the field and emphasizes
the multidisciplinary concertation between
specialists to obtain the best outcome.
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Le carcinome colorectal est la deuxième cause de décès liée
au cancer dans le monde industrialisé. 20% des patients se
présentent d’emblée avec une maladie métastatique nécessitant un traitement systémique pour leur prise en charge.
Depuis l’introduction de l’irinotécan et de l’oxaliplatine dans
les régimes de chimiothérapie standard et dernièrement de
nouveaux agents de thérapie dite «ciblée», tels que le bévacizumab, le cétuximab et le panitumumab, la survie globale des
patients atteints par un cancer colorectal métastatique (mCRC)
a augmenté de façon significative pour atteindre presque deux
ans en moyenne aujourd’hui. La place de la chirurgie ou de la
radiologie interventionnelle est devenue centrale. Cet article
résume les nouveautés thérapeutiques récentes et met l’accent sur l’importance d’une approche concertée entre tous les
spécialistes pour obtenir les meilleurs résultats thérapeutiques.
INTRODUCTION
Au cours de ces dernières années, nous avons été témoins
d’une évolution majeure et de multiples changements dans
les concepts de traitement des cancers colorectaux. Ils sont
liés d’une part à des progrès chirurgicaux, notamment dans le
domaine de la chirurgie hépatique et de la radiologie interventionnelle, permettant de réaliser des métastasectomies
hépatiques qui n’étaient même pas envisageables il y a peu.
D’autre part, de multiples études, la plupart multicentriques,
nous ont appris comment associer les nouveaux agents cytostatiques à disposition et comment les utiliser de façon séquentielle. De plus, ces améliorations thérapeutiques sont aussi dues à l’introduction
des traitements dits ciblés grâce à l’identification de structures précises moléculaires comme l’epidermal growth factor receptor (EGFR) et le vascular endothelial growth factor (VEGF). Le développement d’anticorps et d’inhibiteurs de ces structures
parmi lesquelles le bévacizumab, le cétuximab et le panitumumab sont les substances les mieux investiguées et actuellement disponibles pour les patients.1
Ces données sont très encourageantes et poussent à une approche thérapeutique multidisciplinaire dans laquelle la résection chirurgicale reste l’un des
buts à atteindre.2-4 La prise en charge d’un patient atteint d’un cancer colorectal
métastatique (mCRC) est globale, nécessitant un bilan diagnostique initial très
complet, une intégration des comorbidités du patient, de son état général et surtout, de ses désirs quant aux options thérapeutiques proposées. L’attitude thérapeutique doit être décidée de manière concertée entre tous les acteurs, dans le
cadre de réunions multidisciplinaires, dès que le diagnostic est connu. Le bilan
peut être limité à un CT-scan thoraco-abdominal-pelvien lorsque la maladie est
largement disséminée, mais pour les malades susceptibles de bénéficier d’une
approche chirurgicale, on effectuera une IRM hépatique pour préciser le degré
de métastatisation hépatique et une tomographie à émission de positrons (PET)
à la recherche de métastases non visualisées par l’imagerie conventionnelle.
Malgré les progrès décrits, le mCRC reste une maladie non curable avec seulement 5-10% des patients survivant à cinq ans. Seuls les malades bénéficiant
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d’une résection chirurgicale complète de leurs métastases
ont des survies prolongées, même si la lésion était initialement jugée inopérable par le chirurgien et qu’elle l’est
devenue par la chimiothérapie. Ces patients ont une espérance de vie à cinq ans entre 30-40% et à dix ans entre
20-30%.5 Les nouvelles thérapies systémiques qu’on associe aujourd’hui à la chirurgie pourraient encore améliorer
ces résultats. Cet article présente ces nouveaux traitements
et leur place dans l’arsenal thérapeutique.
TRAITEMENTS SYSTÉMIQUES
Médicaments
Le 5-fluorouracil (5-FU), introduit il y a déjà plusieurs décennies, demeure le pilier principal d’un traitement systémique, mais une monothérapie par 5-FU n’est acceptable
que dans des situations bien précises (voir ci-dessous).
Actuellement, on utilise des régimes avec le 5-FU administré en perfusion continue sur 24 à 48 heures, précédé ou
non d’une dose intraveineuse en bolus.1 La dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD) est l’une des enzymes clés
dans l’élimination du 5-FU. Les patients qui en sont déficients sont à risque de toxicité neurologique,6 hématologique et cardiaque,7 mais ils peuvent également développer une mucite importante et un syndrome mains/pieds de
haut grade. Le dosage de l’enzyme DPD n’est proposé qu’en
cas d’importante toxicité avérée.
La capécitabine (Xeloda) est un antimétabolite de type fluoropyrimidine métabolisé en fluorouracil dans la cellule
tumorale par la thymidine phosphorylase. L’activité de la
thymidine phosphorylase est plus élevée dans le tissu
tumoral que dans le tissu normal. Il semblerait également
que cette activation sélective dans les cellules tumorales
soit encore plus marquée lorsque de la radiothérapie est
administrée en même temps, comme c’est le cas pour les
tumeurs rectales.8
La capécitabine et le 5-fluorouracil ont la même efficacité et la même toxicité, si ce n’est une augmentation de la
fréquence du syndrome mains/pieds avec la capécitabine.
Cette dernière a cependant l’avantage d’apporter un confort
pour le patient de par son administration orale. Il peut donc
avoir le choix entre ces deux produits et participer ainsi à
la décision thérapeutique.9
L’oxaliplatine (Eloxatin) est un agent alkylant agissant sur
l’ADN et causant des ponts sur la double hélice, ce qui
interfère avec sa réplication et sa transcription.
Lors de l’administration de doses cumulatives supérieures ou égales à 540 mg/m2, on constate un risque accru
de neuropathie périphérique (en général réversible avec
le temps) qui peut être assez débilitante.10 A noter que
certains patients peuvent cependant présenter des signes
cliniques d’atteinte neurologique précocement et à des
doses bien inférieures. Parfois la récupération neurologique
n’est pas complète.
L’irinotécan (Campto) est un inhibiteur de la topo-isomérase qui provoque des fractures de l’ADN. Lors de son
administration, un syndrome cholinergique aigu peut apparaître avec principalement des diarrhées, transpirations,
crampes abdominales, myosis, larmoiements et/ou hypersalivation et pour lequel une prémédication par l’atropine
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est indiquée. Lorsque des réactions de type cholinergique
se sont déjà manifestées lors d’une cure précédente, l’administration prophylactique d’atropine est recommandée
lors des cures ultérieures avec l’irinotécan. La dose initiale
doit être réduite chez les patients présentant un syndrome
de Gilbert. Il faut être particulièrement attentif aux diarrhées importantes qui se déclarent plus tardivement pouvant amener à une déshydratation rapide, mais qui répondent bien à une prescription de lopéramide. Une origine
infectieuse concomitante doit rapidement être écartée.
Le bévacizumab (Avastin) n’est pas un agent de chimiothérapie mais fait partie des thérapies dites ciblées. Il s’agit
d’un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF.
Le VEGF est une molécule fortement impliquée dans la
stimulation de la néo-angiogenèse des tumeurs. Tant dans
les modèles précliniques que chez les patients, l’administration de bévacizumab provoque une régression vasculaire
rapide.11 Le bévacizumab est en général très bien toléré
mais il est nécessaire de contrôler l’apparition d’une hypertension artérielle ou d’une protéinurie en cours de traitement. Une augmentation du risque thromboembolique
existe, notamment chez des patients âgés, et son utilisation
chez des patients avec des antécédents cardiovasculaires
doit être considérée avec soin.
Le cétuximab (Erbitux) est aussi une thérapie ciblée. C’est
un anticorps monoclonal murin chimérique dirigé contre
l’EGFR. Si administré seul, le cétuximab a une activité antitumorale12,13 et il potentialise l’effet cytotoxique de la chimiothérapie14 et de la radiothérapie. L’effet secondaire le
plus invalidant est cutané avec l’apparition d’une éruption
acnéiforme. Il ne s’agit pas d’une acné classique. Son traitement nécessite une prise en charge utilisant parfois des tétracyclines systémiques.15 D’autres manifestations cutanées
gênantes sont la xérose et les paronychies douloureuses.
Le panitumumab (Vectibix) est un nouvel anticorps contre
l’EGFR complètement humanisé. Comme le cétuximab, le
panitumumab a une efficacité antitumorale chez 8-13% des
patients souffrant de cancer colorectal récidivant ou réfractaire aux traitements standards et il a un effet positif sur la
survie sans progression.16,17 En recherchant les marqueurs
biologiques permettant d’identifier les patients pouvant
profiter des anticorps anti-EGFR, il est apparu que la mutation du gène KRAS était présente dans 30-50% des tumeurs colorectales et conférait une résistance au traitement. Le bénéfice semble être réservé aux patients dont
la tumeur ne présente pas de mutation du gène KRAS.18
Combinaisons
L’association de l’oxaliplatine (FOLFOX) ou de l’irinotécan (FOLFIRI) au 5-FU a montré une efficacité supérieure
en termes de réponse, mais également en termes de survie
sans progression et de survie globale, comparée à la monothérapie au 5-FU. Les résultats évaluant la séquence FOLFOX suivi par FOLFIRI en cas de progression sont les mêmes
que pour une séquence FOLFIRI-FOLFOX comme l’étude
GERCOR l’a démontré.19 Le taux de survie globale des patients augmente de façon significative avec l’utilisation de
5-FU, irinotécan et oxaliplatine quelles que soient leur
séquence et leur combinaison.20
Les dernières études publiées sur ce sujet montrent une
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efficacité encore meilleure des traitements associant 5-FU,
irinotécan ou oxaliplatine avec des thérapies ciblées, comme
le bévacizumab et le cétuximab,21 sans augmentation significative de la toxicité. Ainsi l’étude N016966 22 a évalué de
manière randomisée le bénéfice à ajouter le bévacizumab
à un régime XELOX (capécitabine-oxaliplatine) ou FOLFOX
(5-FU-oxaliplatine) chez près de 1400 patients non prétraités. Malgré un taux de réponse antitumorale identique (38%),
la survie sans progression a été augmentée de 1,4 mois (8,0
vs 9,4 mois), de manière statistiquement significative. Il n’y
avait cependant pas de différence significative de survie
globale qui s’élevait à 19,9 mois et 21,3 mois pour les patients respectivement sans et avec bévacizumab. Dans l’étude Princeps le gain de survie état significatif de 4,7 mois,
mais associé à une chimiothérapie considérée non standard.23
L’étude CRYSTAL24 a évalué l’association d’un traitement de cétuximab/FOLFIRI (5-FU-irinotécan) comparée au
FOLFIRI seul pour des patients atteints par un mCRC exprimant le récepteur EGFR. Le suivi de près de 1200 patients a permis de conclure à une augmentation significative de la survie sans progression avec 34% vs 23% de
patients vivants à un an. Le taux de réponses est passé de
39 à 47%. Les patients présentant uniquement des métastases hépatiques ont eu une augmentation de leur survie
sans progression de 9,2 mois à 11,4 mois.
Cet effet positif du cétuximab est corrélé à l’intensité
de la toxicité cutanée : les patients présentant un rash plus
important ont une survie sans progression meilleure. Elle
est de 5,4 mois lorsque le rash est faible ou inexistant (grade 0/1) et de 11,3 mois lorsqu’il est plus marqué (grade 3).
Cette observation clinique d’une relation entre la réaction cutanée et le devenir des patients a conduit à construire l’étude EVEREST 25 qui évalue le rôle d’une augmentation progressive des doses de cétuximab jusqu’à
l’induction d’une réaction cutanée dans l’idée de pouvoir
améliorer ainsi la réponse antitumorale et les résultats de
survie en contrôlant la toxicité.
Toujours avec l’objectif d’améliorer l’efficacité antitumorale et ainsi la possibilité de résection des métastases, le
groupe italien GONO a utilisé un traitement combiné de 5FU, irinotécan et oxaliplatine (FOLFOXIRI) et l’a comparé
au régime FOLFIRI. Le taux de réponses a augmenté de 34%
à 60%, la survie sans progression de 6,9 à 8,9 mois, et la
survie globale de 16,7 à 22,6 mois de manière toujours statistiquement significative, favorisant l’utilisation des trois
médicaments les plus actifs. Le taux de résection complète
a plus que doublé dans le bras FOLFOXIRI (6% vs 15%).26
Les études actuelles veulent encore améliorer ces chiffres et testent soit l’adjonction à une combinaison de deux
agents de chimiothérapie, d’un médicament anti-angiogénique et d’un anti-EGFR, soit à trois agents des thérapies
ciblées. Ainsi, dans une collaboration entre les HUG et le
CHUV, un protocole est proposé aux patients avec des métastases de cancer colorectal réséquables qui teste la
quintuple association de 5-fluorouracil, oxaliplatine, irinotécan, bévacizumab et cétuximab (OCFL-BC).
Métastases non réséquables
ral du patient ne le permet pas, le but des traitements
n’est plus curatif mais palliatif, avec l’idée de contrôler les
symptômes, de retarder la récidive et le décès, avec une
toxicité minimale. Pour juger si un patient est opérable ou
non, une équipe multidisciplinaire comprenant un chirurgien hépato-biliaire est le standard reconnu. Pour cela, la
question se pose de savoir si les médicaments doivent
être donnés ensemble, comme lorsque la maladie est réséquable ou, si ces mêmes médicaments peuvent être donnés seuls, et de façon séquentielle. Selon les résultats de
deux études les plus récentes (FOCUS 27 et CAIRO 28), les
stratégies classiques appliquées pour les cancers colorectaux réséquables n’apportent pas le même bénéfice. Ces
études ont démontré que le traitement séquentiel débutant avec une monothérapie de fluoropyrimidine (5-FU ou
capécitabine) est tout à fait défendable chez ce type de
patients. Ainsi pour des patients bien sélectionnés, il est
tout à fait légitime de leur proposer une approche séquentielle en commençant par le traitement le moins toxique sans que cela ne nuise à leur survie. La modulation de
l’intensité du traitement peut également diminuer la toxicité, comme montré par l’étude OPTIMOX, qui a utilisé
une séquence FOLFOX suivie par 5-FU monothérapie puis
FOLFOX à nouveau.29
CONCLUSION
Les progrès obtenus durant ces dix dernières années
dans le traitement systémique du cancer colorectal sont
très encourageants. Ils sont la conséquence d’une meilleure
utilisation des substances classiques de chimiothérapies
comme les fluoropyrimidines, l’oxaliplatine et l’irinotécan,
mais également de l’utilisation de nouveaux agents ciblant
des structures moléculaires précises comme le bévacizumab, le cétuximab et le panitumumab.
Dans l’approche thérapeutique, il faut considérer un
sous-groupe de patients qui présentent une maladie potentiellement réséquable, pour lequel la clé thérapeutique
est d’obtenir une réponse maximale afin d’augmenter le
taux de résections complètes des métastases. Ce groupe
de patients bénéficient probablement d’un traitement qui
combine plusieurs agents chimiothérapeutiques avec ou
sans agent(s) biologique(s). Par ailleurs, le traitement multidisciplinaire permet des traitements séquentiels avec
chimiothérapie et chirurgie alternée. Des résections en
deux ou trois temps sont devenues parfaitement possibles
avec d’excellents résultats, combinés avec la chimiothérapie.
Pour les malades atteints d’un cancer colorectal non
réséquable, cibler la qualité de vie et la prolongation de
la survie est judicieux.
Stratégie de recherche et critères de sélection
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par
une recherche Medline des articles publiés en anglais ou en
français depuis 1999. En plus, une recherche manuelle des
abstracts et des différents congrès scientifiques a été faite.
Les articles ont été inclus dans la liste des références s’ils
présentaient une approche originale pour chacune des sections principales de la revue.
Lorsque la maladie est trop avancée ou que l’état géné-
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Adresses
Implications pratiques
> Le bilan obligatoire inclut la colonoscopie totale et un CT-scan
thoraco-abdomino-pelvien. IRM hépatique et PET sont indiqués pour les patients ayant des métastases potentiellement
réséquables
> Chaque cas devrait être discuté en colloque multidisciplinaire
réunissant chirurgiens, radiologues, radiothérapeutes et
oncologues
> Le traitement se choisit en fonction des buts thérapeutiques
recherchés (taux de réponse maximale, survie globale, qualité
de vie)
Drs Michael Montemurro, Leila Achtari, François Luthi
et Jean Bauer
Pr Serge Leyvraz
Centre pluridisciplinaire d’oncologie
Drs Nermin Halkic et Nicolas Demartines
Service de chirurgie viscérale
Dr Mahmut Ozsahin
Service de radio-oncologie
Dr Alban Denys
Service de radiologie
CHUV, 1011 Lausanne
[email protected]
Dr Alexander Röth
Service d’hémato-oncologie
CHU Essen (Allemagne)
> La réponse au traitement doit être régulièrement évaluée et
les résultats discutés lors d’un colloque multidisciplinaire
> Sans métastasectomie(s), les chances d’une survie à long
terme restent faibles
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* à lire
** à lire absolument
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