Activation des cellules Natural Killer par les endocannabinoïdes

Activation des cellules Natural Killer
par les endocannabinoïdes
Anandamide et 2-Arachidonoyl-glycérol
Thèse de doctorat
Spécialité : Immunologie
Ecole doctorale Biologie Santé Nantes-Angers
Présentée et soutenue publiquement
Le 21 septembre 2012 à Angers
Par : Thomas BOUACHOUR
Devant le jury:
Pr Olivier COQUERET (Président du jury)………………………………...
Professeur des Universités
Dr Sophie LAYE (Rapporteur)…………………………..............................
Directrice de Recherche
Dr Jean-Claude SIRARD (Rapporteur)…………………….........................
Directeur de Recherche
Dr Yves DELNESTE (Directeur de thèse et examinateur)…………………
Directeur de Recherche
Année 2012
N° d’ordre : 1244
ED 502 Biologie-Santé
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SOMMAIRE
Abréviations 6
Introduction 8
1. Les cellules Natural Killer 8
1.1. Les différents types de cellules NK : CD56bright / CD56dim 8
1.2. Développement des cellules NK dans la moelle osseuse 9
1.2.1. Les 5 stades de différenciation des progéniteurs hématopoïétiques
CD34+ 10
1.2.2. Cas particuliers : Développement des cellules NK dans les ganglions
lymphatiques, le foie et le thymus 11
1.3. Les récepteurs 12
1.3.1. La superfamille des immunoglobulines 13
1.3.1.1. Les récepteurs KIR 13
1.3.1.2. Les récepteurs LIR 15
1.3.1.3. Les récepteurs LAIR 15
1.3.2. La super famille des lectines de type C 16
1.3.2.1. Ly49 16
1.3.2.2. CD94/NKG2 16
1.3.2.3. NKG2D 17
1.3.2.3.1. Les fonctions de NKG2D 17
1.3.2.3.2. Les ligands MICA et MICB 17
1.3.2.4. CD69 18
1.4. Les principales fonctions des cellules NK 18
1.4.1. La cytotoxicité 18
1.4.1.1. Les granules lytiques 20
1.4.1.1.1. Granzymes 20
1.4.1.1.2. Perforine 20
1.4.1.2. La famille du TNF 21
1.4.1.2.1. FasL 21
1.4.1.2.2. TRAIL 21
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1.4.1.2.3. Mécanismes moléculaires de l’apoptose induite
par FasL et TRAIL 22
1.4.1.3. La cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) 24
1.4.2. L’activité immuno-régulatrice 24
1.4.2.1. Les récepteurs aux cytokines 25
1.4.2.2. La production de cytokines 26
1.4.2.3. Les récepteurs aux chimiokines 26
1.4.2.4. Les chimiokines 27
1.4.2.5. Le dialogue entre les cellules NK et les cellules dendritiques 27
1.4.3. Les cellules NK mémoires 29
2. Le Système endocannabinoïde 30
2.1. Généralités 30
2.2. Les récepteurs endocannabinoïdes 32
2.2.1. Les récepteurs CB1 et CB2 32
2.2.1.1. Structures et fonctions 32
2.2.1.2. Localisation 33
2.2.1.3. Signalisation 34
2.2.1.3.1. Inhibition de la voie de l’AMP cyclique 34
2.2.1.3.2. Activation de la voie de l’AMP cyclique 35
2.2.2. TRPV1 35
2.2.3. GPR55 36
2.3. Les principaux ligands endocannabinoïdes 36
2.3.1. L’anandamide 36
2.3.1.1. Biosynthèse 36
2.3.1.2. Dégradation 37
2.3.2. Le 2-arachydonoylglycérol 39
2.3.2.1. Biosynthèse 39
2.3.2.2. Dégradation 39
3. Rôle du système endocannabinoïde dans le système nerveux central (SNC) 40
3.1. La plasticité synaptique 40
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3.1.1. Les endocannabinoïdes, médiateurs de la plasticité synaptique (dépression)
à court terme 41
3.1.2. Les endocannabinoïdes, médoateurs de la plasticité synaptique (dépression)
à long terme 42
4. Rôle du système endocannabinoïde dans le système immunitaire 42
4.1. Récepteurs endocannabinoïdes et système immunitaire 42
4.2. Modulation du système immunitaire par les endocannabinoïdes 43
4.2.1. Métabolisme des endocannabinoïdes par le système immunitaire 43
4.2.2. Propriétés immuno-suppressives des endocannabinoïdes 44
4.2.3. Effet pro-inflammatoire 44
4.3. Effets des endocannabinoïdes sur les différents types cellulaires du système
immunitaire 45
4.3.1. Les lymphocytes et les cellules hématopoïétiques 45
4.3.2. Les macrophages 46
4.3.3. Les mastocytes 46
4.3.4. Les cellules dendritiques 46
4.3.5. Les cellules NK et les neutrophiles 47
5. Rôle du système endocannabinoïde dans le cancer 47
5.1. Rôle du système endocannabinoïde dans la biologie des tumeurs 48
5.1.1. Expression des endocannabinoïdes dans le cancer 48
5.1.2. Les récepteurs endocannabinoïdes dans le cancer 49
5.1.3. Les fonctions anti-tumorales du système endocannabinoïde 50
5.1.3.1. Effet anti-prolifératif 50
5.1.3.2. Induction de l’apoptose 50
5.1.3.3. Inhibition de l’invasion tumorale 51
5.1.3.4. Inhibition de l’angiogénèse 51
5.1.4. Les fonctions pro-tumorales des endocannabinoïdes 52
5.1.4.1. Inhibition de l’immunité anti-tumorale 52
5.2. Le système endocannabinoïde, une cible thérapeutique ? 52
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Objectifs 56
Résultats 57
Discussion 91
1. Endocannabinoïdes et cellules NK 91
a. Importance de la concentration en endocannabinoïdes sur l’activation des
cellules NK 91
b. Effet des endocannabinoïdes sur la biologie des cellules NK 93
c. Les interactions des ligands AEA et 2-AG avec le récepteur CB2 95
2. Endocannabinoïdes et immuno-régulation 96
3. Endocannabinoïdes et thérapie anti-tumorale 97
4. Perspectives 98
Références 99
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