UTL 34 1/87

UTL 34
1/87
UTL 34
Les maladies génétiques : plan
Introduction
A: LE MONDE VIVANT
A1: organisation générale
A2: la cellule
B: LES CHROMOSOMES
B1: ploïdie
B2: les divisions cellulaires
B3: ADN et synthèse des protéines
B4: notion de gène
C: LA DREPANOCYTOSE 1ERE MALADIE GENETIQUE EXPLIQUEE
C1: généralités
C2: déroulement du raisonnement scientifique
C3: maladie récessive
C4: le diagnostique famillial
D: ETUDE DE QUELQUES MALADIES
D1: les maladies autosomales récessives
D2: les maladies autosomales dominantes
D3: les maladies liées au sexe
D4: les causes des mutations
E: LA LUTTE CONTRE LES MALADIES GENETIQUES
E1: le DPI
E2: la thérapie génique
2/87
UTL 34
Maladies congénitales
Maladies chromosomiques (Trisomies.....Klinefelter....Turner )
Maladies génétiques ...héréditaires
(Myopathies...Mucoviscidose...Hémophilie..)
7000 identifiées........5 par semaine
Les maladies dites »orphelines »
1/100000
5 à 8000 en France
3/87
UTL 34
Le monde vivant
4/87
UTL 34
5/87
UTL 34
dinophycis
6/87
UTL 34
7/87
UTL 34
Les virus
Les PROCARYOTES (pas de noyau)
Le monde
vivant
= BACTERIES
Les EUCARYOTES ( un noyau)
Les Protozoaires et Protophytes
= une cellule
Les Métazoaires et Métaphytes
= nbses cellules
Les invertébrés
Les vertébrés
8/87
UTL 34
Un point commun : la cellule(excepté les virus)
Homo sapiens: 1023 cellules
10/87
UTL 34
Les fonctions cellulaires
Respirer = Energie
= croissance
= déplacements
Se nourrir: eau, sels
minéraux glucose
Se reproduire =
graines,fruits, oeufs
6 O2 + C6H12O6 = 6 H20 + 6 CO2 + 36 ATP
2500kj
fermentation?
11/87
UTL 34
B LES CHROMOSOMES
2n = 8 (4 paires)
Huitre 2n=10
2n= 4 ascaris
12/87
UTL 34
Tous les organismes ont 2 états chromosomiques
État diploïde : 2n = ?
Etat haploïde : n =
3n ? 4n ?
15/87
UTL 34
?
+
16/87
UTL 34
2n
n
+
n
17/87
UTL 34
2
4
8
16
Stade morula homme
18/87
UTL 34
19/87
UTL 34
Les divisions cellulaires
La mitose
20/87
UTL 34
21/87
UTL 34
Le chromosome
=
Un fragment d'ADN
46 chromosomes= 220 cm d'ADN
ADN =
Acide
Desoxyribo
Nucléique
22/87
UTL 34
Chez l'homme:
3 milliards de paire de nucléotides
Ces
nucléotides
constituent
le code
génétique de
l'individu
23/87
UTL 34
Chez l'homme:
3 milliards de paire de nucléotides
Chaque être vivant
posséde dans toutes ses
cellules une même
quantité qui lui est propre:
A=T
C=G
24/87
UTL 34
25/87
UTL 34
Il y conservation du code génétique
26/87
UTL 34
27/87
UTL 34
28/87
UTL 34
29/87
UTL 34
30/87
UTL 34
Lors de la division cellulaire ou mitose:
*Chaque chromosome se
dédouble(réplication)
* puis chaque partie se fissure et
rejoint les 2 nouvelles cellules
mais......
31/87
UTL 34
Voyez vous le changement de
nucléotide???
P-D-A.........T-D-P
P-D-C.........G-D-P
C'est une mutation
32/87
UTL 34
Si la mutation a lieu
Dans les organes sexuels: ovaire et testicule
là
Ou sont fabriqués les gamètes haploïdes(méiose)
la mutation
sera
HEREDITAIRE
33/87
UTL 34
34/87
UTL 34
35/87
En résumé:
UTL 34
0 mut
1 mut
22 + X
0 mut
22
+X
ou Y
44
+
XX
ou
XY
1 mut
2 mut
0 mut
1 mut
36/87
UTL 34
Stade morula
2n = 46
embryon humain
(44 + XX ou 44 + XY)
37/87
UTL 34
Stade morula
embryon humain
Des dizaines de cellules déjà différenciées en tissus riches en lipides,
protéines
ectoderme
endoderme
38/87
UTL 34
Quelques protéines célèbres
58 acides aminés
9 acides aminés
40/87
UTL 34
Quelques protéines célèbres
gluténine
Caséine alpha : 199 a.a 35% des
caséines
Gluten: 2 protéines ou gluteninnes
40/87
UTL 34
Structure de l'hémoglobine
Chaine alpha: 141 a.a
Chaine béta: 146 a.a
Total: 574 aa ds un ordre constant
41/87
UTL 34
Qu'es aquo les ac aminés?
gly
lys
his
cyst
phe
glu
41/87
UTL 34
Une protéine = molécule très
« organisée »
= chapelet en 3D d'ac.aminés
42/87
UTL 34
Un point commun entre l'ADN et une protéine
Dans une cellule humaine :46 chromosomes: 2m20 d'ADN.........
3 milliards de barreaux d'échelle codifiés comme d'ailleurs une protéine
nous possédons 1023 cellules!!!!!
43/87
UTL 34
Un point commun entre l'ADN et une protéine
Dans une cellule humaine :46 chromosomes: 2m20 d'ADN.......3 milliards de
barreaux d'échelle soit 30000 gènes (15000 allèles par parent)
44/87
UTL 34
Quelques gènes connus et leurs allèles
Couleur des yeux
Couleur des cheveux
Forme des cheveux
Forme des seins
Forme du lobe de l'oreille
Toutes les protèines( certaines
hormones, anticorps.mélanine...)
Système ABO
Système rhésus
CMHC
45/87
UTL 34
Quelques gènes connus et leurs allèles
clair
Couleur des yeux
Couleur des cheveux
foncé
Forme des cheveux
Lisse ou
bouclé
Forme des seins
Forme du lobe de l'oreille
Toutes les protèines( certaines
hormones, anticorps.mélanine...)
Système ABO
Système rhésus
Complexe majeur
d'histocompatibilté
A
B
0
Des centaines d'allèles
46/87
UTL 34
Cartes géniques
48/87
UTL 34
Chromosome 7
158628139 paires de bases
7 q 31,2
1116 gènes
dont le gène de la
mucoviscidose(250000 bases)
nommé CFTR
49/87
UTL 34
Isoler et séquencer un gène à partir d'un fragment d'ADN choisi
CGAT
50/87
Isoler et séquencer un gène
UTL 34
A
G
A
G
C
A
T
CGAT
50/87
UTL 34
Isoler et séquencer un gène
50/87
UTL 34
51/87
UTL 34
La transcription : Le gène est copié dans un ARN messager
mut..
animation
52/87
UTL 34
Lecture du message: la traduction
Dr Manguélé
Cf animations
53/87
UTL 34
Existence d'un code génétique
54/87
UTL 34
55/87
UTL 34
Existence d'un code génétique
54/87
UTL 34
56/87
UTL 34
La mutation au niveau d'un nucléotide ds l'ADN
Un changement d'un ac aminé dans la protéine
Changement visible (albinos, couleur oeil, o.décollée) OU
invisible(hypercholestérolémie familiale)
Dysfonctionnement à la naissance ou après
57/87
UTL 34
59/87
UTL 34
60/87
UTL 34
C LA DREPANOCYTOSE OU ANEMIE FALCIFORME
La drépanocytose n'est pas une maladie très rare. Elle est particulièrement fréquente dans
les populations d'origine africaine subsaharienne, des Antilles, d'Inde, du Moyen-Orient et
du bassin méditerranéen. On estime que 50 millions d'individus en sont atteints dans le
monde[1]. C'est la première maladie génétique en France[2], et probablement dans le
monde[3].
Certains globules rouges des enfants malades ont une forme de faucille
Les parents sont sains
61/87
UTL 34
62/87
UTL 34
63/87
UTL 34
64/87
UTL 34
65/87
UTL 34
ADN = 30000 gènes
1 gène = qq centaines ou milliers de nucléotides ordonnés: AACTCGGTAGCGT
Gène = resp de la fabrication d' une protéine fonctionnelle en 3D = ass ordonné d'ac aminés
Il y a un code génétique redondant
3 nucléotides code pour un aa
64 codons pour 20 aa
Si mutation: 1 changement de base donc de codon donc d'ac.a = protéine non fonctionnelle
66/87
UTL 34
67/87
UTL 34
Le diagnostique familial
* dépister les porteurs sains ou hétérozygotes
* prise de sang et cultures cellulaires
* repérer le chromosome responsable
* analyse du gène connu mieux de son expression
* allèle normal
* allèle muté
* dresser l'arbre généalogique de la maladie dites
autosomale récessive
68/87
UTL 34
69/87
UTL 34
D1 Quelques autres maladies autosomales héréditaires récessives
Mucoviscidose
1/2500
Maladie des enfants de la lune ou
Xeroderma pigmentosum
1/1000000
Maladie des os de verre
M.Petrucianni
1/15000
chro 7
chro 7
1 gène muté
8 gènes
= collagène alpha 2
Chro 17 = collagène alpha 1
Autosomale récessif
Rare
naissance
Autosomale dominante
fréquente
mort
70/87
UTL 34
D2 Quelques autres maladies autosomales héréditaires dominantes
Un seule allèle reçu
lors de la fécondation
suffit à déclencher la
maladie
La chorée de Huntington
3 à 7/100000 en Europe de l'Ouest
chro 4
* un parent atteint (se déclare vers 40 50 ans) !!!!!!!!!
* répétion du codon GAG
* moins de 26 fois ds le gène
* 27 à 37 fois
* 38 à 40 fois
Se développe
* troubles mentaux moteurs décés vers 50 ans (Sophie Daumier)
Diagnostique possible
71/87
UTL 34
D2 Quelques autres maladies autosomales héréditaires dominantes
Un seule allèle reçu
lors de la fécondation
suffit à déclencher la
maladie
La Progeria >1/1000000 dans le monde
chro 1
* un parent atteint
* en position 1824 ds le gène: C remplace T
* la protéine appelée progérine prévue perd 50 ac aminés
Chromosome1: 245522847 nucléotides
2281 gènes
Q31 .... alzeimer (partie génétique)
Q21-2
progéria
72/87
UTL 34
D2 Quelques autres maladies autosomales héréditaires dominantes
nfant atteint de progéria (l'image en haut à
droite représente un noyau cellulaire normal,
celui d'en bas, un noyau déformé au cours
d'une progéria).
E
Les mitoses sont
anormales
73/87
UTL 34
L'achondroplasie est la forme la plus commune de nanisme, avec
une prévalence de 1,3 pour 100 000 naissances viables.
L'achondroplasie est caractérisée par un nanisme par atteinte dite
rhizomélique (racine des membres), avec humérus (épaule, bras) et fémur
(hanche, cuisse) plus courts relativement que l'extrémité du membre (avantbras, main et jambe, pied). La croissance des os de la face est également
perturbée.
Chez le nouveau-né, le diagnostic est souvent porté, même si près d'un
cinquième des personnes atteintes ne sont reconnues que plus tardivement.
Les personnes atteintes, à l'âge adulte, mesurent entre 120 et 130
centimètres pour les femmes et 125 à 135 centimètres pour les hommes. Le
raccourcissement des membres est surtout marqué au niveau des humérus
et des fémurs. La main est normale mais en extension, elle prend un aspect
en trident. Il existe souvent une limitation de l’extension de l’avant-bras sur
le bras.
Le fait que les parents de la plupart des enfants achondroplasiques ne sont pas
atteints, indique que cette mutation a presque toujours lieu lors de la
gamétogénèse.
Chromosome 4
74/87
UTL 34
2 gènes de susceptibilités du cancer du sein
●
Le gène BRCA1 est un grand gène situé sur le chromosome 17q
contenant 22 exons codant 1.683 acides aminés. Plus de 500
mutations ou variations de séquence ont déjà été décrites, et le plus
souvent une mutation semble unique pour chaque famille.
’anomalie génétique de BRCA1 est transmise de façon dominante, autosomale mais
avec une pénétrance incomplète. Environ 50% des enfants portent ce trait. Les
femmes porteuses du trait ont un risque de développer un cancer du sein pendant leur
vie dans 55 à 85% des cas et un cancer de l’ovaire dans 15 à 45% des cas.
L
●
●
●
Le gène BRCA2
Isolé en 1995, le gène BRCA2 est situé sur le chromosome 13q12-13 et n’a aucune
homologie avec le gène BRCA1. Plus de 100 mutations différentes ont été dénombrées
avec peu de mutations communes aux différentes familles.
Le risque de cancer du sein (durant la vie) chez les femmes porteuses d’une anomalie
de BRCA2 est d’environ 55 à 85% et de cancer ovarien de 10 à 20%. A la différence de
BRCA1, les hommes porteurs d’une anomalie de ce trait ont un risque de 6% de cancer
du sein durant leur vie (soit 100 fois plus que la population masculine standard), et il
semble exister un excès de cancers de la prostate et peut-être du larynx.
75/87
UTL 34
D3 Maladies héréditaires liées aux gonosomes
Au chromosome X
154824264 nucléotides
931 gènes
* le daltonisme q28
* l' hémophilie q 28 et q 27
* la myopathie de Duchène q21-2
76/87
UTL 34
77/87
UTL 34
78/87
UTL 34
79/87
UTL 34
●
D4 Causes des mutations
La mutation est un phénomène spontané, dû à des erreurs dans le processus de
réplication de l'ADN. Mais, dans certaines circonstances, le taux de mutations peut être
augmenté considérablement par des facteurs physiques ou chimiques, appelés agents
mutagènes :
●
·
Certains types d'··ondes électromagnétiques (··rayons X, ··rayons gamma, les
··rayons ultraviolets).
●
·
Des substances chimiques qui interagissent avec l’··ADN (ou éventuellement avec
l'··ARN) tels que ··pesticides, dérivés de ··benzène, solvants, etc.
●
·
Des substances chimiques qui interagissent avec des éléments impliqués dans la
réplication de l'ADN, comme la ··colchicine qui empêche la formation du
··fuseau achromatique d'où une altération du nombre de ··chromosomes.
●
·
une modification du système de réparation de l'ADN, qui cesse alors de corriger
les erreurs de réplications.
80/87
UTL 34
E LA LUTTE CONTRE LES MALADIES
E1
GENETIQUES
Le DPI (loi du 29/07/1994)
Diagnostique préimplantatoir)
*1: nécessité de pratiquer une FIV ds le cadre d'un choix familial
* 2: sélection d'embryons de 3 jours (stade 8 cellules maxi)
*3 : isoler 1 à 2 cellules d'un embryon
*3a: pratiquer une FISH: fluorescent In Situ Hybridization
La mutation maligne apparaitra
* 3b ou pratiquer une PCR:Polymerase Chain reaction
Le gène muté sera lu en lettre ACGTGTCAAG
* 4 : on réimplante qq embryons sains
3 CHU en France: A.de Villeneuve Montpellier, Béclère Clamart et Strasbourg
81/87
UTL 34
Il existe 4 types de cellules souches :
- unipotentes : elles ne peuvent former qu'un seul type de cellule (hépatocytes, kératinocytes, myoblastes,...). Une fois différenciées, ces cellules
conservent la faculté de s'autorenouveller.
- multipotentes : elles sont à l’origine d’un nombre réduit de cellules (cellules souches de la moelle osseuse à l’origine des cellules sanguines :
hématies, globules blancs,...). On trouve également ces cellules dans le sang du cordon ombilical où elles sont souvent prélevées. Elles sont très
peu nombreuses dans les tissus adultes.
- pluripotentes : elles sont à l’origine de presque tous les types cellulaires. On les appelle également les cellules souches embryonnaires. En effet
on trouve ces cellules chez l’embryon âgé de 5 à 7 jours. Ces cellules se retrouvent également chez l’embryon âgé de 5 à 10 semaines dans les
zones à l’origine des ovaires et des testicules. Les généticiens extraient ces cellules d’embryons surnuméraires.
- totipotentes : elles peuvent potentiellement donner naissance à un individu complet. Chacune des 8 premières cellules de l’œuf fécondé est
totipotente. Leur préservation vaut le prix de la vie !
Les cellules pluripotentes et totipotentes se trouvent uniquement chez l’embryon. Les cellules unipotentes et multipotentes sont présentent dans
tout organisme adulte, d'où l'intérêt qu'elles représentent dans le cadre du génie génétique (culture de tissus et clônage).
82/87
UTL 34
Il
existe 4 types de cellules souches :
- unipotentes : elles ne peuvent former qu'un seul type de cellule (hépatocytes,
kératinocytes, myoblastes,...). Une fois différenciées, ces cellules conservent la faculté de
s'autorenouveller.
- multipotentes : elles sont à l’origine d’un nombre réduit de cellules (cellules souches de
la moelle osseuse à l’origine des cellules sanguines : hématies, globules blancs,...). On
trouve également ces cellules dans le sang du cordon ombilical où elles sont souvent
prélevées. Elles sont très peu nombreuses dans les tissus adultes.
- pluripotentes : elles sont à l’origine de presque tous les types cellulaires. On les appelle
également les cellules souches embryonnaires. En effet on trouve ces cellules chez
l’embryon âgé de 5 à 7 jours. Ces cellules se retrouvent également chez l’embryon âgé de
5 à 10 semaines dans les zones à l’origine des ovaires et des testicules. Les généticiens
extraient ces cellules d’embryons surnuméraires.
- totipotentes : elles peuvent potentiellement donner naissance à un individu complet.
Chacune des 8 premières cellules de l’œuf fécondé est totipotente. Leur préservation vaut
le prix de la vie !
Les cellules pluripotentes et totipotentes se trouvent uniquement chez l’embryon. Les
cellules unipotentes et multipotentes sont présentent dans tout organisme adulte, d'où
l'intérêt qu'elles représentent dans le cadre du génie génétique (culture de tissus et
clônage).
82/87
UTL 34
83/87
UTL 34
84/87
UTL 34
E2 la thérapie génique
85/87
UTL 34
E3 les cellules souches 26 janvier 2011
Les équipes du Pr Arnold Munnich à l'hôpital
Béclère et celle du Pr René Frydman à l'hôpital
Necker
ont
procédé
à
un
diagnostic préimplantatoire (DPI) pour s'assurer
que l'enfant à naître était en bonne santé et
indemne de la maladie génétique mais aussi que
son groupe tissulaire était compatible avec celui Système CMHC
de ses aînés. À sa naissance, son sang de
cordon, riche en cellules souches capables de se
différencier en cellules sanguines, a été
conservé pour être greffé dans un proche avenir
à l'un des aînés malades.
86/87
UTL 34
Fin
Merci de votre attention
28/02/2011
87/87