Hamza BERGUIGUA Génétique Médicale Dr Martin KRAHN

GENETIQUE MEDICALE – Introduction à la Génétique Médicale : Les champs de la Génétique Médicale, La place de la
Génétique Médicale en Médecine. Le support de l'information génétique. Notions de base : Génome-Chromosomes-
chromatine-ADN
24/09/2014
REBOUL Nicolas L2
CR : Hamza BERGUIGUA
Génétique Médicale
Dr Martin KRAHN
8 pages
Introduction à la Génétique Médicale : Les champs de la Génétique Médicale, La place de la Génétique
Médicale en Médecine. Le support de l'information génétique. Notions de base : Génome-Chromosomes-
chromatine-ADN
A. Rappels fondamentaux
I. Le support de l'information génétique
La molécule d'ADN
Le 25 avril 1953 apparaît dans Nature « A structure for Desoxyribose Nucleic acid ». F. Crick et J.
Watson reçoivent en 1962 le prix Nobel de Physiologie ou Médecine.
L'ADN peut être copié au travers des générations cellulaires successives de manière fidèle, c'est la
réplication de l'ADN.
Il est traduit en protéines via la transcription de l'ADN en ARN à partir de l'information génétique
contenue dans l'ADN, suivie de l'étape de traduction en protéines.
L'ADN peut également se réparer en cas de besoin : c'est la réparation de l'ADN, par des mécanismes
adaptés qui permettent de rétablir l'intégrité de l'information génétique.
Ces processus naturels peuvent être sources d'anomalies, à l'origine de la survenue de mutations qui
peuvent avoir des conséquences en pathologie.
Le génome humain
L'information génétique est contenue dans l'ADN. Le génome humain comporte :
•Le génome nucléaire, qui est composé d'environ 3.109 bp et 23 paires de chromosomes. Sa partie
codante est d'environ 3.107 bp (soit 1 à 3%) ce qui représente 25 000 à 30 000 gènes.
•Le génome mitochondrial, qui est circulaire et ne comporte que 16,6 kbp soit 37 gènes. Ce génome
constitue une partie mineure du génome humain, et sa transmission est uniquement maternelle. Sur le
plan de l'évolution, il a été adopté par symbiose avec une bactérie dans une cellule eucaryote. Les
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Plan
A. Rappels fondamentaux
I. Le support de l'information génétique
II. Remaniements du génome humain
III. Les différentes techniques d'analyse
B. Champs et particularités de la génétique médicale

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chromatine-ADN
mutations du génome mitochondrial peuvent être à l'origine de pathologies.
L'unité de mesure de l'ADN est la paire de base (aussi appelée base pair, abrévié en bp).
On utilise également des multiples de cette unité :
•1 kilobase (kb) = 1 000 paires de bases
•1 mégabase (Mb) = 1 million de paires de bases
Des sites internets, appelés genome browsers, permettent d'accéder à des informations sur le génome, et
de nous donner un ordre de grandeur :
•A une échelle de 500 kb, on peut distinguer 2 gènes.
•A une échelle de 5 000 bp, on peut distinguer les introns et les exons.
•A une échelle de 200 bp, on distingue un exon (la taille moyenne d'un exon est de 200 bp).
Les genome browsers permettent également d'obtenir des informations sur la conservation du génome
entre les espèces, sur le tissu dans lequel le gène est exprimé, et aussi d'afficher les données disponibles sur la
variabilité du génome concerné.
Le génome nucléaire représente la quasi-totalité du
génome humain. Les molécules d'ADN sont soumises à un
phénomène d'hypercompactation en chromosomes lors de la
métaphase de la division cellulaire, alors qu'elles sont
décondensées sous forme de chromatine pendant l'interphase.
La structure des gènes
Un gène constitue un segment d'ADN porteur d'une
information génétique, qui permet la synthèse d'une ou plusieurs
protéines ou ARN.
Tous les gènes ne conduisent pas à la formation d'une
protéine. En effet, certains gènes donnent des ARN non
traduits en protéines qui peuvent par exemple avoir un rôle
régulateur sur d'autres gènes, ou un effet sur la chromatine.
Le gène est porteur de deux parties essentielles : la
séquence codante, transcrite, et les séquences régulatrices, non transcrites.
De manière schématique, on retrouve :
•La succession d'exons et d'introns.
•La région régulatrice en amont du gène : Région 5'UTR
•La région régulatrice en 3' : Région 3'UTR
•Des éléments régulateurs importants au niveau des introns.
•Des éléments essentiels pour la maturation de l'ARNm : les sites donneurs et accepteurs d'épissage.
•Le signal d'initiation de la traduction ATG (cette séquence n'est pas forcément située au début du
premier exon, elle peut se retrouver un peu plus loin sur l'exon, voire même sur un autre exon.)
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chromatine-ADN
•Les codons STOP : TAA, TAG et TGA.
L'information génétique pour la synthèse des protéines (« séquence codante ») est contenue dans les
exons, mais certains exons peuvent néanmoins être non codants (et donner des ARN régulateurs par exemple).
Il existe des séquences régulatrices pour la transcription, la maturation de l'ARNm (via l'épissage),
la stabilité de l'ARNm etc.
La séquence codante comporte deux niveaux d'information :
•La séquence nucléotidique détermine la séquence d’acides aminés de la protéine codée.
•La séquence nucléotidique comporte aussi des séquences régulatrices (notamment impliquées dans
l’épissage).
Les séquences régulatrices peuvent être en région codante ou non-codante.
Une mutation localisée en séquence codante peut avoir soit un effet logique de changement de la
protéine, soit entraîner un effet d’anomalie de l’expression.
L'épissage correspond à l'élimination des introns, et par conséquent le rapprochement des exons.
Une succession de phénomènes permet de passer de l'ADN à la protéine (voir schéma ci-dessus)
Le professeur suggère de regarder la vidéo suivante « From DNA to protein », qui résume ces
différentes étapes : http://youtu.be/D3fOXt4MrOM
La traduction
La traduction est le passage de l'ARNm à la protéine.
Le code génétique établit la corrélation entre 3 nucléotides (formant un codon) et un acide aminé
correspondant. La séquence nucléotidique dans l’ADN (et transcrite en ARNm) spécifie l’ordre des acides
aminés dans la protéine.
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On retiendra la redondance du code génétique : différents codons peuvent coder un même acide aminé.
Le génotype est la composition génétique d'un individu. Ce terme peut s'utiliser de manière globale par
rapport à l'individu (toutes les variations génomiques par rapport au génotype de référence), mais aussi de
manière plus précise : pour tel gène, à tel endroit d'un individu.
Le phénotype est l'ensemble des caractéristiques observables d'un individu.
II. Remaniements du génome humain
Une mutation désigne n'importe quel changement intervenu dans la séquence d'ADN, sans préjuger de
sa pathogénicité et ce à l'échelle du gène ou du chromosome. On parle aussi de « variants » ou « variations de
séquence ».
On qualifie les mutations dans le domaine pathologique de délétères ou pathogènes.
Les mutations représentent le moteur de l'évolution, et sont la source de la diversité entre les individus.
Des projets de séquençage très importants sont en cours dans différents pays, ce qui contribue à la connaissance
des variabilités du génome humain.
Les mutations peuvent être à l'origine de maladies génétiques monogéniques et de prédispositions
(dans les maladies polyfactorielles : l'anomalie n'est pas suffisante pour causer une pathologie, mais y
contribue).
Le résultat dépend de l'effet fonctionnel de la mutation :
•neutre
•« amélioration de fonction »: diversité, évolution
•« altération de fonction » : effet pathogène
Variabilité du génome humain
Dans 2 génomes humains tirés au hasard, 99,9% des deux séquences d'ADN sont identiques. Il existe
donc seulement 0,1% de différence entre les génomes humains (soit plus de 3 millions de paires de base de
différence par génome). La majorité des variations n'auront aucun effet pathogène : on parle de
polymorphisme.
On retrouve différents types de variations, plus ou moins communes :
•Les SNPs (Polymorphisme nucléotidique simple) sont les plus communes et désignent une substitution
au niveau d'un seul nucléotide. Ils sont très nombreux (plus de 107 par génome) soit 1 toutes les 300
paires de bases. Ces variations ne sont pas réparties de façon uniforme dans la molécule d'ADN.
•Les CNVs (Copy Number Variation) sont des variations du nombre d'exemplaires contigus de grands
segments génomiques (quelques kb à plusieurs Mb), pouvant contenir des fragments de gènes ou
plusieurs gènes. Cela peut entraîner des conséquences sur la variabilité.
•Autres
On classe les lésions en fonction de leur taille :
•A l'échelle du chromosome, on parle de macrolésions.
•A l'échelle du gène on parle de microlésions.
•Il existe des tailles intermédiaires entre macrolésions et microlésions.
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chromatine-ADN
Macrolésions : à l'échelle du Chromosome
Les macrolésions sont des anomalies chromosomiques, qui peuvent être de nombre (exemple de la trisomie
21), ou de structure (translocations, délétions, duplications...)
Microlésions : à l'échelle du Gène
Les microlésions peuvent être des substitutions de 1 nucléotide, des insertions/délétions de quelques
nucléotides, ou bien des insertions/délétions de quelques dizaines ou centaines de nucléotides.
(CR: les mutations dynamiques sont à part car il y a implication de différentes pathologies.)
III. Les différentes techniques d'analyse
A retenir de ce schéma : il existe une continuité des techniques d'analyse en fonction de l'anomalie
recherchée.
Le « bilan génétique » n'existe pas. Il faut sélectionner la technique d'analyse en fonction de l'anomalie
génétique recherchée (notamment en fonction de sa taille) et en fonction de l'indication.
L'interprétation se fait en fonction des données cliniques et biologiques.
Une nouvelle ère : le génome personnel
•1990-2003 : Human Genom Project : le génome humain a été séquencé dans un projet international à 3
milliards de dollars. Il a impliqué une vingtaine d’équipe au niveau international
•2014 : le séquenceur à haut débit permet de séquencer un génome humain en une semaine pour 10 000
dollars.
...Néanmoins, l'analyse des données reste difficile.
En France, le Centre de Génotypage National comporte 14 machines de séquençage, contre 250 au BGI
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