Une nouvelle piste pour le traitement des maladies auto

Mission pour la Science et la Technologie de l’Ambassade de France aux Etats-Unis
Une nouvelle piste pour le traitement des maladies auto-immunes
découverte au "La Jolla Institute for Allergy and Immunology"
Publié le vendredi 31 octobre 2014
Voir en ligne : https://www.france-science.org/Une-nouvelle-piste-pour-le.html
Des chercheurs du "La Jolla Institute for Allergy and Immunology" (LJI - anciennement LIAI- à La Jolla, CA)
viennent de publier dans la revue "Science Signaling" du 30 septembre 2014 un article intéressant sur SLAT,
une protéine impliquée dans la signalisation calcique dans les lymphocytes T [1]. Dans ce papier, l’équipe du
Dr Altman décrit les interactions entre cette protéine et le récepteur à l’IP3 de type 1 (IP3R1). Les chercheurs
ont également développé des peptides bloquant l’interaction SLAT-IP3R1, ce qui laisse entrevoir la mise au
point de nouveaux traitements immunosuppresseurs.
La Jolla Institute for Allergy and Immunology (LJI) à La Jolla, CA
Crédits : MS&T
La modulation de la concentration intracellulaire du calcium (Ca2+) est un phénomène essentiel partagé par
l’ensemble des cellules et systèmes biologiques et régule de nombreuses fonctions cellulaires. La
signalisation calcique joue un rôle crucial dans le développement des réponses immunitaires puisqu’elle
régule de nombreux aspects de la biologie des lymphocytes T tels que le développement, la différenciation,
l’activation ainsi que leurs fonctions effectrices [2]. De fait, la concentration intracellulaire du Ca2+ est finement
régulée et de nombreux acteurs cellulaires participent à ce phénomène. Une dérégulation des réponses
calciques dans les lymphocytes T a pu être associée aux processus physiopathologiques de plusieurs
maladies auto-immunes et inflammatoires. Il est donc crucial de caractériser finement les évènements
moléculaires impliqués dans cette voie de signalisation [3].
SLAT, un nouveau régulateur de l’activité du récepteur a l’IP3 de type 1
La protéine SLAT (acronyme de SWAP-70-like adapter of T cells) a été découverte en 2003 au cours d’un
crible visant à identifier des gènes impliqués dans la différenciation d’une sous-population de lymphocytes, les
cellules Th2 [4]. Cette protéine est codée par le gène Def6. Les rôles de SLAT dans l’activation des
lymphocytes T et dans le développement de réponses immunitaires ont été étudiés de manière extensive au
sein du laboratoire du Dr Amnon Altman. Son équipe a montré que dans les souris "knock-out" (déficience en
SLAT), les réponses immunitaires de type Th1 et Th2 (et plus tard Th17) sont altérées, et que ceci est lié à un
défaut du relargage du calcium provenant des réserves intracellulaires [5] .
Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Science Signaling, C. Fos et al. ont montré que la protéine
SLAT interagit avec l’IP3R1, un récepteur exprimé à la surface du réticulum endoplasmique qui participe au
relargage des stocks intracellulaires de calcium dans le cytosol. Les chercheurs californiens ont pu
caractériser les modalités de l’interaction entre les deux partenaires en réalisant des tests biochimiques
(immunoprécipitations, "GST pulldow", etc). Ils ont ainsi montré que l’interaction entre SLAT et l’IP3R1 est
directe et se produit rapidement (en quelques minutes) après l’engagement du récepteur à l’antigène (TCR, "T
Cell Receptor") à la surface de la cellule. Ils ont également pu définir les domaines structurels de chacune des
protéines impliquées dans l’interaction : sur la protéine SLAT, les domaines "EF-hand" (un domaine qui se lie
traditionnellement au calcium) et PH ("Pleckstrin Homology") participent à l’interaction. Sur l’IP3R1, grande
protéine d’environ 2700 acides aminés, une région hautement conservée entre les trois isoformes d’IP3Rs de
18 amino-acides a pu être délimitée et identifiée comme cruciale pour l’interaction avec SLAT. En outre,
l’équipe du Dr Altman a réussi à concevoir des peptides inhibiteurs perméables (diffusant librement au travers
de la membrane plasmique) capables de bloquer l’interaction entre SLAT et l’IP3R1.
Cette stratégie a permis aux chercheurs de démontrer que l’interaction de SLAT avec l’IP3R1 régule les flux
calciques dans les lymphocytes T ainsi que certains paramètres de l’activation lymphocytaire T tels que
l’activation du facteur de transcription NFAT et la production d’IFNg.
SLAT, nouvelle cible thérapeutique de la voie calcique dans les lymphocytes T
Le mécanisme par lequel SLAT régule l’activité de l’IP3R1 reste encore à déterminer. Il semble cependant que
la protéine SLAT représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle de la voie calcique dans les
lymphocytes T.
Dans les lymphocytes T, le dérèglement de la voie de signalisation calcique est impliqué dans la pathogenèse
de maladies auto-immunes et inflammatoires [3, 6]. D’ailleurs, le laboratoire du Dr Amnon Altman a
récemment mis en évidence l’implication de SLAT dans le développement de la sclérose en plaque (dans un
modèle murin appelé EAE, "Experimental Autoimmune Encephalomyelitis") [7]. Majoritairement exprimé dans
les lymphocytes T et agissant spécifiquement sur la voie de signalisation calcique, SLAT semble représenter
une cible thérapeutique particulièrement intéressante dans le traitement de maladies auto-immunes contrôlées
par les lymphocytes T. Des traitements ciblant SLAT pourraient se substituer aux immunosuppresseurs
classiques, Cyclosporine A et FK506, utilisés actuellement dans le traitement des formes aigues des maladies
auto-immunes et inflammatoires (telles que l’arthrite rhumatoïde, le psoriasis ou la colite ulcéreuse) et dans la
prévention du rejet de greffe. En effet, ces deux molécules ciblent la calcineurine dont l’expression est
ubiquitaire ; leur utilisation thérapeutique peut donc également entrainer des effets indésirables à long terme.
La Jolla Institute for Allergy and Immunology (LJI) à La Jolla, CA
Crédits : MS&T
A propos du "La Jolla Institute for Allergy and Immunology" (LJI) à La Jolla, CA
Fondé en 1988, le LJI est un institut de recherche biomédicale à but non lucratif dont les activités de
recherche sont centrées sur la compréhension des réponses immunitaires impliquées dans les maladies
infectieuses, les maladies auto-immunes mais également le cancer. Les missions de cet institut de recherche
prestigieux sont - de faire avancer les connaissances afin de prévenir et - d’offrir des traitements pour les
pathologies liées au système immunitaire.
Le Dr Amnon Altman est Directeur des Affaires Scientifiques du LJI ; il dirige également la Division Biologie
Cellulaire de l’institut. Depuis 30 ans, avec l’aide de ses collaborateurs (dont de nombreux post-doctorants
français), il tente de décrypter les évènements moléculaires qui surviennent au cours de l’activation
lymphocytaire T. Il a participé à l’identification et la caractérisation de nombreuses molécules de signalisation
impliquées dans l’activation et la transduction du signal.
Sources :
- [1] Fos, C., Becart, S., Balancio, A. J., Boehning, D. and Altman, A. (2014) Association of the EF-hand and
PH domains of the guanine nucleotide exchange factor SLAT with IP3 receptor 1 promotes Ca2+ signaling in
T cells. Science signaling. 7, ra93
- [2] Lewis, R. S. (2001) Calcium signaling mechanisms in T lymphocytes. Annu Rev Immunol. 19, 497-521
- [3] Feske, S. (2007) Calcium signalling in lymphocyte activation and disease. Nat Rev Immunol. 7, 690-702
- [4] Tanaka, Y., Bi, K., Kitamura, R., Hong, S., Altman, Y., Matsumoto, A., Tabata, H., Lebedeva, S.,
Bushway, P. J. and Altman, A. (2003) SWAP-70-like adapter of T cells, an adapter protein that regulates early
TCR-initiated signaling in Th2 lineage cells. Immunity. 18, 403-414
- [5] Becart, S., Charvet, C., Canonigo Balancio, A. J., De Trez, C., Tanaka, Y., Duan, W., Ware, C., Croft, M.
and Altman, A. (2007) SLAT regulates Th1 and Th2 inflammatory responses by controlling Ca2+/NFAT
signaling. J Clin Invest. 117, 2164-2175
- [6] Izquierdo, J. H., Bonilla-Abadia, F., Canas, C. A. and Tobon, G. J. (2014) Calcium, channels, intracellular
signaling and autoimmunity. Reumatologia clinica. 10, 43-47
- [7] Canonigo-Balancio, A. J., Fos, C., Prod’homme, T., Becart, S. and Altman, A. (2009) SLAT/Def6 plays a
critical role in the development of Th17 cell-mediated experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of
immunology. 183, 7259-7267
Pour en savoir plus, contacts :
La Jolla Institute For Allergy and Immunology, site officiel : http://www.liai.org/
Code brève
ADIT : 77048
Rédacteurs :
- Camille Fos, Chercheur post-doctorante LJI, [email protected] ;
- Fabien Agenes, Attaché Scientifique - Los Angeles, [email protected] ;
- Retrouvez toutes nos activités sur le site du Consulat général de France à los Angeles http://www.consulfrance-losangeles.org/spip.php?rubrique241 ;
- Retrouvez toutes nos activités sur le site de la MST de l’Ambassade de France aux Etats-Unis :
http://france-science.org.