Immunité du sujet âgé

Le receveur vieillissant
Dossier thématique
Immunité du sujet âgé
Immunity in the elderly
Yvon Lebranchu*, Philippe Gatault*
vaccinale, une augmentation de la sensibilité aux infections et
une diminution de l’immunosurveillance contre les cancers. Elle
s’associe à des anomalies phénotypiques et fonctionnelles des
cellules immunitaires touchant plus les cellules de l’immunité
adaptative, les lymphocytes B et surtout les lymphocytes T, que
les cellules de l’immunité innée.
»»Avec l’âge, apparaît une augmentation du pool des lymphocytes T
mémoires au dépens du pool des lymphocytes T naïfs. Les
mécanismes de cette immunosénescence sont complexes, mais
dominés par l’involution thymique qui a pour conséquence une
diminution du nombre et de la diversité des lymphocytes T naïfs
compensée par une prolifération homéostatique des lymphocytes T
périphériques naïfs et surtout mémoires.
»»Cette prolifération héméostatique peut favoriser l’inflammation
chronique et la survenue de manifestations auto-immunes. Il existe
indiscutablement un rôle majeur du CMV dans l’accélération de
l’immunosénescence.
»»La connaissance des mécanismes de vieillissement du système
immunitaire a bien sûr des conséquences majeures en transplantation
et doit conduire à mieux étudier l’influence des différentes stratégies
immunosuppressives, mais aussi à mieux prendre en compte le rôle
des infections virales chroniques comme le CMV.
Immunosenescence induces a decreased response to
vaccination, a decreased protection against infections and
a declining immunocompetence against malignancies.
Immunosenescence is characterized by phenotypic and
functional abnormalities of the immune cells which concern
those of adaptative immunity, B cells and especially T cells
rather than those of innate immunity.
As we get older, it appears an increase in the pool of memory
T lymphocytes and a loss of naive T lymphocytes. The complex
mechanisms of immunosenescence are not fully understood
but thymic involution induces a decrease in the number of
naive T lymphocytes and in the diversity of the repertoire
compensated by homeostactic proliferation of memory T
lymphocytes.
Summary
Résumé
»»L’immunosénescence se traduit par une réduction de la réponse
* Service de néphrologie
et immunologie clinique,
CHRU, EA 4245, université
François-Rabelais, Tours.
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The knowledge of mechanisms of immunosenescence has
major consequences in organ transplantation, leading to
better studies of immunosuppressive agents, but also of
chronic infections such as CMV.
Keywords: Immunosuppression – Transplantation – Elderly
patient – CMV.
Mots-clés : Immunosuppression – Transplantation – Patient âgé –
CMV.
L’
Homeostatic proliferation induced by cytokines could explain
the age-associated increased frequency of inflammation
and auto-immune manifestations. CMV is indisputably an
accelerator of immune aging.
immunosénescence regroupe l’ensemble
des modifications fonctionnelles du système
immunitaire apparaissant avec l’âge. Elle se
traduit par une réduction de la réponse vaccinale, une
augmentation de la sensibilité aux infections et une
diminution de l’immunosurveillance contre les cancers.
De plus, elle peut s’accompagner de manifestations
inflammatoires et auto-immunes.
Ces modifications fonctionnelles sont la convergence
d’altérations à la fois de l’immunité innée et de l’immunité adaptative. Néanmoins, l’immunité adaptative est altérée de façon prépondérante, les anomalies
des lymphocytes T prédominant sur les anomalies des
lymphocytes B.
L’immunosénescence se traduit par des anomalies phéno­typiques et fonctionnelles des lymphocytes T CD4+, mais surtout des lymphocytes T CD8+.
Anomalies phénotypiques
et fonctionnelles des cellules immunitaires
Lymphocytes T
Avec l’âge, on observe une inflation du pool de cellules
mémoires, qu’elles soient centrales (CCR7+) ou effectrices (CCR7–), associée à une réduction du nombre de
lymphocytes naïfs. Cela se traduit notamment par une
augmentation conséquente du nombre de lymphocytes T (LT) n’exprimant pas la molécule de costimu-
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lation CD28 à leur membrane, en particulier dans la
population CD8+. En effet, alors qu’à la naissance tous
les LT expriment CD28, au moins 50 % des LT CD8+ sont
CD28– à l’âge de 80 ans.
Certaines populations de lymphocytes T mémoires vont
présenter des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles particulières. En particulier, on peut observer des
cellules qui vont acquérir des récepteurs exprimés généralement sur les cellules NK, tels que les récepteurs KIR (Killer
Immunoglobulin-like Receptors) et ILT (Immunogloblin-Like
Transcripts), des cellules qui réexpriment à leur membrane le CD45 RA à la suite de stimulations antigéniques
répétées, alors que CD45 RA est classiquement reconnu
comme un marqueur classique des cellules naïves.
Ces dernières sont communément appelées TEMRA
(Terminally differentiated effector memory RA + T cells) et
ont une diminution de leurs capacités prolifératives et des
capacités à produire et/ou à répondre à l’interleukine 2
(IL-2), même si ce phénomène pourrait être réversible.
D’autres anomalies fonctionnelles caractérisent
l’immuno­sénescence :
✓✓ une inversion du rapport CD4/CD8, au moins en
partie en raison de l’inflation du pool mémoire CD8 ;
✓✓ une diminution de la diversité du répertoire T, avec
l’apparition de “trous” dans le répertoire ;
✓✓ un raccourcissement des télomères ;
✓✓ une diminution des capacités à migrer et à former
une synapse immunitaire.
Enfin, si les capacités de polarisation différentielles Th1,
Th2 et Th17 sont actuellement mal connues, il semble
que les capacités régulatrices des T régulateurs soient
maintenues avec l’âge.
Lymphocytes B et modifications humorales
Différentes anomalies sont observées avec l’âge :
✓✓ une baisse du nombre de lymphocytes B, en particulier des lymphocytes B2 ;
✓✓ une diminution du turnover des lymphocytes B
matures, afin de maintenir le pool constant ;
✓✓ une diminution de la diversité du répertoire B et de
celle de la réponse anticorps ;
✓✓ une diminution de la capacité à former des centres
germinatifs ;
✓✓ une diminution des réponses humorales primaires ;
✓✓ une expansion clonale de lymphocytes B CD5+ à
l’origine d’hémopathies lymphoïdes et de l’apparition
d’immunoglobulines de signification indéterminée chez
10 % de la population âgée de plus de 80 ans.
Cellules de l’immunité innée
Les capacités fonctionnelles des cellules de l’immunité
innée sont relativement préservées par l’âge compara-
tivement à celles des cellules de l’immunité adaptative,
qui subissent des altérations.
Aussi, l’activité globale des cellules NK varie peu avec
l’âge, voire augmente, ce qui pourrait représenter un
mécanisme compensatoire. Il en est de même du nombre
des polynucléaires et de leurs capacités migratoires,
même si des altérations de la bactéricidie ont été décrites.
Les activités de phagocytose et de chimiotactisme
des macrophages semblent diminuer avec l’âge, mais
leur capacité à produire des cytokines inflammatoires
comme le TNFα, l’IL-1 β et l’IL-6 semble relativement
conservée, même si des travaux récents font état de
résultats divergents.
Enfin, les altérations éventuelles des cellules dendritiques, principales cellules présentatrices d’antigènes,
font toujours l’objet de débats. Même si une diminution
de l’expression de certaines molécules (CD40, CD86,
DC-SIGN) a été décrite à la surface des cellules dendritiques myéloïdes, cela ne semble pas impacter très
clairement leurs capacités de présentation d’antigènes
et d’induction d’une réponse immunitaire.
Mécanismes de l’immunosénescence
Ces mécanismes complexes sont actuellement encore
mal définis, même si de nombreuses anomalies ont
été mises en évidence, tant au niveau des différentes
cellules du système immunitaire qu’à celui de leur
micro-environnement.
Cellules souches hématopoïétiques (CSH)
Ces cellules (0,01 % des cellules de la moelle osseuse) ont
le potentiel de générer toutes les cellules immunitaires.
Il a été décrit avec l’âge une diminution des capacités
de migration (“homing”) et une réduction de celles à
reconstituer la lignée lymphoïde qui contraste avec la
préservation de la regénération de la lignée myéloïde.
Il est possible que les cellules stromales interviennent dans
les modifications liées à l’âge, soulignant le rôle, dans le
micro-environnement, du milieu cytokinique de la niche.
Le TGFβ et la chimiokine RANTES sont en effet capables de
favoriser l’expansion de la lignée myéloïde aux dépens de
la lignée lymphoïde. RANTES est capable d’activer mTOR au
niveau des CSH. Or, il a été mis en évidence une hyperactivation mTOR dans les CSH des sujets âgés (figure 1, p. 80).
Involution thymique
Elle commence dès l’âge de 1 an avec un élargissement
de l’espace périvasculaire, une diminution du nombre
de thymocytes et de cellules épithéliales thymiques
(TEC) remplacées par des adipocytes qui envahissent
l’espace périvasculaire.
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80
Pourcentage de cellules T CD4+
80
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70
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60
50
50
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40
30
20
20
10
10
0
5-10 10-20 20-40 40-60 60-75 > 75 ans
Groupes d’âge
CM
EM
TD
Naïves
0
Pourcentage de cellules T CD8+
5-10 10-20 20-40 40-60 60-75 > 75 ans
Groupes d’âge
CM
EM
TD
Naïves
Accumulation des cellules T mémoires de l’enfance à la vieillesse :
cellules mémoires centrales (CM) et effectrices (EM) dans les compartiments CD4+
versus cellules mémoires différenciées effectrices et terminales (TD)
dans les compartiments CD8+.
Figure 1. Une composition différente dans les compartiments T CD4 et CD8 qui s’accentue avec l’âge.
Sujet âgé
Pool de cellules T mémoires
Pool de cellules T naïves
Prolifération homéostatique
Figure 2. Un déséquilibre des populations naïves et mémoires.
Le thymus a pour rôle de transformer les précurseurs T
d’origine hématopoïétique en lymphocytes T naïfs qui
vont, après une double sélection positive et négative,
migrer dans les organes lymphoïdes secondaires.
L’involution thymique a pour conséquence une diminution du nombre des lymphocytes T naïfs et de la
diversité du répertoire. Cette diminution des émigrants
thymiques récents est mesurée par celle des boucles
d’ADN d’excision épisomale, ou TREC (T-Cell Receptor
Excision Circle), générées lors du réarrangement du
gène du récepteur T (TCR) dans le thymus.
80
En fait, la production thymique est une étape du développement qui n’est probablement plus nécessaire quand
le compartiment périphérique T a été rempli de lymphocytes T naïfs et, dès la naissance, 50 % de la population T
est générée par le thymus, le reste l’étant par prolifération
homéostatique, ainsi que nous le verrons.
La fonction thymique reste majeure jusqu’à la puberté,
et les enfants thymectomisés (par exemple, après une
chirurgie cardiaque) ont, à l’âge de 20 ans, des anomalies fonctionnelles. Celles-ci incluent une perte de
lymphocytes T naïfs et une extension des lymphocytes T
mémoires avec, chez certains, des anomalies (restriction
du répertoire T, synthèse de médiateurs inflammatoires et
prédominance myéloïde) similaires à celles observées chez
des personnes plus âgées d'une cinquantaine d'années.
Le rôle du CMV apparaît comme probablement majeur
dans ce vieillissement accéléré (voir page suivante).
En dépit d’un influx faible de nouveaux thymocytes
à l’âge adulte, la diversité du répertoire T naïf est
conservée chez l’homme jusqu’à un âge avancé (supérieur à 65, voire à 80 ans), essentiellement par prolifération du pool des cellules T existantes (“self renewal”),
avant de s’effondrer brutalement.
Les mécanismes de cette involution thymique sont mal
définis : déclin des précurseurs T hématopoïétiques,
mais aussi déclin des cellules épithéliales thymiques
(TEC) avec l’âge. Le rôle de facteurs de transcription
tels que Fox N1 et p63 apparaît important. Différents
éléments peuvent moduler cette involution thymique.
L’inflammation, en activant l’inflammasome Nlp 3, peut
l’activer. Il en est de même des hormones sexuelles.
Enfin, de manière intéressante, des facteurs de croissance (Keratinocyte Growth-Factor ou KGF, Growth
Hormone ou GH, ghréline) ou des cytokines (Il-7 et
Il-22) peuvent freiner et même inverser cette involution
(“Thymic rejuvenation”). Des essais thérapeutiques sont
d’ores et déjà en cours chez l’homme.
Prolifération homéostatique
Afin de maintenir un pool de lymphocytes restant
relativement constant, la diminution du nombre des
nouveaux thymocytes va être compensée par une
prolifération homéostatique des lymphocytes périphériques (figure 2).
Cette prolifération homéostatique va se faire au niveau
des lymphocytes T naïfs périphériques, mais de plus en
plus, alors qu’on avance en âge, au niveau des lymphocytes mémoires, qui deviennent progressivement
prépondérants. Les divisions répétées entraînent un
raccourcissement des télomères et une activation du
phénotype sénescent (absence de division cellulaire
et activation du programme sécrétoire inflammatoire).
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Immunité du sujet âgé
La sénescence réplicative représente un stade normal
terminal de la différenciation des T mémoires. Son
accentuation a comme conséquence une augmentation
du risque d’inflammation chronique et d’auto-immunité.
L’inflammation chronique est une des caractéristiques du système immunitaire du sujet âgé
Les cellules mémoires, épuisées, sénescentes, s’accumulent dans les organes et les tissus, où elles synthétisent des cytokines pro-inflammatoires. L’élimination de
ces cellules sénescentes chez la souris retarde les modifications phénotypiques des tissus où elles résident.
Une autre cause d’inflammation liée à l’âge réside dans
la diminution de l’immunocompétence, qui, associée à
une atteinte des barrières cutanéo-muqueuses, favorise
une modification du microbiote, avec présence de pathogènes agressifs et translocation microbienne intestinale.
Auto-immunité
Les manifestations d’auto-immunité surviennent quand
des lymphocytes B et T auto-réactifs ayant échappé à
la sélection thymique en raison de leur faible affinité
deviennent capables de s’activer et de proliférer en
présence de ces auto-antigènes. Elles sont fréquentes
chez le sujet âgé (apparition d’anticorps antinucléaires,
polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite, etc).
La prolifération homéostatique n’est pas liée au
hasard et elle est sujette à une pression de sélection
périphérique qui induit des effets cumulatifs avec
l’âge. La reconnaissance périphérique de complexes
HLA/peptides du self induit des signaux nécessaires
à la survie des lymphocytes T naïfs. Chez la souris,
dans des modèles de lymphopénie, la prolifération
homéostatique accélérée est associée à une sélection
de lymphocytes T auto-réactifs et à une contraction
du répertoire. Il en est de même chez l’homme. Les
cytokines homéostatiques nécessaires à la lymphoprolifération augmentent le risque d’auto-immunité
en réduisant le seuil de réponse des lymphocytes aux
antigènes de faible affinité et en induisant la différenciation de lymphocytes T mémoires autoréactifs.
Le rôle du CMV
Le CMV est un herpesvirus non éliminé lors de l’infection
aiguë. Sa persistance dans l’organisme est à l’origine
d’une infection latente avec des réactivations itératives
conduisant à des stimulations répétées du système
immunitaire. Ces réponses immunitaires répétées visà-vis des épitropes du CMV entraînent progressivement une inflation de T mémoires spécifiques du CMV,
qui occupent une part de plus en plus importante de
notre répertoire. Il a pu être mis en évidence que, chez
certains individus, cette part pouvait atteindre 50 %
du répertoire, aux dépens de la réponse immunitaire
contre tous les autres antigènes.
L’infection chronique à CMV entraîne l’accumulation
dans l’organisme de lymphocytes T mémoires terminaux
épuisés CD28–, en particulier CD8, tout à fait similaires à
ceux observés lors de l’immunosénescence. Il existe donc
indubitablement une synergie entre CMV et âge pour
entraîner une baisse de l’immunocompétence, et on peut
considérer que l’infection chronique à CMV accélère le
vieillissement du système immunitaire. Ainsi, les anomalies de vieillissement prématuré observées chez l’enfant
thymectomisé sont moins prononcées chez celui qui n’est
pas infecté par le CMV, et les anomalies détectées chez
l’homme âgé sont moins sévères en cas d’absence de cette
infection, ce qui remet en lumière l’intérêt d’une vaccination anti-CMV. En effet, cette inflation de cellules mémoires
avec l’âge n’est pas une caractéristique de toutes les infections chroniques. Ce n’est pas le cas d’autres herpesvirus
comme VZV ou EBV, dont les réponses diminuent avec
l’âge. Il est possible que l’expansion de répertoire anti-CMV
soit en partie responsable de la perte de contrôle de la
réponse immunitaire contre ces virus. La variabilité de la
réponse chronique anti-CMV observée chez les différents
individus pose aussi d’intéressantes questions actuellement non résolues, comme, par exemple, le rôle de l’âge
au moment de la primo-infection.
Conclusion
La connaissance des anomalies du système immunitaire
a bien sûr des conséquences évidentes en transplantation dans la mesure où les patients âgés de plus de
60 ans occupent une place de plus en plus grande sur
les listes d’attente. D’autre part, l’augmentation de la
durée de vie des patients transplantés induit un nombre
de plus en plus important de patients du troisième et
du quatrième âge, porteurs d’un greffon.
Les conséquences sur le système immunitaire de ces
patients âgés de l’utilisation d’anticorps déplétant la
population T et de traitements immunosuppresseurs
prolongés n’ont pas encore été suffisamment étudiées,
d’autant que les infections virales, en particulier à CMV,
vont souvent moduler et accélérer l’immunosénescence.
Il faut néanmoins interpréter avec prudence les données
de la littérature concernant l’immunosénescence, car
beaucoup de ces résultats sont tirés de modèles murins
(dont on connaît les différences, ne serait-ce que dans
la durée de vie !). Chez l’homme, peu d’études longitudinales étudiant les mêmes sujets à différents âges
de la vie ont été menées.
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Yvon Lebranchu déclare ne
pas avoir de liens d’intérêts.
81