Etude du compartiment plasmocytaire normal et pathologique grâce
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Intitulé de la thèse : « Etude du compartiment plasmocytaire normal et pathologique grâce à un modèle murin d’invalidation génique conditionnelle » Directeur du stage et coordonnées précises : Christophe Sirac, UMR CNRS 7276, Laboratoire CRIBL, Bâtiment CBRS, 2, rue du Dr Marcland 87000 Limoges ([email protected], 0519564213) Nature du financement : Contrat doctoral Laboratoire d'accueil : UMR CNRS 7276, « Contrôle de la Réponse Immune B et des Lymphoproliférations », Université de Limoges Description du sujet de thèse (limitée à 1500 caractères espaces compris) : Lors de la réponse immunitaire, l’antigène active les lymphocytes B qui, avec l’aide de différents acteurs, se différencient en plasmocytes sécréteurs d’anticorps. Les mécanismes moléculaires conduisant à cette différenciation sont aujourd’hui bien connus (arrêt d’expression de Pax5a et inductions de facteurs de transcription tels que Blimp1, IRF4, XBP1) mais peu de travaux permettent d'appréhender les mécanismes mis en jeu après la différenciation, conduisant à la migration, à la mort ou au contraire à la survie exceptionnellement longue de ces cellules, ainsi qu’à leur dérégulation dans le cas de syndromes immunoprolifératifs plasmocytaires (myélome, MGUS). Nous avons établi, via le consortium Phenomin, un modèle unique de délétion conditionnelle dans les plasmocytes par l’utilisation de la recombinase CreERT2 sous le contrôle des éléments régulateurs d’un gène exclusivement exprimé dans ces cellules. Outre la caractérisation de ce modèle, le sujet de thèse consistera d’une part à développer des souris dans lesquelles la prolifération des plasmocytes pourra être régulée (par exemple par activation d’un oncogène c-­‐Myc, Cyclin-­‐ D1, Bcl2), reproduisant ainsi les conditions prolifératives observées lors des MGUS ou myélomes, et d’autre part, induire l’apparition d’immunoglobulines (Ig) pathogènes exclusivement dans les plasmocytes afin de se rapprocher des conditions physiopathologiques des maladies de dépôts d’Ig monoclonales, sujet historique du laboratoire d’accueil. Techniques: Le candidat devra maîtriser les outils classiques de la biologie moléculaire et cellulaire, les techniques immunologiques, la microscopie (fluorescence, confocale), la cytométrie en flux et la culture cellulaire. L’expérimentation animale constituera une part non négligeable du travail. Publications du labo liées au sujet : -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Sirac, C., F. Bridoux, C. Carrion, O. Devuyst, B. Fernandez, J.-­‐M. Goujon, C. El Hamel, J.-­‐C. Aldigier, G. Touchard, and M. Cogné. 2006a. Role of the monoclonal kappa chain V domain and reversibility of renal damage in a transgenic model of acquired Fanconi syndrome. Blood. 108:536–543. Duchez, S., R. Amin, N. Cogné, L. Delpy, C. Sirac, V. Pascal, B. Corthésy, and M. Cogné. 2010. Premature replacement of mu with alpha immunoglobulin chains impairs lymphopoiesis and mucosal homing but promotes plasma cell maturation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107:3064–3069. Hutchison, C.A., V. Batuman, J. Behrens, F. Bridoux, C. Sirac, A. Dispenzieri, G.A. Herrera, H. Lachmann, P.W. Sanders, and International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. 2012. The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma. Nat Rev Nephrol. 8:43–51. Lechouane, F., A. Bonaud, L. Delpy, S. Casola, Z. Oruc, G. Chemin, M. Cogné, and C. Sirac. 2013. B-­‐cell receptor signal strength influences terminal differentiation. Eur. J. Immunol. 43:619–628. Bonaud, A., S. Bender, G. Touchard, C. Lacombe, N. Srour, L. Delpy, C. Oblet, A. Druilhe, N. Quellard, V. Javaugue, M. Cogné, F. Bridoux, and C. Sirac. 2015. A mouse model recapitulating human monoclonal heavy chain deposition disease evidences the relevance of proteasome inhibitor therapy. Blood. 126:757–765. Srour N, Chemin G, Tinguely A, Ashi MO, Oruc Z, Péron S, Sirac C, Cogné M, Delpy L: A plasma cell differentiation quality control ablates B cell clones with biallelic Ig rearrangements and truncated Ig production. J. Exp. Med. 213(1): 109-­‐22 Conditions restrictives sur les candidatures : Expérience souhaitée/profil : Ce travail nécessite des connaissances générales en immunologie et plus particulièrement dans l’immunologie des lymphocytes B. La connaissance du développement terminal des lymphocytes B d’un point de vue moléculaire (modifications génétiques et transcriptionnelles) et cellulaire (interactions cellulaires, réseau cytokiniques) sera appréciée mais non indispensable. Une première expérience en expérimentation animale chez la souris sera par contre bienvenue. Modalités de dépôt de candidature et contact : [email protected]
