27 - MALADIES HÉMOPARASITAIRES ET REPONSES

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MALADIES HÉMOPARASITAIRES ET REPONSES IMMUNITAIRES SPÉCIFIQUES
R. Masake et A. Musoke
International Livestock Research Institute, P.O. Box 30709, Nairobi, Kenya
Original : anglais
Résumé : Il ressort d’une étude effectuée par l’Office international des épizooties sur la fréquence
d’apparition des maladies hémoparasitaires dans ses Pays Membres que les protozooses
(trypanosomose, theilériose, babésiose) et les rickettsioses (anaplasmose, cowdriose et ehrlichiose) ont
des conséquences économiques importantes. Chacune des maladies évoquées ci-dessus a eu une
incidence variable sur l’économie des pays qui ont répondu à l’enquête. Leur complexité moléculaire et
l'existence d’une variation antigénique pour certains des agents étiologiques assurent la survie de ces
parasites
Une réponse immunitaire complexe aux parasites infectant s’exerce par des mécanismes d'immunité
cellulaire et humorale. Dans la trypanosomose, le développement du parasite est essentiellement
neutralisé par la production d'anticorps dépendant des lymphocytes T dirigés contre diverses
glycoprotéines de surface et peut-être contre d’autres molécules tapissant la surface des parasites. Des
réponses immunitaires cellulaires se produisent aussi, mais liées à l’immunosuppression des lymphocytes
B. De plus, diverses cytokines immunomodulantes sont produites lors d’une infection. Les études sur la
theilériose ont mis en évidence l’importance des réactions humorales au niveau des sporozoïtes
infectieux ; toutefois, au stade schizonte, l’élimination des cellules parasitées est assurée par des
lymphocytes T cytotoxiques. Dans les babésioses, les lymphocytes T sont les principaux agents de la
protection immunitaire. A l’heure actuelle, on ne dispose pas de toutes les informations sur la lutte
contre la rickettsiémie lors d'anaplasmoses aiguës. On a toutefois établi que les sous-populations de
lymphocytes T sont essentielles à la protection immunitaire. Une hypergammaglobulinémie se produit
après une infection par Ehrlichia et Cowdria, sans rapport direct avec l’immunoprotection, ce qui
implique une médiation cellulaire dans les mécanismes de la protection immunitaire.
La présente étude fait le point de nos connaissances sur les réponses immunitaires spécifiques au cours
des maladies hémoparasitaires et fait ressortir la richesse des informations dont on dispose sur les trois
protozooses. Cependant, notre savoir sur les réactions immunitaires spécifiques lors d'infections
provoquées par les Rickettsia présente encore de nombreuses lacunes.
1. INTRODUCTION
Les maladies hémoparasitaires ont représenté un obstacle considérable à l'essor de l’élevage dans un grand nombre de
pays en développement, et notamment en Afrique sub-saharienne. Ces affections sont essentiellement imputables à la
présence d’espèces de Protozoa et de Rickettsia transmises par divers vecteurs. Les protozooses présentant une
importance pour les espèces animales sont, la theilériose, la babésiose et la trypanosomose, cette dernière étant la plus
largement répandue (cf. Tableau 1). On rencontre ces protozooses dans 49 des 59 Pays Membres de l’OIE, ayant
retourné le questionnaire qui leur avait été envoyé sur les maladies hémoparasitaires (cf. Tableau 1). Ces pays sont
situés en Amérique latine, en Afrique, au Moyen Orient, en Europe du Sud et en Asie.
Il importe de noter que les trypanosomes, les Babesia et les Theileria, ont des cycles biologiques complexes. Chaque
stade de leur développement peut impliquer un ensemble d’antigènes exigeant un type particulier de réponse
immunitaire. D’ailleurs, la réponse immunitaire à un stade déterminé du développement peut ne pas conférer de
protection aux stades ultérieurs. La faible immunogénicité des antigènes des protozoaires, ainsi que leur variation, fait
obstacle à la défense de l’hôte contre les protozooses.
Les infections à Rickettsia posent un problème grave en Afrique sub-saharienne et, dans une moindre mesure, en Asie
et en Europe. Les rickettsioses d’importance économique sont l’anaplasmose, la cowdriose et l’ehrlichiose. On a
reconnu ces maladies dans 36 des 59 pays qui ont été mentionnés. La réponse immunitaire à ces organismes fait appel
au système immunitaire humoral aussi bien que cellulaire. Les recherches effectuées sur la cowdriose donnent à penser
que la réponse immunitaire cellulaire revêt une importance majeure dans cette maladie.

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Nous nous proposons de passer en revue nos connaissances actuelles sur les réactions immunitaires spécifiques aux
trypanosomes, ainsi qu'aux Theileria, Babesia, Anaplasma, Cowdria et Ehrlichia, notamment chez les ruminants.
2. LES TRYPANOSOMOSES
Les trypanosomoses constituent un obstacle majeur à l’élevage en Afrique sub-saharienne (40) et, dans une moindre
mesure, en Amérique latine et en Asie. La distribution géographique de la maladie est influencée par la présence de
glossines et de mouches piqueuses. On a recensé des trypanosomoses transmises par les glossines dans 39 pays sub-
sahariens (cf. Tableau 1). Les trypanosomoses non transmises par les glossines sont présentes en Amérique latine, au
Moyen Orient, en Asie, en Europe orientale et, à un moindre degré, en Afrique (cf. (cf. Tableau 1)). On trouve aussi des
parasites transmis par voie mécanique dans les pays où existent surtout des trypanosomes transmis par les glossines.
Les trypanosomes d’importance vétérinaire transmis par les glossines sont Trypanosoma congolense, T. vivax et T.
brucei pour les bovins, les ovins et les caprins, et T. simiae pour les porcs. Les principales espèces de trypanosomes
pathogènes vivant en dehors de la zone des glossines sont T. vivax et T. evansi, transmis par voie mécanique par des
mouches piqueuses et le trypanosome sexuellement transmissible T. equiperdum. Trypanosoma evansi provoque une
maladie chez les chevaux, les chameaux, les porcs, les buffles et les bovins, tandis que T. equiperdum affecte les
chevaux et les ânes,
2.1. Immunité humorale
Les trypanosomes provoquent des maladies s’accompagnant de symptômes divers, suivant l’hôte infecté,
l’espèce de trypanosome et le sérodème. En règle générale, les caractéristiques des trypanosomoses sont les
suivantes : hyperthermie, anémie, cachexie, productivité réduite, infertilité et, lorsque l’animal n’est pas soigné,
mort fréquente de déficience cardiaque ou d’infections opportunistes. Les animaux infectés tendent à présenter
une parasitémie persistante, instable, libérant des vagues successives de trypanosomes exprimant diverses
glycoprotéines de surface (variable surface glycoproteins : VSG) (7, 76). Ce schéma de parasitémie expose
l’hôte à une série d’antigènes de surface diversifiés sur le plan de leur antigénicité. Les gènes VSG entraînent le
codage d’une famille de protéines qui présentent une hétérogénéité considérable en position N, alors qu’en
position C la similitude est assez grande (56, 65). La position terminale de C est liée par covalence au
dimyristyl-phosphatidylinositol, ce qui assure son ancrage à la membrane (17). Le clivage du
phosphatidylinositol des VSG par la phospholipase C endogène amène une exposition subséquente d’un épitope
cryptique déterminant, caractérisé par des réactions croisées, et constitué en partie par le phosphate d’inositol
terminal (65). On a montré que l’hôte produit des réponses immunitaires humorales au VSG, tant en position
terminale de N que de C. Les anticorps dirigés contre les positions terminales de N sont spécifiques du VSG
considéré et, partant, de l’élimination des parasites qui se présentent à la surface du VSG en question. Ces
parasites sont éliminés lors de l'opsonisation par les macrophages (75). En dépit de l’efficacité des anticorps
actifs spécifiques des antigènes, l’élimination complète des trypanosomes est contrecarrée par l’apparition rapide
de ceux qui possèdent des antigènes de surface différents, à l’encontre desquels l’hôte n’a pas développé de
réaction immunitaire. La persistance des parasites circulants entraîne une stimulation continue du système
immunitaire de l’hôte, comme le montre l’accroissement sensible de la taille et de l’activité des centres
germinaux. Cela s'accompagne d'une augmentation du nombre de lymphocytes qui prolifèrent dans les cordons
médullaires et dans le paracortex des ganglions lymphatiques, dans les zones périartérolaires ainsi que dans les
zones folliculaires périphériques de la rate (33). En dépit d'une stimulation excessive apparente des organes,
sièges des réactions immunitaires, les niveaux élevés d’immunoglobulines IgM et IgG associés à la
trypanosomose africaine, sont spécifiques de la «souche»/sérodème qui provoque l’infection, compte tenu du
fait que les trypanosomes infectants peuvent absorber 85 à 100% des immunoglobulines produites (45).
La production d'anticorps dirigés contre des antigènes invariants non VSG se produisent aussi lors des infections
à trypanosomes (4). Ces réactions n’ont pas de rapport direct avec le contrôle de la parasitémie. Il a cependant
été établi qu’une réaction à prédominance IgG dirigée contre une cystéine-protéase, une protéine de choc
thermique (hsp 70/BIP) et l’épitope cryptique VSG peuvent être associées à la tolérance aux infections à
trypanosomes (3). Cela donnerait à penser que les antigènes invariants pourraient jouer un rôle, en modulant
l’infection.

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Tableau 1 : Pays Membres de l’OIE ayant déclaré des maladies hémoparasitaires
Pays Trypanosomose Theileriose Babésiose Anaplasmose Cowdriose Ehrlichiose
Afrique du T. brucei T. mutans B. bigemina A. marginale C. ruminantium
Sud T. congolense T. parva B. bovis A. centrale
T. vivax T. taurotragi B. equi A. ovis
T. equiperdium T. velifera
Algérie T. evansi T. annulata Babesia spp. Anaplasma spp.
Allemagne B. major
B. divergens Anaplasma spp. E. ovis
Angola T. brucei
T. congolense
T. vivax
Argentine T. evansi B. bovis A. marginale
T. theileri
Australie T. buffeli B. bigemia A. marginale
B. bovis
Autriche Babesia spp.
Belgique Babesia spp.
Bénin T. brucei T. mutans B. Bovis A. marginale C. ruminantium
T. congolense
T. vivax
Bulgarie T. sergenti B. ovis Anaplasma spp.
Colombie T. evansi B. bigemina A. marginale
T. vivax B. bovis
B. equi
Corée
(Rép. de) T. sergenti B. gibsoni B. ovata A. marginale
Costa Rica Babesia spp. Anaplasma spp.
Croatie B. canis
Cuba B. bigemina A. marginale
B. bovis
Danemark B. divergens
Egypte T. evansi T. annulata B. bovis A. marginale
T. equiperdium T. ovis B. ovis A. centrale
B. equi
Equateur T. evansi Babesia spp. Anaplasma spp.
Erythrée T. vivax
T. evansi Babesia spp. Anaplasma spp. C. ruminantium
Estonie Babesia spp.
Finlande B. divergens E. phagocytophila
Gabon T. congolense
T. vivax Anaplasma spp.
Indonésie T. evansi Babesia spp. Anaplasma spp.
Irlande B. divergens
Japon T. sergenti B. ovata
Jordanie T. ovis B. ovis Anaplasma spp.
B. equi
B. motasi

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Tableau 1 : Pays Membres de l’OIE ayant déclaré des maladies hémoparasitaires (suite)
Pays Trypanosomose Theileriose Babésiose Anaplasmose Cowdriose Ehrlichiose
Kenya T. brucei
T. Congolense
T. Vivax
T. Evansi
T. parva B. bigemina
B. bovis A. marginale A. Centrale
A. ovis
C. ruminantium
Lettonie Babesia spp.
Libye T. evansi Babesia spp.
Malaysia T. orientalis B. bovis A. marginale E. canis
A. centrale
Maroc T. evansi T. annulata B. bigemina A. marginale
B. equi
B. cabali
Moldavie Ehrlichiosis spp.
Namibie T. congolense
T. vivax Babesia spp. Anaplasma spp.
Nouvelle-
Calédonie T. orientalis
Pays-Bas T. theileri B. divergens E. phagocytophila
B. canis E. canis
Norvège B. divergens E. phagocytophila
Oman T. evansi T. annulata
Ouganda T. parva B. bigemina A. marginale C. ruminantium
Paraguay T. evansi B. bigemina Anaplasma spp.
B. bovis
B. equi
Qatar T. evansi T. annulata B. equi A. marginale
Russie T. annulata B equi
Sénégal T. brucei
T. congolense
T. vivax
T. evansi
Babesia spp. Anaplasma spp. C. ruminantium Ehrlichiosis spp.
Suède B. divergens Ehrlichiosis spp.
B. motasi
Suisse B. equi Ehrlichiosis spp.
Thaïlande T. evansi Theileria spp. Babesia spp. Anaplasma spp.
Tunisie T. annulata Babesia spp. Anaplasma spp.
Turquie T. annulata B. bigemina
B. bovis
B. ovis
Ukraine Babesia spp. Anaplasma spp.
Royaume-Uni Babesia spp.
Vietnam T. evansi T. mutans B. bigemina A. marginale
B. bovis
Zimbabwe T. brucei T. parva B. bigemina A. marginale C. ruminantium E. bovis
T. congolense B. bovis
T. vivax

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2.2. Immunité à médiation cellulaire
Les trypanaosomoses africaines et, dans une moindre mesure, l’infection des buffles domestiques par T. evansi
sont liées à une profonde dépression de la réponse immunitaire de l’hôte vis-à-vis des antigènes hétérologues
introduits une fois l’infection installée (5, 61, 62). Il apparaît que les lymphocytes B sont l’une des cibles de
l’immunosuppression, comme le montre la réduction sensible de la production d'IgG1 et d'IgG2 après vaccination
des bovins contre Brucella abortus (61). Il n’en demeure pas moins que l’immunosuppression constatée en cas
de trypanosomose varie avec la souche du parasite et la race de l’animal. Chez la souris, l’immunosuppression a
été attribuée à une activation polyclonale (75). On a lié cette activation polyclonale à l’apparition d’anticorps à
des antigènes étrangers, à un accroissement de la concentration d’IgG dans le sérum, une production massive de
cellules du plasma dans les ganglions lymphatiques et la rate et à une réduction relative des réactions
immunitaires spécifiques aux vaccins (24). L’examen des causes de cette immunosuppression a clairement établi
le rôle des macrophages. En effet, l’extraction des cellules exprimant Mac-1 (macrophages, lignées de
lymphocytes B CD5+ et granulocytes) dans des cultures in vitro de cellules de ganglions lymphatiques a entraîné
la restauration à 100% des réactions de prolifération, alors que la déplétion de la fraction Thy-1+ (lymphocytes
T) n’a pas rétabli cette prolifération (68). La part des lignées de macrophages dans l’immunosuppression avait
été mise en évidence précédemment par Borowy et coll. (8), les auteurs ayant pu annuler cette
immunosuppression chez des souris par un traitement à l’ester de méthyle de L-leucine. L’ajout, à des cultures
de cellules de rates de souris infectées, de cellules accessoires provenant de souris saines a, par ailleur, rétabli
l'activité de prolifération (22, 23).
L’interaction entre macrophages activés par des trypanosomes et lymphocytes T entraîne une meilleure
régulation de la sécrétion de gamma-interféron (IFN-γ) par les lymphocytes T CD8+, avec suppression
subséquente de l’expression d'interleukine 2R (IL-2R) sur les lymphocytes T CD8+et CD4+. Cet effet peut être
annulé par une protéine 40-45 kDa provenant de T. brucei brucei (49, 50). En dehors des réactions immunitaires
modulées chez le bovin hôte, les macrophages activés peuvent aussi jouer un rôle essentiel dans la suppression
des érythrocytes recouverts d’immunoglobulines, même ceux qui présentent des distorsions de leurs membranes
de surface. L’érythrophagocytose par les macrophages activés peut constituer un facteur essentiel de l’induction
d’une anémie extravasculaire (43). Par ailleurs, les macrophages produisent un facteur nécrosant des tumeurs
(FNT α) dont la sécrétion a été observée lors des infections par T. vivax accompagnées d'une
érythrophagocytose et d'une anémie sévères évidentes (69)
S’il est avéré que les réactions immunitaires des cellules jouent un rôle dans la trypanosomose des souris, il n’est
pas clairement prouvé qu’elles exercent la même fonction dans la trypanosomose des bovins. On a constaté,
chez le bétail infecté par des trypanosomes, un accroissement du taux de cellules CD8+ et γδT alors que les
lymphocytes CD2+ et CD4+ diminuent (29). Bien que l’on assiste a un accroissement du nombre de lymphocytes
CD8+ dans les infections à trypanosomes, selon des informations récentes obtenues à la suite de la phagocytose
de cette sous-population de cellules, aucun effet modulateur n’apparaîtrait quant au niveau de la parasitémie ou
de l’anémie.
Les lymphocytes produisent diverses cytokines qui, lorsqu’elles sont liées à des récepteurs spécifiques à la
surface des cellules, entraînent une modulation de la croissance, de la différentiation ou de la fonction des
cellules porteuses de récepteurs. En cas d’infection, IL- 2 et IFN-γ sont sécrétés par les cellules prolifératives des
ganglions lymphatiques (28, 67, 68). On sait que l'IFN-γ stimule l’activité des macrophages et favorise
l’expression en surface des classes I et II du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) sur divers types de
cellules. Le rôle de l’IFN-γ dans la protection contre la trypanosomose bovine demeure peu clair.
Ces observations montrent qu’il est urgent d'identifier les molécules qui entrent en jeu dans l’induction des
réactions immunitaires de protection. Cette identification faciliterait grandement la mise au point d’un vaccin
efficace contre la trypanosomose.
3. THEILERIOSE
La theilériose est une maladie hémoparasitaire importante des animaux, entraînant des manifestations cliniques variées,
allant d’une forme subclinique à une maladie mortelle selon, d’une part, l'espèce de l’hôte et son âge et, d'autre part,
suivant l’espèce d'agent pathogène en cause. Cette maladie est très largement répandue dans les zones tropicales et
subtropicales, où elle porte le nom de « fièvre de la côte est » (Theileria parva), de « Corridor disease » (T. lawrencei)
et de theilériose bovine tropicale (méditerranéenne) (T. annulata) encore appelée « fièvre de la côte méditerranéenne ».
La fièvre de la côte orientale a des incidences économiques majeures dans toute l’Afrique, centrale, orientale et
australe, où les pertes ont été chiffrées à 168 millions de dollars américains par an (42). La theilériose tropicale est bien
plus largement répandue et sévit depuis l’Afrique du Nord jusqu’à la Chine. Sans disposer de données statistiques
récentes sur les pertes imputables à cette maladie, on peut estimer à 200 millions le nombre de bovins susceptibles de la