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ÉCOLE NATIONALE VETERINAIRE D’ALFORT
Année 2003
LA MUTATION FERROCHELATASE DEFICIENCY DE
LA SOURIS DE LABORATOIRE : UN MODELE DE
PROTOPORPHYRIE ERYTHROPOIETIQUE
THESE
Pour le
DOCTORAT VETERINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
Le ……………………..
par
Marie ABITBOL
Née le 8 septembre 1974 à Montreuil (Seine Saint Denis)
JURY
Président : M. …………………….
Professeur à la Faculté de Médecine de CRETEIL
Membres
Directeur : M. Philippe BOSSE
Professeur à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
Assesseur : M. Laurent TIRET
Maître de Conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
Invités : M. Xavier MONTAGUTELLI
Docteur Vétérinaire, Responsable de l’Animalerie Centrale de l’Institut
Pasteur (Paris)
Mme Florence BERNEX
Maître de Conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort

LISTE DES MEMBRES DU CORPS ENSEIGNANT
Directeur : M. le Professeur COTARD Jean Pierre
Directeurs honoraires : MM. les Professeurs PARODI André-Laurent, PILET Charles
Professeurs honoraires : MM. BORDET Roger, BUSSIERAS Jean, LE BARS Henri, MILHAUD Guy, ROZIER Jacques, THERET Marcel,
VUILLAUME Robert
DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES ET PHARMACEUTIQUES (DSBP)
Chef du département : M. BOULOUIS Henri-Jean, Professeur - Adjoint : M. BRUGERE Henri, Professeur
-U.P. D’ANATOMIE DES ANIMAUX DOMESTIQUES
Mme CREVIER-DENOIX Nathalie, Professeur*
M. DEGUEURCE Christophe, Maître de conférences
Mlle ROBERT Céline, Maître de conférences
M. CHATEAU Henri, AERC
-U.P. DE PATHOLOGIE GENERALE , MICROBIOLOGIE,
IMMUNOLOGIE
Mme QUINTIN-COLONNA Françoise, Professeur*
M. BOULOUIS Henri-Jean, Professeur
Mme VIALE Anne-Claire, Maître de conférences
-U.P. DE PHYSIOLOGIE ET THERAPEUTIQUE
M. BRUGERE Henri, Professeur *
Mme COMBRISSON Hélène, Professeur
M. TIRET Laurent, Maître de conférences
-U.P. DE PHARMACIE ET TOXICOLOGIE
Mme ENRIQUEZ Brigitte, Professeur *
Mme HUYNH-DELERME, Maître de conférences contractuel
M. TISSIER Renaud, Maître de conférences contractuel
-U.P. D’HISTOLOGIE , ANATOMIE PATHOLOGIQUE
M. CRESPEAU François, Professeur *
M. FONTAINE Jean-Jacques, Professeur
Mlle BERNEX Florence, Maître de conférences
Mme CORDONNIER-LEFORT Nathalie, Maître de conférences
-U.P. DE BIOCHIMIE
M. BELLIER, Maître de conférences*
M. MICHAUX Jean-Michel, Maître de conférences
-U.P. DE VIROLOGIE
M. ELOIT Marc, Professeur * (rattaché au DEPEC)
Mme ALCON Sophie, Maître de conférences contractuel
-DISCIPLINE : PHYSIQUE ET CHIMIE BIOLOGIQUES ET
MEDICALES
M. MOUTHON Gilbert, Professeur (rattaché au DPASP)
-DISCIPLINE : BIOLOGIE MOLECULAIRE
Melle ABITBOL Marie, Maître de conférences contractuel
DEPARTEMENT D’ELEVAGE ET DE PATHOLOGIE DES EQUIDES ET DES CARNIVORES (DEPEC)
Chef du département : M. FAYOLLE Pascal, Professeur - Adjointe : Mme BEGON Dominique , Professeur
-U.P. DE MEDECINE
M. POUCHELON Jean-Louis, Professeur*
M. CLERC Bernard, Professeur
Mme CHETBOUL Valérie, Professeur
M. BLOT Stéphane, Maître de conférences
M. ROSENBERG Charles, Maître de conférences contractuel
Melle MAUREY Christelle, Maître de conférences contractuel
- U.P. DE CLINIQUE EQUINE
M. DENOIX Jean-Marie, Professeur *
M. TNIBAR Mohamed, Maître de conférences contractuel
M. AUDIGIE Fabrice, Maître de conférences
Mme DESJARDINS-PESSON Isabelle, Maître de
confér..contractuel
Melle GIRAUDET Aude, Maître de conférences contractuel-
- U.P. DE REPRODUCTION ANIMALE
M. MIALOT Jean-Paul, Professeur * (rattaché au DPASP)
M. NUDELMANN Nicolas, Maître de conférences
Mme CHASTANT-MAILLARD Sylvie, Maître de conférences (rattachée au
DPASP )
M. FONTBONNE Alain, Maître de conférences
M. REMY Dominique, Maître de conférences (rattaché au DPASP)
-U.P. DE PATHOLOGIE CHIRURGICALE
M. FAYOLLE Pascal, Professeur *
M. MAILHAC Jean-Marie, Maître de conférences
M. MOISSONNIER Pierre, Professeur
M. VIGUIER Eric, Maître de conférences
Mme VIATEAU-DUVAL Véronique, Maître de conférences
M. DESBOIS Christophe, Maître de conférences
Mlle RAVARY Bérangère, AERC
M. ZILBERSTEIN Luca, Maître de Conférences contractuel
-UNITE FONCTIONNELLE DE RADIOLOGIE
Mme BEGON Dominique, Professeur
M. RUEL Yannick, AERC
-U.P. DE PARASITOLOGIE ET MALADIES PARASITAIRES
M. CHERMETTE René, Professeur *
M. POLACK Bruno, Maître de conférences
M. GUILLOT Jacques, Maître de conférences
Melle MARIGNAC Geneviève, Maître de conférences contractuel
-U.P. D’ALIMENTATION
M. PARAGON Bernard, Professeur *
M. GRANDJEAN Dominique, Maître de conférences
DEPARTEMENT DES PRODUCTIONS ANIMALES ET DE LA SANTE PUBLIQUE (DPASP)
Chef du département : M. CERF Olivier, Professeur - Adjoint : Mme GRIMARD-BALLIF Bénédicte, Maître de conférences
-U.P. DES MALADIES CONTAGIEUSES
M. TOMA Bernard, Professeur *
M. BENET Jean-Jacques, Professeur
Mme HADDAD H0ANG XUAN Nadia, Maître de confér.contractuel
M. SANAA Moez, Maître de conférences
-U.P. D’HYGIENE ET INDUSTRIE DES ALIMENTS D’ORIGINE
ANIMALE
M. BOLNOT François, Maître de conférences *
M. CARLIER Vincent, Professeur
M. CERF Olivier, Professeur
Mme COLMIN Catherine, Maître de conférences
M. AUGUSTIN Jean-Christophe, Maître de conférences
-U.P. DE ZOOTECHNIE, ECONOMIE RURALE
M. BOSSE Philippe, Professeur *
M. COURREAU Jean-François, Professeur
Mme GRIMARD-BALLIF Bénédicte, Maître de conférences
Mme LEROY Isabelle, Maître de conférences
M. ARNE Pascal, Maître de conférences
M. PONTER Andrew, Maître de conférences
-U.P. DE PATHOLOGIE MEDICALE DU BETAIL ET DES
ANIMAUX DE BASSE-COUR
Mme BRUGERE-PICOUX Jeanne, Professeur * (rattachée au DSBP)
M.MAILLARD Renaud, Maître de conférences associé
M. MILLEMANN Yves, Maître de conférences
M. ADJOU Karim, Maître de conférences
Ingénieurs Professeurs agrégés certifiés (IPAC) : * Responsable de l’Unité Pédagogique
Mme CONAN Muriel, Professeur d’Anglais U.P. : Unité Pédagogique
Mme CALAGUE, Professeur d’Education Physique AERC : Assistant d’Enseignement et de Recherche Contractuel

Remerciements
J’adresse tous mes remerciements aux membres du jury qui ont accepté de juger ce travail et
particulièrement à M Philippe Bossé et M Laurent Tiret qui ont accepté d’être respectivement
mon Directeur et Assesseur de thèse.
Je tiens à remercier toute l’équipe de l’Unité de Génétique des Mammifères de l’Institut
Pasteur pour l’aide et le soutien qu’elle m’a apportés pour la réalisation de ce mémoire. Mes
pensées vont vers Dominique pour sa disponibilité et sa bonne humeur, Zazou pour sa joie de
vivre et de « maniper » envers et contre tout, Marek pour ses conseils techniques avisés et sa
réserve inépuisable d’amorces de PCR.
Je remercie tout particulièrement et assure de ma reconnaissance le Dr Jean Louis Guénet qui
m’a accueillie chaleureusement au sein de son laboratoire et le Dr Xavier Montagutelli qui
m’a accordé sa confiance, m’a consacré de son temps et a fait preuve de patience en acceptant
d’être mon Maître de Stage puis mon Directeur de Thèse de Doctorat. Travailler sous sa
direction m’enrichit scientifiquement et humainement.
Merci à M. Jean Jacques Panthier, Professeur à l’Université Paris 6, qui m’a soutenue dans les
choix que j’ai effectués en fin de scolarité vétérinaire et a toujours suivi avec bienveillance
mon évolution au sein du microcosme de la Génétique.
Je remercie toute les équipes des laboratoires qui m’ont accueillie très gentiment et m’ont aidé
à réaliser les diverses analyses de mes souris: Le Centre Français des Porphyries de l’Hôpital
Louis Mourier de Colombes, Le Laboratoire de Biologie Moléculaire et le Laboratoire
d’Histologie et Anatomie Pathologique de l’Ecole Vétérinaire d’Alfort, en particulier
Florence Bernex pour son aide précieuse en histologie.
Merci à tous les membres de l’Association Française de Recherche Génétique, à son Président
M. Jean di Sciullo, qui m’ont accordé leur confiance et m’ont permis de mener à terme la
première partie de mon projet de recherche dont une partie de ce mémoire est le témoin.
Enfin, j’assure de ma plus grande reconnaissance mes parents, supporters inépuisables de mes
(longues…) années d’études.

Abréviations
ALAT : alanine amino transférase
ANOVA : analyse de la variance
ASAT : aspartate amino transférase
BTS : bilirubine totale sérique
cM : centi Morgan
ENU : éthylnitrosourée
FC : ferrochélatase
GR : globules rouges
Hb : hémoglobine
Ht : hématocrite
PAL : phosphatases alcalines
QTL : quantitative trait locus
Rétic : réticulocytes

Introduction p 7
Etude bibliographique p 9
I-Brefs rappels historiques p 11
II-Voie de biosynthèse de l’hème p 11
A-Porphyrines et précurseurs p 11
B-Métabolisme de l’hème p 13
C-Régulation de la biosynthèse de l’hème p 15
1-Régulation hépatique p 16
2-Régulation érythropoïétique p 17
D-Catabolisme de l’hème p 19
III-Les porphyries chez l’Homme p 20
A-Porphyries hépatiques p 20
B-Porphyries érythropoïétiques p 21
C-Porphyries acquises p 21
D-La protoporphyrie érythropoïétique humaine p 22
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