La transgenèse pour l`étude des rythmes - Biofutur

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La transgenèse
pour l’étude des rythmes
Démonter les rouages des horloges…
biologiques
Dans le cadre de l’étude des rythmes, ces outils
génétiques se sont avérés puissants pour
comprendre les rouages de la machinerie molé-
culaire. À l’instar d’une montre ou d’une horloge,
il a été possible notamment de « démonter »
chaque composant pour décortiquer la mécanique des oscillateurs et observer, en l’absence
d’un des éléments (en l’occurrence un gène
horloge) dans quelle mesure la rythmicité circadienne était affectée. Dès lors, le modèle des oscillations moléculaires des horloges biologiques
a pu être mieux défini, en observant, à l’échelle
de l’organisme, les comportements rythmiques
de l’animal, mais aussi en explorant sa physiologie et à plus petite échelle, les régulations
cellulaires et moléculaires (initiation de la transcription, régulations post-traductionnelles…).
Concernant le métabolisme, l’altération de
l’expression de gènes horloge par délétion ou
surexpression a, de manière fascinante, révélé la
participation des horloges aux régulations fines
du métabolisme, aux cycles cellulaires, tout en
complexifiant la vision du fonctionnement de
l’organisme que l’on avait jusqu’alors. Cette
méthode de génie génétique a aussi permis
d’explorer et de comprendre les mécanismes
circadiens anormaux à l’origine de certaines
pathologies, comme le diabète ou l’obésité.
Mais la transgenèse, au-delà de son implication dans l’étude des rythmes, peut également
avoir une visée thérapeutique. Elle offre en effet
la possibilité de faire fabriquer par l’organisme
une protéine non synthétisée naturellement,
d’intérêt pharmaceutique. Enfin, de nouvelles
stratégies (Knock-out conditionnel/inductible)
permettent aujourd’hui d’activer ou de désactiver
spécifiquement l’expression d’un gène – et donc
d’en étudier le rôle – dans un tissu ou à un
moment précis de la vie d’un organisme. G
Julien Delezie, Etienne Challet
* Département de neurobiologie des rythmes, Institut de
neurosciences cellulaires et intégratives, CNRS
UPR3212, Strasbourg
[email protected]
Génération de souris knock-out (ko)
Mère porteuse
Souris mosaïque
Souris sauvage
Souris mosaïque
Souris hétérozygote
pour le gène ko
Souris sauvage
Souris sauvage
Souris sauvage
Croisement pour produire une souris
homozygote pour le gène ko
Un vecteur portant le gène invalidé est introduit
dans des cellules souches embryonnaires
(CSE), injectées ensuite dans des embryons de
souris. Réintroduits dans une mère porteuse,
ces embryons donnent des souris mosaïques.
Le croisement entre ces souris mosaïques et
des congénères sauvages donne des souris
hétérozygotes, possédant un allèle sauvage et
un allèle invalidé. La dernière étape consiste à
croiser ces souris hétérozygotes entre elles
pour obtenir, dans une proportion de 25 %, des
souris homozygotes, possédant deux copies du
gène invalidé.
BIOFUTUR 325 • OCTOBRE 2011 35
© PHOTOTAKE/BSIP
mutants naturels et la possibilité de modifier
directement le patrimoine génétique d’un animal
ont bouleversé la recherche fondamentale. Les
techniques de modification du génome (de la
souris en particulier) sont multiples et complexes.
La transgenèse, ou transfert de gènes, consiste
à introduire de manière artificielle un gène ou une
portion de gène modifié dans le génome d’un
organisme vivant. Pour ce faire, on peut procéder à la micro-injection de l’ADN dans le pronucléus mâle d’un zygote fécondé, ou encore
transférer de l’ADN dans des cellules embryonnaires souches en culture, lesquelles sont ensuite
introduites dans un embryon au stade blastocyste réimplanté dans une femelle pseudogestante (figure).
En recherche, différents modèles de souris
transgéniques sont disponibles comme outils
pour étudier le rôle de certains gènes. Ainsi, il est
possible d’introduire de façon aléatoire dans le
génome un gène étranger afin d’étudier par
exemple des pathologies humaines, ou encore
de faire surexprimer un gène spécifique par l’ajout
de copies identiques à la séquence endogène. On
peut également supprimer totalement un gène
ou certains de ses exons (souris knock-out), ce
qui a pour conséquence la perte de la production
d’une protéine ou la production d’une protéine
tronquée (figure). Enfin, de nouvelles séquences
d’ADN peuvent être introduites à des endroits
spécifiques du gène (souris knock-in) : fusionné
au gène d’intérêt, un gène rapporteur comme
celui de la luciférase permet ainsi de suivre
l’activité et la localisation d’une protéine.
© KJAERGAARD
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89 
Jean Sibilia PU-PH, service de Rhumatologie, CHU, Strasbourg.
Alain CantagrePU-PH, service de Rhumatologie, CHU,Toulouse.
Bernard CombePU-PH, service de Rhumatologie, CHU, Montpellier.
Bruno FautrelPU-PH, service de Rhumatologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
Éric
HachullaPU-PH, service de Médecine interne, CHU, Lille.
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Dermatologie esthétique, Hôpital Edouard-Herriot, Lyon.
Xavier Mariette PU-PH, service de Rhumatologie, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
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Conception
des compléments alimentaires
Marché, développement, réglementation et efficacité
Mehdi Bouarfa, Anne-Marie Pensé-Lhéritier
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Dans le secteur du complément alimentaire, suivre les tendances du marché, développer des produits efficaces et innovants, assurer le respect
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•
49 
Cet ouvrage s’adresse aux industriels, aux professionnels de santé, aux
enseignants et étudiants, qui y trouveront toutes les informations dont ils
ont besoin au quotidien pour développer, commercialiser, comprendre,
conseiller ou prescrire des compléments alimentaires.
Mehdi Bouarfa, titulaire d’un Master of Business Engineering en Bioproduits,
est responsable développement dans l’industrie de la santé, de la beauté et du
bien-être à Paris.
Anne-Marie Pensé-Lhéritier, pharmacien et titulaire d’un doctorat,
est professeur et responsable du pôle formulation de l’École de biologie industrielle (EBI) de Cergy.
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