lettre arc 27 - Fondation ARC

| La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 || La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 |
1
Le moteur de nos recherches, c’est vous |DÉCEMBRE 2013 | N° 27 |
Découvertes et avancées
prometteuses en marche
Jacques
Raynaud,
Président de la
Fondation ARC
Édito © JM Deguine
© Fotolia
Zoom sur…
ISSN 1958-7961
Ce dernier numéro de l’année
est véritablement placé sous
le signe de l’espoir. En eff et,
les résultats sont nombreux et
concrets, comme la découverte
récente qui permettra de lutter
contre les lymphomes résistants
que vous découvrirez dans cette
lettre. Cette avancée signifi cative
représente une réelle espérance
pour contrer la résistance de ces
cancers aux traitements actuels.
Mais il faut faire plus et sur tous
les fronts. La Fondation ARC a
ainsi choisi de soutenir un axe
de recherche en cancérologie en
plein essor : l’immunothérapie.
Cette stratégie de traitement
repose sur la mobilisation
des défenses naturelles de
l’organisme contre les cancers.
Elle permet d’envisager
d’ores et déjà des solutions
thérapeutiques de plus en plus
effi caces pour traiter diff érents
cancers dont les mélanomes,
les cancers du poumon, du
rein ou encore du côlon.
Grâce à votre soutien, ce sont des
espoirs concrets et réalistes que
vous off rez aux chercheurs et aux
malades. Votre participation reste
essentielle pour atteindre notre
objectif de vaincre le cancer.
Un grand merci à tous pour
votre soutien et très bonnes
fêtes de fi n d’année.
Comment mobiliser les défenses
naturelles de l’organisme pour
qu'elles agissent de façon effi cace
contre les tumeurs ? État des lieux
des diff érentes voies de recherche.
P
our lutter contre les maladies, notre
organisme mobilise ses défenses
naturelles, nommées système
immunitaire. Composé de différents
types de cellules chargées d’éliminer les
intrus et les cellules anormales comme les
cellules cancéreuses, il est souvent dépassé
devant la prolifération de ces dernières.
Les chercheurs s’attellent à renforcer son
action contre les tumeurs : c'est le prin-
cipe de l'immunothérapie, une branche
de la cancérologie actuellement en plein
essor. Parmi les stratégies envisagées, cer-
taines ont déjà abouti à des molécules
disponibles et d'autres sont actuellement
en cours d’étude.
Multiplier les globules blancs
L’une de ces stratégies est appelée « vac-
cination thérapeutique » : son objectif est
d’« éduquer » le système immunitaire du
malade pour qu’il s’attaque à la tumeur
(alors que les vaccins préventifs, plus
connus, « apprennent » au système immu-
nitaire d’individus sains à réagir en cas
d’infection). Pour entraîner une réponse
immunitaire antitumorale effi cace, les
biologistes cherchent à multiplier chez
le patient une catégorie de globules
blancs : il s’agit de lymphocytes T capables
de détruire spécifi quement les cellules
Zoom sur 1
À savoir 4
La recherche en action 5
À partager 6
Actualités 7 8
>
Sommaire
L'IMMUNOTHÉRAPIE EN MARCHE
SG_Lettre_ARC_27.indd 1 12/11/13 16:20

| La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 || La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 |
2
Zoom sur…
>
cancéreuses. Pour cela, on administre directement au
patient des antigènes* tumoraux, des molécules qui dif-
férencient les cellules cancéreuses des cellules saines :
on peut ainsi stimuler la production par l'organisme
d'un grand nombre de lymphocytes T, qui vont ensuite
reconnaître les cellules cancéreuses, porteuses des mêmes
antigènes, et les détruire.
Le premier vaccin thérapeutique a été mis sur le marché
en Europe cette année : il s’agit du sipuleucel-T, prescrit
contre le cancer de la prostate métastatique résistant
au traitement hormonal. Ce vaccin utilise une stratégie
voisine. Des cellules dendritiques* sont préalablement
mélangées avec des extraits de cellules cancéreuses pros-
tatiques pour leur « apprendre » à reconnaître la tumeur.
Elles sont alors injectées au patient où elles vont stimuler
des lymphocytes T antitumoraux capables de cibler ce
type particulier de tumeurs pour la détruire.
Réactiver la réponse immunitaire
bloquée par la tumeur
Si la vaccination thérapeutique a permis d'importantes
avancées, elle se confronte toutefois à un problème :
l'échappement immunitaire des cellules cancéreuses. Par ce
terme, les biologistes désignent la capacité des tumeurs à
bloquer l'action des lymphocytes T contre elles. Les cher-
cheurs ont appris que les lymphocytes T pouvaient être
« désactivés » par l’action de certaines molécules
produites par la tumeur. L'objectif est donc de développer
de nouveaux médicaments pour empêcher que les lym-
phocytes T reçoivent ces signaux inhibiteurs et ainsi
rétablir une réponse antitumorale efficace.
Cette nouvelle génération d'immunothérapies s'annonce
prometteuse. Elle compte notamment l'ipilimumab, qui
est autorisée depuis 2011 en France pour le traitement
des mélanomes avancés. Les thérapies anti-PD-L1 et
anti-PD1 (du nom des protéines impliquées dans le
mécanisme d’échappement immunitaire), ont obtenu,
lors d’essais cliniques de phase précoce, des résultats
encourageants contre différents cancers (dont méla-
nome, poumon, rein, côlon). Les régressions tumorales
obtenues par ces traitements, qui ont marqué le dernier
congrès de la Société américaine d'oncologie clinique
(Asco) en juin 2013, doivent être confirmées lors d’essais
cliniques à plus large échelle.
Associer diff érentes thérapies
Enfi n, les travaux scientifi ques ont montré que le système
immunitaire est impliqué dans d'autres thérapies anti-
cancéreuses que l'immunothérapie. L'équipe du Pr Guido
Kroemer, récent lauréat du Prix Fondation ARC Leopold
Griffuel, et du Pr Laurence Zitvogel a notamment montré
que la radiothérapie peut accroître l'intensité de la réponse
immunitaire antitumorale. Il en va de même pour certaines
chimiothérapies qui stimulent le système immunitaire. En
couplant l'immunothérapie à ces thérapies, les médecins
pensent atteindre une effi cacité optimale.
Grâce aux efforts des chercheurs, le système immuni-
taire devient un allié de plus en plus efficace contre le
cancer. 
Article rédigé avec la collaboration du Pr Marc Bonneville,
Centre de Recherche en Cancérologie Nantes - Angers.
Glossaire
Chiffres clés
385 projets
en lien avec l’immunologie et l’immunothérapie ont
reçu le soutien de la Fondation ARC pour un montant
global de 18,4 millions d’euros au cours des cinq
dernières années.
8 essais cliniques
portant sur de nouvelles immunothérapies sont
actuellement en cours en France
* Antigène
Molécule (produite par un agent infectieux, une cellule
cancéreuse, etc.) reconnue par le système immunitaire, et
capable de déclencher une réaction de défense de
l’organisme.
* Cellule dendritique
Cellule qui joue un rôle majeur dans la stimulation
de réponse immunitaire menée par les lymphocytes T.
© NOAK Le Bar Floréal
SG_Lettre_ARC_27.indd 2 12/11/13 16:20

| La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 || La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 |
3
Zoom sur…
VIRUS CONTRE TUMEURS :
LA BATAILLE EST ENGAGÉE
Des virus peuvent
s'attaquer aux cellules
cancéreuses
Certaines cellules cancéreuses
ne déclenchent pas de réponse
du système immunitaire. Des
chercheurs sont pourtant
parvenus à développer des
immunothérapies visant ces
cellules grâce à des virus dits
oncolytiques, capables de les
cibler et de les détruire tout
en épargnant les cellules
saines. On parle de
virothérapie. Parmi les
nombreux projets en cours,
on peut citer les travaux de
l'équipe du docteur Marc
Grégoire (Centre de recherche
en cancérologie Nantes-
Angers) qui a montré, avec le
soutien de la Fondation ARC,
que le virus atténué de la
rougeole pouvait infecter et
tuer les cellules du cancer de
la plèvre (aussi appelé
mésothéliome). Un second
effet indirect accroît
l'efficacité de cette
virothérapie : elle crée un
environnement inflamma-
toire au niveau de la tumeur,
déclenchant une réponse
immunitaire qui n'aurait pas
eu lieu sans l'attaque préa-
lable du virus. D'autres virus
sont actuellement en cours
d'évaluation pour traiter des
mélanomes ou certaines
tumeurs cérébrales, les
glioblastomes. 
© NOAK Le Bar Floréal
Le Docteur Nathalie Chaput et
son équipe évaluent à Gustave
Roussy (Villejuif) l'effi cacité d'un
vaccin thérapeutique d'un genre
nouveau contre certains cancers
du poumon.
« N
ous travaillons sur le
cancer bronchique dit
non à petites cellules, qui
représente environ 11 % des nouveaux
cas de cancer en France. Les résultats
progressent mais ne sont pas suf-
fi sants, d'où notre volonté d'explo-
rer de nouvelles thérapies, comme la
vaccination antitumorale qui vise à
stimuler les défenses naturelles contre la
tumeur. Notre essai clinique de phase II
a été mis en place début 2010 dans
quatre centres en France. Il concerne
26 patients diagnostiqués à un stade
avancé, inopérables, qui ont subi une
chimiothérapie standard ayant permis
de stabiliser la progression tumorale.
Notre vaccin est fabriqué pour chaque
patient à partir des globules blancs
prélevés dans son sang. Transféré dans
notre laboratoire de thérapie cellulaire,
l'échantillon sanguin est trié pour
séparer un type de globules blancs,
les monocytes, à partir desquels sont
obtenues des cellules dendritiques*.
Celles-ci sont cultivées en présence
d'antigènes* spécifi ques de la tumeur :
on récupère alors de petites vésicules
sécrétées par les cellules dendritiques,
qui présentent les mêmes propriétés
immunitaires antitumorales que celles-
ci. Ces vésicules constituent le vaccin
qui sera injecté chez le patient. Notre
protocole est long et relativement coû-
teux (environ 10 000 € pour un lot de
vaccins spécifi que à une personne) :
sans le soutien de la Fondation ARC,
il serait impossible de mener ce type
d'études dans un centre de recherche
hospitalier.
Nous allons maintenant rentrer dans
la phase d'analyse des résultats, afi n
de savoir si le vaccin a permis une
amélioration de la survie des patients
et s'il a stimulé efficacement leur
système immunitaire. Les premières
conclusions sont attendues d'ici un an.
Si les résultats sont bons, on pourra
envisager cette vaccination thérapeu-
tique à des stades plus précoces de la
maladie. 
UN VACCIN POUR RENFORCER LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
© iStock
© DR
SG_Lettre_ARC_27.indd 3 12/11/13 16:20

La Lettre de l’ARC – Fondation ARC pour la recherche sur le cancer – BP 90003 - 94803 Villejuif Cedex – Tél. : [phone] - www.fondation-arc.org
– Directeur de la publication : Jacques Raynaud – Comité éditorial : Axelle Davezac, Sylvie Anger, Sylvie Droubay Luneau, Chantal Le Gouis, Claude Soto –
Rédaction: Laurence André, Swan Bargue, Guillaume Frasca, Hélène de Forges, Gwendoline de Piedoue, Nicolas Reymes – Réalisation : Studio Goustard –
Commission paritaire : 1014H85509 – Dépôt légal : décembre 2013 – Impression : Vincent Imprimerie – Tirage : 209 000 exemplaires. La Lettre de l'ARC n°27
est accompagnée d'un supplément legs – donations – assurances-vie.
| La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 || La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 |
4
À savoir
La Fondation ARC
« relooke » ses
publications !
Les supports d’informations
édités par la Fondation ARC,
consacrés à la maladie et
la recherche, se présentent
désormais sous une nouvelle
forme. Celle-ci, moderne,
aérée et structurée, est mise
au service d’une lecture plus
facile pour les patients et leur
entourage. Ces changements
ont également été l’occasion
d’enrichir les contenus, de
rendre les lexiques plus
accessibles et les illustrations
encore plus pédagogiques.
Ainsi, la collection
« Comprendre et agir », qui
rassemble deux formats
(brochures et fiches), proposera
à terme plus d’une trentaine
de titres sur les cancers et les
questionnements précis que
peuvent se poser les malades
au cours de leur traitement.
Venez dès à présent découvrir
et commander gratuitement
les premiers titres disponibles
sur notre site(1) ou auprès de
votre service Relations
Donateurs(2).
(1)
www.fondation-arc.org
(rubrique Publications)
(2)
Tél : [phone] – email :
[email protected]
Info+
LA FLORE INTESTINALE
IMPLIQUÉE DANS LES
CANCERS COLORECTAUX ?
Membre de l'Académie
des sciences, professeur
au Collège de France,
le Professeur Philippe
Sansonetti, spécialiste
des infections
microbiennes, dirige
une unité Inserm à
l'Institut Pasteur de
Paris.
Quel rapport entre
microbes intestinaux et
cancer ?
C
es dernières années,
un coup de projec-
teur a été porté sur la
diversité du microbiote (aussi
appelé fl ore intestinale). On
a compris que des déséqui-
libres du microbiote, en par-
ticulier dans des zones clés
du côlon comme la crypte
colique où le tissu se régé-
nère en permanence à partir
de cellules souches intesti-
nales, peuvent perturber le
fonctionnement de ces cel-
lules et jouer un rôle dans
la survenue des cancers
colorectaux. Cet environ-
nement intestinal pourrait
également être impliqué
dans certaines tumeurs du
pancréas et dans des lym-
phomes intestinaux. Parmi
les questions en suspens,
nous devons déterminer si
un microbe particulier joue
un rôle dans la survenue de
ces cancers ou si un déséqui-
libre plus global du micro-
biote est en cause. Dans
notre équipe, nous étudions
l'influence de la bactérie
Streptococcus gallolyticus,
présente chez un grand
nombre de patients atteints
d'un cancer colorectal.
Comment le microbiote
intestinal peut-il
engendrer un cancer
colorectal ?
Pour l'heure, plusieurs pistes
existent. Il se peut qu'un
microbe qui ne devrait pas
se trouver dans la crypte
colique entraîne des pertur-
bations des cellules souches
et, directement ou indirec-
tement, des altérations de
leur génome pour abou-
tir à leur cancérisation. Les
microbes dangereux pour-
raient intervenir plus tard et
stimuler la prolifération de
cellules tumorales déjà pré-
sentes dans le côlon. Enfi n,
un déséquilibre micro-
bien pourrait causer une
inflammation qui, si elle
n'est pas contrôlée, altére-
rait les tissus intestinaux.
Quelles conséquences
ces recherches pourraient
avoir pour le traitement
des patients ?
Si l'on parvenait à bien
caractériser les microbiotes
associés à un risque accru
de cancer colorectal par
l’analyse de leur ADN, on
pourrait mieux prédire les
risques de cancer colorec-
tal et éventuellement les
prévenir. Aujourd'hui, cela
reste toutefois du domaine
de la recherche, car si
l’étude de l’ADN d’une
bactérie est technique-
ment « facilement » réa-
lisable (les appareils sont
disponibles et les coûts ont
baissé), l'analyse bioinfor-
matique des génomes de
l’ensemble du microbiote
reste un travail de titan.
On pourrait également
envisager des traitements
par des antibiotiques, des
bactériophages ou d'autres
approches innovantes pour
corriger les déséquilibres
microbiens pathogènes.
Le mot du chercheur
© Etienne Begouen - Inserm
© iStock
Professeur
Philippe Sansonetti,
Directeur de recherche à l'Inserm
SG_Lettre_ARC_27.indd 4 12/11/13 16:20

| La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 || La Lettre de l'ARC | décembre 2013 | N°27 |
5
Le Docteur Mary Callanan,
enseignant-chercheur spécialisée
dans la recherche contre les cancers, et
son équipe de l’Institut Albert Bonniot
à Grenoble, en collaboration avec les
équipes de Jérôme Garin et de Saadi
Khochbin, ont découvert comment
contrer la résistance thérapeutique des lymphomes
non-hodgkiniens, des cancers liés à la prolifération
anormale de cellules immunitaires.
Quels sont les enjeux actuels dans la prise en
charge des lymphomes non-hodgkiniens ?
N
ous étudions les lymphomes non-hodgkiniens à
cellules B, dont le nombre de nouveaux cas est en
augmentation constante depuis plusieurs années.
Une avancée significative dans le traitement de ces can-
cers a été l’introduction du Rituximab, une thérapie ciblée
administrée avec ou après la chimiothérapie, qui dimi-
nue le risque de rechute. Cependant chez de nombreux
patients, des résistances thérapeutiques au Rituximab
sont observées. Contrer ces résistances est devenu un
enjeu majeur dans la prise en charge des patients atteints
de lymphomes.
Quelles recherches avez-vous menées avec le
soutien de la Fondation ARC ?
En faisant « l’inventaire » des protéines présentes dans
les cellules de lymphomes comparé à celles des cellules
immunitaires normales, nous avons découvert une quan-
tité très élevée de la protéine CYCLON dans les cellules
des lymphomes les plus agressifs et les plus résistants aux
traitements actuellement utilisés en clinique. Capable de
modifier l’activité d’un millier de gènes, CYCLON est en
temps normal active uniquement dans les testicules. Son
activité anarchique favorise la prolifération des cellules
de lymphomes et les rend insensibles au Rituximab.
Quels sont les espoirs apportés par cette
découverte ?
L’originalité de notre travail est d’avoir identifié un pro-
cessus de contrôle de CYCLON, impliquant la protéine Myc
connue pour son rôle dans la formation des cancers. Or il
existe une molécule qui bloque la production de Myc et
qui agit également sur celle de CYCLON. Cette molécule
appartient à une nouvelle classe de thérapie anti-can-
céreuse qui suscite un intérêt vif comme thérapie ciblée
innovante dans le domaine du cancer. Ce traitement per-
met de restaurer la sensibilité des cellules de lymphomes
devenues résistantes au Rituximab. La toxicité de cette
molécule est en évaluation, un essai clinique chez des
patients atteints de lymphome sera ensuite envisagé par
les médecins du CHU de Grenoble. 
La recherche en action
© DR
PRÉSERVER
LA FERTILITÉ
Dans certaines situations, les cancers et leurs traite-
ments peuvent altérer la fertilité des patients. Ainsi,
les opérations chirurgicales des cancers de l’ovaire,
de l’utérus ou des cancers urologiques peuvent com-
promettre la capacité des patients à donner naissance
à des enfants. Les protocoles de radiothérapie ciblant
la région abdomino-pelvienne présentent également
un risque pour les ovaires ou l’utérus chez les femmes
et pour la production des spermatozoïdes chez les
hommes. Enfi n, la chimiothérapie peut altérer la pro-
duction des ovules ou des spermatozoïdes ; de même,
l’hormonothérapie, qui agit en bloquant le système
hormonal, interrompt la production d’ovules ou de
spermatozoïdes. L’infertilité induite par ces traitements
est alors le plus souvent temporaire, mais peut
s’avérer défi nitive chez certains patients.
Pour permettre aux patients d’envisager un projet de
grossesse, les médecins peuvent proposer plusieurs
solutions. Pour les femmes, en cas de radiothérapie,
les ovaires peuvent être protégés des rayons en les
déplaçant légèrement, par une opération chirurgicale,
dans le ventre de la patiente. La congélation d’un
fragment d’ovaire, technique récente et en cours
d’évaluation, peut aussi être envisagée. Cela permet
aux médecins de pouvoir procéder ultérieurement
à l'autogreff e de ce fragment. Pour les hommes, 1 à
3 éjaculats peuvent être congelés : on parle de cryo-
conservation de spermatozoïdes. Enfin, pour les
couples, une fécondation in vitro peut être envisagée.
Elle permet de générer un embryon qui sera conservé
par congélation le temps du traitement.
Mieux
comprendre
© iStock
UNE DÉCOUVERTE POUR LUTTER
CONTRE LA RÉSISTANCE THÉRAPEUTIQUE
DANS LES LYMPHOMES
SG_Lettre_ARC_27.indd 5 12/11/13 16:20