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le point sur…
Cellules gliales et douleur chronique :
du laboratoire à l’espoir clinique
Rev Med Suisse 2013 ; 9 : 1342-5
C. B. Clarke
M. R. Suter
R.-D. Gosselin
Drs Christine B. Clarke, Marc R. Suter
et Romain-Daniel Gosselin
Centre d’antalgie
Service d’anesthésiologie
CHUV, 1011 Lausanne
[email protected]
[email protected]
Drs Christine B. Clarke, Marc R. Suter
et Romain-Daniel Gosselin
Département des neurosciences
fondamentales
Université de Lausanne, 1005 Lausanne
[email protected]
Glial cells and chronic pain : from the
laboratory to clinical hope
Despite their high prevalence, associated disability and seemingly rich pharmacopeia, the
various forms of chronic pain remain frequently intractable. The past decade witnessed the
rise of a concept stating that non-neuronal
cells of the central nervous system, astrocytes
and microglia, are crucial elements in pathological pain. This review gathers and summarizes the experimental data underpinning this
theory in animal models and addresses their
pertinence in humans. The potential opportunities and constraints of glial inhibition are
exposed and compared to more moderate
strategies of selective modulation. This therapeutic hope is particularly highlighted in our
discussion of the first completed clinical trials
employing glial inhibitors in the treatment of
chronic pain.
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Malgré leur prévalence élevée, le handicap qui leur est fréquemment associé et une pharmacopée apparemment riche,
les douleurs chroniques demeurent difficiles à traiter. Cette
dernière décennie a vu l’émergence du concept suggérant que
les cellules non neuronales du système nerveux central, astrocytes et microglie, seraient des acteurs-clés dans les douleurs
pathologiques. La présente revue rappelle les données expérimentales sous-tendant cette théorie qui ont été obtenues chez
l’animal et aborde leur pertinence chez l’homme. Le potentiel
et les contraintes d’une inhibition gliale sont présentés et comparés aux stratégies plus modérées de modulation sélective.
Cette perspective thérapeutique est mise en lumière par la discussion des résultats des premiers essais cliniques utilisant des
inhibiteurs de glie dans le traitement de la douleur chronique.
douleur chronique associée à une réaction
gliale
La douleur chronique est un problème de santé publique aux
conséquences tant individuelles que socio-économiques considérables avec une fréquence estimée à 19%.1 Les coûts directs
de la douleur chronique aux Etats-Unis excèdent ceux du cancer, de la maladie coronarienne et du sida réunis. Au-delà du
symptôme d’alerte que représente la douleur aiguë, sa forme
chronique la transforme en une pathologie per se, fréquemment
très handicapante et persistant souvent après la résolution de
la lésion initiale ou apparaissant en l’absence de lésion visible.
Malgré une pharmacopée large, les traitements disponibles
donnent des résultats insatisfaisants.
Une hypothèse avancée pour expliquer la faible efficacité thérapeutique des molécules utilisées contre la douleur chronique postule que ces médicaments ont des
cibles neuronales, alors que les modifications cellulaires associées ne se limitent
pas qu’aux neurones. Dans ce contexte, une attention croissante est portée au
rôle des cellules gliales, en particulier des astrocytes et de la microglie. Les astrocytes constituent le type cellulaire le plus abondant du système nerveux central
(SNC). Ils jouent un rôle régulateur essentiel dans l’homéostasie neuronale grâce
à la position stratégique de leurs prolongements qui entourent les synapses et
les vaisseaux sanguins. Ils régulent entre autres la neurotransmission, le métabolisme neuronal, l’équilibre hydrique et ionique ainsi que la perfusion sanguine du
parenchyme. Les cellules microgliales quant à elles sont les macrophages résidents du SNC exerçant une surveillance immunitaire du tissu neural.
Dans la majorité des études publiées sur des modèles animaux de douleur chronique, des changements morphologiques et fonctionnels des astrocytes et de la
microglie dans la moelle épinière et les structures supra-spinales ont été décrits
(figure 1). Cette plasticité cellulaire est désignée sous le terme d’activation gliale.2
Les astrocytes présentent une apparente hypertrophie et une altération de leurs
capacités fonctionnelles (par exemple, le transport de neurotransmetteurs). Les cellules de la microglie prolifèrent, voient leurs prolongements se rétracter et libèrent
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Figure 1. Activation microgliale dans la moelle
épinière après une lésion nerveuse périphérique
Coupe de moelle épinière lombaire de rat ayant subi une lésion nerveuse
périphérique comme modèle de douleur neuropathique. La microglie réactive est visualisée en vert par une technique d’immunofluorescence à
l’aide du marqueur Iba1. Une importante réaction microgliale est observée du côté ipsilatéral à la lésion, en particulier dans la corne dorsale où
se fait la première synapse de la voie nociceptive.
des facteurs pro-inflammatoires et neuro-excitateurs. De plus,
les stratégies de modulation pharmacologique (cf. infra) ou
l’injection intrathécale de cellules gliales activées2,3 montrent
que les astrocytes et la microglie sont à la fois nécessaires
et suffisants pour générer une hyperalgésie chez l’animal.
Les mécanismes moléculaires associés à la réaction gliale
spinale sont complexes et diffèrent significativement d’une
classe de douleurs à l’autre. Cependant, certains mécanismes
semblent faire consensus (figure 2), dont : une activation de
voies de transduction spécifiques aux types de cellules ; le
rôle-clé de l’adénosine triphosphate (ATP) libérée par les
neurones et par la glie ; une libération gliale de facteurs
sensibilisants pour les neurones (cytokines, neurotrophi­
nes) ; une perte de fonctions astrocytaires homéostatiques
(recapture de neurotransmetteurs).4,5
Chez l’humain, les données impliquant une réaction gliale
dans la douleur chronique sont beaucoup plus limitées. Une
étude post-mortem récente a rapporté une augmentation de
marqueurs protéiques astrocytaires, mais pas microgliaux,
dans la moelle épinière de patients VIH positifs présentant
des douleurs chroniques.6 Une autre étude utilisant l’imagerie PET a décrit une activation microgliale dans le thalamus de patients atteints de lésions nerveuses périphériques.7 Le traceur utilisé est un ligand pour le récepteur
périphérique aux benzodiazépines, qui est préférentiellement exprimé par la microglie activée. Par ailleurs, l’examen
post-mortem de la moelle épinière d’un patient souffrant de
syndrome douloureux régional complexe (SDRC, anciennement algoneurodystrophie), un syndrome mêlant douleurs
et troubles vasomoteurs, a révélé une réaction astrocytaire
et microgliale.8 Ce résultat est à relier à l’élévation des
concentrations en marqueurs gliaux dans le liquide céphalo­
rachidien de patients atteints de SDRC.9 Dans l’ensemble,
ces résultats suggèrent qu’une réaction gliale se produit
dans le SNC de patients douloureux chroniques. Cependant,
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Figure 2. Interaction neurogliale dans la corne
dorsale de la moelle épinière
L’axone du neurone sensoriel primaire achemine le signal nociceptif de
la périphérie et fait synapse dans la corne dorsale ipsilatérale avec un
neurone qui relaie l’information vers le cerveau (flèches jaunes). Après
une lésion nerveuse périphérique, les décharges neuronales répétées provoquent la libération par les terminaisons neuronales de grandes quantités
de glutamate ainsi que d’autres médiateurs tels l’adénosine triphosphate
(ATP) ou des chimiokines incluant le cysteine-cysteine chemokine ligand 2
(CCL2) et la fraktalkine. Ces médiateurs agissent sur les cellules gliales
entraînant l’activation de voies de signalisation mitogen-activated protein kinases (MAPK) p38 (dans la microglie) et c-Jun N-terminal kinase (JNK, dans
les astrocytes) et nuclear factor kappa B (NFκB). Il en résulte une libération gliale de médiateurs neuro-excitateurs tels que CCL2, l’interleukine
(IL) 1-β, le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ou le tumor necrosis
factor α (TNFα) renforçant encore l’activation de la signalisation nociceptive. A noter que ces facteurs peuvent avoir une action postsynaptique
entraînant l’hyperexcitabilité neuronale, en particulier via l’activation de
voies de signalisation intracellulaires telles extracellular signal-regulated kinase
(ERK) ou cyclic adenosine monophosphate response element binding protein
(CREB).
des études systématiques de plus grande ampleur seront
nécessaires pour établir l’implication fonctionnelle causale
de la glie dans la genèse et/ou le maintien des douleurs
pathologiques chez l’homme.
de l’inhibition gliale expérimentale
à l’espoir thérapeutique
En dépit des questions restant encore sans réponse, les
éléments évoqués précédemment font des cellules gliales
des cibles potentielles pour d’éventuelles nouvelles clas­
ses de médicaments dans le traitement de la douleur chronique. Des inhibiteurs globaux de la glie existent et ont été
utilisés avec succès pour prévenir ou inverser l’hyperalgésie
chez l’animal.
Le plus utilisé des inhibiteurs astrocytaires est le fluorocitrate (existant aussi sous forme de fluoroacétate), un bloRevue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 26 juin 2013
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queur du cycle de Krebs interférant avec le métabolisme
et la réaction des astrocytes, qui s’est révélé efficace contre
les douleurs neuropathiques, inflammatoires et cancéreuses
chez les rongeurs.10,11 Une autre toxine spécifique des astrocytes, le 2-alpha-aminoadipate (LAA), réduit la réaction
astrocytaire spinale et l’allodynie associée à une pancréatite chronique chez le rat.12 Cependant, l’utilisation d’inhibiteurs astrocytaires est difficilement envisageable en clinique en raison du rôle crucial de ces cellules dans l’homéo­
stasie du SNC. L’inhibition microgliale présente une sécurité
théorique supérieure, du fait du rôle probablement plus restreint de ce type cellulaire dans la physiologie basale du
SNC. Ainsi, la minocycline, un antibiotique de la classe des
tétracyclines utilisé dans le traitement de l’acné, est connue
pour ses propriétés anti-inflammatoires et inhibitrices de
la microglie. Elle diminue le comportement douloureux dans
les modèles expérimentaux de douleur pathologique.13 En
particulier, la minocycline présente une pharmacocinétique
favorable à une administration orale, avec une pénétration
partielle de la barrière hémato-encéphalique. Enfin, d’autres
composés moins spécifiques ont été utilisés efficacement
pour réduire la réaction gliale hyperalgésiante chez l’animal. C’est le cas de l’antimitotique métothrexate14 et de dérivés de la xanthine telles la pentoxifylline ou la propentophylline.15
L’approche par inhibition gliale se confronte cependant
à l’obstacle de la fonction constitutive de ces cellules. Si
l’inhibition de la microglie apparaît initialement moins problématique que celle des astrocytes, les risques infectieux
d’une déplétion immune chronique du SNC ainsi que notre
relative ignorance de l’influence de la microglie dans l’homéostasie neurale suggèrent de possibles effets néfastes
à long terme. Une stratégie plus prometteuse consiste en
la modulation sélective de voies moléculaires gliales spécifiquement impliquées dans la douleur pathologique. Le
premier exemple qui a cristallisé l’intérêt est celui des mitogen-activated protein kinases (MAPK), protéines de signalisa-
tion intracellulaire.3 Dans la glie, deux classes de MAPK
semblent participer au développement de la douleur chronique, et leur activation au niveau spinal est spécifique au
type cellulaire et au modèle expérimental utilisé. Schématiquement, la voie MAPK p38 semble être activée dans la
microglie, et la voie de c-jun N-terminal kinase (JNK) dans les
astrocytes. L’importance de ces kinases est soulignée par
le fait que le blocage intrathécal de p38 et JNK est efficace
pour prévenir et inverser les comportements douloureux
dans plusieurs modèles murins.16,17
essais cliniques de modulateurs gliaux
dans la douleur chronique
L’efficacité de la modulation gliale dans les modèles expérimentaux a conduit à la réalisation de plusieurs essais
cliniques récents, dont certains sont encore en cours (tableau 1). Dans une étude de phase II croisée, randomisée,
en double aveugle et contre placebo, la minocycline a été
testée sur des patients souffrant de sciatique chronique unilatérale chez lesquels il est connu que la réponse douloureuse à une injection test de capsaïcine, le composant actif du piment, est augmentée. En dépit d’une tendance à la
réduction de l’hyperalgésie, l’effet de la minocycline sur la
douleur n’a pas été significatif.18 Il faut souligner que le
peu de patients inclus et l’absence d’atténuation de la douleur par le contrôle positif utilisé réduisent l’intérêt de cette
étude. Un autre essai clinique est en cours sur les effets préventifs de la minocycline sur la névralgie intercostale postthoracotomie (essai clinique NCT01314482). A noter que les
effets secondaires rapportés lors d’une prise de minocycline à long terme comprennent les troubles gastro-intestinaux, les réactions allergiques, les étourdissements et la
sédation. Par ailleurs, plusieurs études cliniques de phase
II ont été menées pour tester l’efficacité de la pentoxifylline,
laquelle a été rapportée pour diminuer la douleur post­
opératoire si administrée avant la chirurgie.19,20 L’ibudilast,
Tableau 1. Principaux essais cliniques ciblant les cellules gliales dans la douleur chronique
Le numéro d’essai clinique correspond à l’identifiant disponible sur le site www.clinicaltrials.gov.
Noms
Cibles
Phases
(n° étude clinique)
Dilmapimod
Phase 2
(NCT00390845)
•Diminution de la douleur quotidienne moyenne vs placebo
•Bien toléré 22
Losmapimod MAPK p38 Phase 2a
(NCT01110057)
Pas d’atténuation significative de la douleur chez les patients
avec une radiculopathie lombosacrée
Phase 2
(NCT00969059)
Pas de diminution de la douleur chez les patients avec une
lésion nerveuse périphérique
MAPK p38
Effets sur la douleur
Minocycline
Microglie (cible moléculaire incertaine)
Phase 2
•Pas d’effet significatif sur la réponse à la capsaïcine chez les
patients avec une sciatique
•Tendance à diminuer la douleur avant le test19
Pentoxifylline
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Développée comme inhibiteur de phospho- Phase 2
diestérase, agit aussi sur d’autres cibles
En cours (névralgie intercostale postopératoire)
Réduction des besoins en opioïdes postopératoires
si administrée préventivement 20,21
Ibudilast
Développé comme inhibiteur de phospho-
Phases 1 et 2
diestérase, agit aussi sur d’autres cibles
(NCT00576277)
Tendance non significative à diminuer la douleur en cas de
neuropathie diabétique et de syndrome douloureux régional
complexe
En cours (migraine)
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Phase 2
Phases 1 et 2
(NCT01389193)
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un médicament initialement utilisé comme vaso et bronchondilatateur et présentant des propriétés d’inhibiteur de
glie, a aussi fait l’objet d’un essai clinique (phase I-II) récent
contre la douleur (NCT00576277). Une tendance non significative a été révélée par cette étude chez des patients atteints de neuropathie diabétique ou de syndrome douloureux régional complexe. Enfin, le dilmapimod, un inhibiteur
de la MAPK p38, s’est montré efficace pour diminuer les
symptômes douloureux dans un groupe de patients neuropathiques, lors d’une étude de phase II croisée, en double
aveugle et contre placebo21 alors que le losmapimod, un
autre inhibiteur de la même kinase qui a fait l’objet de deux
essais cliniques, ne s’est pas révélé supérieur au placebo.22
conclusion
Les astrocytes et la microglie sont maintenant reconnus
comme des acteurs importants dans le développement et
le maintien des douleurs chroniques, surtout de types neuropathiques. Le traitement des douleurs neuropathiques
est actuellement inefficace chez deux patients sur trois. La
glie représente donc une cible prometteuse pour améliorer
l’efficacité thérapeutique dans les pathologies douloureu­
ses chroniques. Une approche visant sélectivement les voies
gliales impliquées dans les mécanismes de la douleur pathologique est nécessaire. En effet, l’inhibition globale de
la glie mettrait en péril les fonctions de base de ces cellules,
dont certaines nous sont encore inconnues. L’inhibition des
MAPK est une piste prometteuse, et des études cliniques
supplémentaires doivent être menées dans ce sens. D’au­
tres molécules bien connues de notre pharmacopée pourraient trouver une seconde vie dans le traitement de la
douleur chronique grâce à leur action régulatrice de la glie.
Malgré les résultats mitigés des essais cliniques réalisés
jusqu’à maintenant, ces substances ont une pharmacocinétique et des effets indésirables répertoriés, ce qui facilite
leur application dans de nouvelles études.
Il est important de relever que si une efficacité clinique
est observée lors de l’administration systémique d’un des
composés mentionnés, on ne peut être certain que l’inhibition gliale en est la seule cause. En effet, d’autres cibles
peuvent être affectées par ces molécules, neuronales ou
inflammatoires par exemple. L’utilisation à long terme d’un
antibiotique à large spectre comme la minocycline est problématique, tout comme le profil d’effets indésirables de
certaines de ces substances.
Bien que prometteur, le ciblage pharmacologique de la
glie pour traiter la douleur chronique en est à ses débuts.
La recherche doit encore avancer dans la compréhension
du rôle de ces cellules dans les mécanismes de la douleur
et dans la découverte de molécules modulant spécifiquement certains de ces mécanismes. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec
cet article.
Implications pratiques
> Les douleurs chroniques sont un problème de santé publique
majeur et leur traitement est malheureusement décevant
> Les cellules gliales, principalement astrocytes et microglie,
participent au développement et au maintien des douleurs
chroniques
> Les cellules gliales sont une cible thérapeutique prometteuse
pour le traitement de la douleur chronique à moyen terme
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