Compte rendu des journées - Canceropole Nord

5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
SOMMAIRE
Introduction des journées
2
Démarche d'animation des essais cliniques
3
Introduction sur les programmes 2011-2014
5
Séquençage des Récepteurs Tyrosine Kinases (RTK) dans des Tumeurs Primitives et
Métastases de Cancers Colorectaux (METACOLO)
5
Etude de l'hypoxie en imagerie fonctionnelle. Intérêt pour la radiothérapie
8
Cancer et fonctions cognitives
10
Présentation du programme MATWIN
13
SESSION THEMATISEE :
14
SHS, EPIDEMIOLOGIE ET SANTE PUBLIQUE
Introduction
14
Enjeux des situations post-accidentelles nucléaires : les leçons de Fukushima
14
Garder son travail ou se réinsérer professionnellement face à un cancer
16
Etude d'intervention en population générale visant à réduire les inégalités sociales de
participation au dépistage.
17
Les approches communautaires de réduction des inégalités sociales de santé :
soutenir l'innovation par la recherche
19
Identification de l'hétérogénéité génétique des lymphomes diffus à grandes cellules B
à l'ère du rituximab
22
Apports des techniques à haut débit dans le diagnostic et le pronostic des leucémies
aiguës myéloïdes
24
Déterminisme génétique du cancer du côlon et du cancer du sein
26
Anna Karenina and the genetics of complex desease
28
Remise des prix jeunes chercheurs
32
CONCLUSION
32
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
2
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
INTRODUCTION DES JOURNEES
Pierre FORMSTECHER
Véronique ATGER
En préambule, Pierre FORMSTECHER présente la nouvelle directrice du CNO, Floriane
BOUGEARD qui a succédé à Jean-Michel HONORE à la fin de l'année 2011.
Il annonce que le cancéropôle se trouve à mi-parcours du programme PROCAN II et
que ces Journées seront l'occasion d’effectuer un suivi des différents programmes.
Véronique PANCRE, qui est la directrice scientifique du CNO, interviendra ultérieurement
sur ces sujets.
Pierre FORMSTECHER se réjouit que le cancéropôle soit extrêmement actif, comme
en témoignent les manifestations organisées dans différents domaines, notamment dans
le domaine de la génétique. Cette dernière sera à l'honneur avec la conférence de
prestige de Mary-Claire KING prévue le lendemain. En outre, chacun des axes a organisé
ses manifestations. En particulier, il convient de noter l'organisation du congrès ICCTF en
vue duquel l'équipe d'animation a effectué un travail formidable.
Ces 5èmes Journées seront également l'occasion de s'intéresser à la thématique des
sciences humaines et sociales sous le parrainage de l'ARC. En parallèle, une partie
importante sera consacrée aux jeunes chercheurs avec des posters et des
communications orales. En effet, associer ainsi les jeunes chercheurs constitue une
priorité pour le cancéropôle.
Enfin, Pierre FORMSTECHER remercie les sponsors, notamment l'ARC qui soutient
pour la première fois la manifestation.
Véronique ATGER souligne en préambule la qualité des actions accomplies au sein
des cancéropôles.
Elle explique que l'INCa mène trois grandes actions dans le domaine de la recherche :
l'investissement dans des projets, l'investissement dans les actions de structuration ainsi
qu'une action de valorisation. Cette dernière revêt à la fois une dimension scientifique et
économique. La valorisation scientifique vise à promouvoir la recherche française.
S'agissant de la seconde de ces dimensions, l'objectif de l'INCa est de promouvoir le
potentiel de valorisation économique des projets. Dans cette perspective, l'INCa mène un
travail de détection des projets à fort potentiel de valorisation et assure une promotion
de ces projets auprès des industriels.
En matière de valorisation scientifique, deux actions ont été principalement menées.
D'une part, il a été procédé à l'analyse biblio métrique des publications et des brevets
dans le domaine de la cancérologie. D'autre part, l’INCa est partie prenante réseau ICRP
qui constitue un réseau international de coordination de la recherche sur le cancer.
Sur le plan de la valorisation économique, l'action de l'INCa s'inscrit dans le cadre du
Plan Cancer et entend accompagner les porteurs de projet et développer des interactions
avec les structures de valorisation. Dans ce cadre, une expérience pilote a été conduite
avec Inserm Transfert. Cette collaboration avec Inserm Transfert cherche à mettre en
évidence les zones de recouvrement entre la demande industrielle et l'offre académique.
Pour y parvenir, l'INCa initie deux démarches : d'une part, une détection prospective qui
vise à détecter au sein des différents axes les projets à potentiel et, d'autre part, une
détection spécifique qui a pour objectif d'orienter les projets afin qu'ils répondent aux
sollicitations des industriels.
Au-delà du financement des projets, de la structuration et de la valorisation, deux
nouveaux mots clefs apparaîtront prochainement dans les actions de l'INCa. En premier
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
2
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
lieu, la Direction de la Recherche deviendra la Direction de la Recherche et de
l'Innovation. En second lieu, une mission émergera au sein de l'INCa, qui se consacrera à
l'évaluation, notamment l'évaluation des projets, à la structuration, à la capacité de
valorisation et bien entendu, à l'évaluation des cancéropôles. A travers cette démarche,
l'INCa ne cherche pas à définir unilatéralement des critères d'évaluation mais à travailler
conjointement avec les cancéropôles.
DEMARCHE D'ANIMATION DES ESSAIS CLINIQUES
Jean-Claude BARBARE
Jean-Claude BARBARE explique que cette démarche concerne la recherche appliquée,
qui s'inscrit « en bout de chaîne », au niveau de l'évaluation des traitements.
S'agissant du contexte, une évaluation conjointe du Cancéropôle par l'AERES et par
l'INCa a eu lieu en février 2011. A cette occasion, la démarche d'animation avait été
présentée, en particulier l'ambition d’un développement de la recherche dans les
établissements non-universitaires. En outre, Jean-Claude BARBARE mentionne la
circulaire du 29 juillet 2011 qui définit une nouvelle organisation et « flèche » le
financement de la recherche clinique en France. Cette circulaire précise notamment que
la recherche clinique peut désormais s'établir dans tout type d'établissement de soins. En
parallèle, il existe à l'INCa un groupe de travail national sur la recherche clinique.
Le bilan national des activités de recherche clinique laisse apparaître une
augmentation du nombre de malades inclus dans les essais au fil des années. Entre 2008
et 2010, cette augmentation est d'environ 60 %. Toutefois, la chute intervenue en 2007
est difficile à interpréter, ce qui pose le problème du caractère déclaratif de l'activité de
recherche clinique ainsi que de la saisie des données.
Les actions entreprises ont porté en particulier sur des échanges et la communication
dans les instances du Cancéropôle ou au sein de diverses réunions nationales. En outre,
parmi les actions figure l'expérience de la Picardie. Dans cette région, le CHU a créé des
instances légères de coordination, a conduit des actions de terrain et a établi un
partenariat avec les établissements qui le souhaitaient. Cette dynamique a permis de
faire émerger un réseau qui associe formellement six CH et une clinique dans le cadre de
conventions. L'activité des inclusions a plus que doublé entre 2009 et 2010, ce qui laisse
supposer qu'il existe une synergie entre les équipes mobiles et l'ARC local.
Par ailleurs, un comité de cliniciens a été créé après un vaste appel à candidatures.
Ce comité a donné lieu à de nombreux échanges et réunions. Par la suite, un certain
nombre d'actions ont été proposées : par exemple, il a été suggéré de conduire de
nouveaux essais simples. De plus, des systèmes d'information adaptés sont en
préparation pour permettre un véritable suivi de l’activité. Une partie Cancer d’un logiciel
a été développée par convention avec l'INCa et permettra de centraliser l'information
tout en évitant les doubles saisies. De la même façon, l'utilisation d'un outil de pré
screening permettrait de gagner du temps.
Enfin, un essai randomisé permettra de formaliser et évaluer l'intervention du CNO
qui concernera les établissements de soins non universitaires de l'ensemble de l'inter
région. Cet essai a été développé par le Cancéropôle avec l'aide du Professeur Guy
LAUNOY (CHU de Caen, INSERM). Les essais cliniques sont bénéfiques pour la santé mais
également pour les patients. Ces derniers sont mieux suivis et mieux informés de leurs
soins. Or il existe clairement une discordance entre l'offre de soins et l'offre de
recherche. L’essai visera à la fois à mesurer l'augmentation des inclusions dans les essais
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
3
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
non universitaires et à évaluer la réduction des inégalités associée à cette intervention.
Pour ce deuxième point, la méthodologie consiste à recueillir le domicile des patients et à
effectuer un géocodage des caractéristiques de chaque patient, puis à en suivre
l'évolution comparativement à celle d'un CHU. L'intervention consiste en une première
phase de repérage et de préparation sous forme d'un courrier adressé à tous les centres.
Par la suite, il s'agit d'obtenir un consensus local. Dès lors qu'un centre s'inscrit dans la
démarche, les actions visent à aider à la structuration locale, à proposer un logiciel de
suivi, à accompagner la stratégie ou les démarches et à fournir un portefeuille d'essais
simples.
En ce qui concerne la recherche de financements, la première tentative s'est révélée
être un échec puisque le projet n'a pas été retenu par l'INCa. En effet, celui-ci a jugé que
le projet était insuffisamment positionné sur les inégalités sociales. Depuis, le projet a
été soumis sous une forme différente au PREPS de la DGOS avec un complément de
financement demandé à la Ligue. L'objectif est de faire de ce projet un complément des
actions prévues au sein du GIRCI vers les hôpitaux non universitaires.
Pour conclure, Jean-Claude BARBARE fait remarquer que la recherche s’apparente à
un mille-feuille complexe dont les différents acteurs sont plutôt motivés. Pour
progresser, il estime nécessaire de maintenir le décloisonnement et d'établir des
synergies. De son côté, le CNO est pleinement mobilisé pour la recherche clinique.
Un participant demande si cette organisation a été mise en place en lien avec le
réseau régional de cancérologie.
Jean-Claude BARBARE le confirme. Il ajoute qu'il est extrêmement important que les
deux organismes coordonnateurs s'accordent pour permettre un bon fonctionnement du
projet sur le terrain.
Un participant demande des précisions sur les différences qui existent entre un projet
institutionnel et un projet privé.
Jean-Claude BARBARE explique que la finalité principale d'un essai institutionnel
porte sur l'avancée scientifique. De son côté, un essai industriel ne sera pas initié sans la
perspective d'un développement commercial. En outre, les essais industriels sont
souvent très lourds et recouvrent des procédures très complexes.
Véronique ATGER estime que l'essai qui a été mis en place, notamment s’agissant de
l'optimisation de l'offre et de la demande en termes d'essais cliniques, rejoint totalement
les objectifs du groupe de travail national mis en place par Guy-Robert AULELEY,
Directeur de la recherche clinique à l’INCa.
Jean-Claude BARBARE annonce que l'idée même d'essais randomisés a été initiée par
Guy-Robert AULELEY lui-même.
Pierre FORMSTECHER observe que du point de vue des cancéropôles, l'intérêt pour la
recherche clinique n'était pas nécessairement évident à développer. En la matière, le
CNO fait figure de pionnier. Toutefois, il attend que cette étude puisse avancer et obtenir
des résultats avant la fin du PROCAN en cours.
Jean-Claude BARBARE précise que le comité de cliniciens a commencé à travailler en
ce sens. Il estime que même en l'absence de réponse positive, il sera nécessaire d'initier
le projet.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
4
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
INTRODUCTION SUR LES PROGRAMMES 2011-2014
Véronique PANCRE
Véronique PANCRE rappelle en introduction les principaux événements de la vie du
cancéropôle depuis la dernière édition des Journées Scientifiques en mai 2011. D’abord
sa labellisation en juin 2011 par l’INCa suite à sa très bonne évaluation par l’AERES et
avec un budget en augmentation de 29%, ce qui permet de prévoir, hors animation
scientifique (comme ces journées ou les colloques organisés au profit des axes), un
financement direct des projets des 5 axes de recherche et plates-formes à hauteur de
plus d’un million d’euros, avec une répartition équitable entre les différents axes.
Dans le projet 2011-2014 du CNO, les axes mettent en avant des programmes
phares de recherche qui donnent plus de visibilité à l'action du cancéropôle et montrent
ses spécificités. Parmi ces 7 programmes phares, certains reposent sur une expertise
reconnue du CNO en oncogénétique ou en oncohématologie. D’autres sont en évolution
avec par exemple un ciblage anatomique et technologique des cibles mobiles pour l’axe
en radiothérapie ou la focalisation sur les inégalités sociales et territoriales de prise en
charge et de survie des patients pour l’axe SHS. D’autres sont plus en émergence
comme le programme fonctions cognitives et cancer novateur en France mais qui a dores
et déjà acquis une reconnaissance internationale ou le petit dernier issu d’une
collaboration forte entre cliniciens anatomopathologistes et biologistes qui se propose
d’examiner la contribution des RTK dans les mécanismes de résistance aux thérapies
ciblées visant l’EGFR.
Le cancéropôle s’attache également à préparer l’avenir en encourageant les nouveaux
projets et les nouvelles collaborations. En 2012, 11 projets ont ainsi été financés à
hauteur de 20 000 euros par projet dans le cadre de son appel à projets émergents. Les
premiers résultats de ces projets seront présentés lors de l'édition 2013 des Journées
Scientifiques.
Enfin depuis cette année le CNO offre à ses équipes la possibilité d’intégrer le
programme MATWIN, programme de soutien à la maturation des projets de recherche en
cancérologie jusqu’à la preuve de concept pré-clinique ayant pour objectif d’accélérer le
transfert de la recherche publique vers l’industrie au bénéfice du malade et de valoriser
des projets attractifs pour l’industrie en favorisant les partenariats public-privé précoces.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
5
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
SEQUENÇAGE DES RECEPTEURS TYROSINE KINASES
(RTK) DANS DES TUMEURS PRIMITIVES ET METASTASES
DE CANCERS COLORECTAUX (METACOLO)
Véronique FAFEUR
Véronique FAFEUR explique que les résistances aux anti-EGFR sont non seulement
liées à des mutations activatrices du récepteur EGFR lui-même mais aussi à des
mutations d'autres récepteurs ou de molécules de signalisation. Ces dernières années,
les progrès du séquençage à haut débit ont permis d'améliorer ces connaissances. Pour
leur part, Véronique FAFEUR et son équipe ont décidé de se focaliser sur les RTK.
Les RTK sont minoritaires dans le génome humain. Cependant, ils sont souvent
impliqués dans le cancer. Les RTK sont activés par leur ligand et fonctionnent en agissant
en homodimères ou en hétérodimères. En outre, ils ont en commun un domaine
intracellulaire portant une activité tyrosine kinase.
Les auteurs d'une étude ont examiné le statut des mutations de 623 gènes
potentiellement impliqués dans le cancer. Ces auteurs ont observé que 26 gènes étaient
plus fréquemment mutés, parmi lesquels figuraient 7 RTK. Parmi ces 7 RTK, 5 n'étaient
auparavant pas connus pour être mutés dans le cancer du poumon.
Véronique FAFEUR focalise son intervention sur le récepteur MET qui fait l’objet de
travaux depuis plusieurs années à Lille et dont la biologie est connue depuis une
trentaine d'années. Le ligand de MET est l'hepatocyte growth factor qui induit des
réponses biologiques marquées. L'HGF et MET sont indispensables au développement
embryonnaire et sont nécessaires à la régénération tissulaire. L'activation du récepteur
MET entraîne son auto phosphorylation et le recrutement d'un certain nombre de
partenaires qui, à leur tour, entraînent l'activation de voie de signalisation. Depuis 1997,
un lien direct a été démontré entre MET et le cancer puisque des mutations activatrices
dans MET prédisposent au cancer papillaire rénal héréditaire. Par la suite, ces mutations
ont été retrouvées dans d'autres cancers. Toutefois, la répartition des mutations peut
être distincte selon les tissus.
Des modèles expérimentaux chez la souris ont montré que l'HGF ou MET pouvaient
prédisposer à l'apparition de métastases. Ainsi, dans une première étude, MET est décelé
plus fréquemment sous une forme mutée dans les métastases que dans les cancers
primaires, même si le nombre de tissus métastatiques examinés est faible par rapport au
nombre de cancers primaires. En outre, une deuxième étude sur les cancers tête et cou
permet de proposer l’hypothèse que MET est un facteur de risque génétique pour le
développement de métastases. Enfin, une troisième étude sur le cancer colorectal
s'intéresse à l'amplification de MET. Il apparaît que dans les métastases hépatiques,
cette amplification de MET est beaucoup plus importante que dans les cancers
colorectaux primaires. Les implications de MET dans le cancer et la métastase ont
conduit au développement d'inhibiteurs thérapeutiques.
Pour autant, MET n'est pas le seul RTK impliqué dans le cancer. En effet, l'EGFR est
connu depuis bien plus longtemps. Les patients ont accès à des thérapies anti-EGFR
depuis les années 2000. De nombreux inhibiteurs sont utilisés en cliniques, à la fois des
anticorps ciblant la partie extra-cellulaire ou des petits compétiteurs de l'ATP pour la
partie intracellulaire. Malgré le succès de ces thérapies anti-EGFR, des résistances à ces
inhibiteurs sont apparues. Les auteurs ont observé que l'amplification de MET pouvait
être un des mécanismes. D'ailleurs, l'amplification de MET a été analysée dans 22 % des
cas de résistance.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
6
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
Les mutations de KRAS constituent un autre cas de résistance. De la même façon,
des mutations de BRAF sont mises en évidence depuis longtemps. Ainsi, une étude
récente a montré qu'un inhibiteur de BRAF est efficace dans le mélanome mais pas dans
le cancer colorectal. En étudiant les mécanismes, les auteurs se sont aperçus que
l'inhibiteur avait induit l'activation de l'EGFR. Ce résultat incite à réaliser des thérapies
combinées entre anti-EGFR et anti-BRAF.
S'agissant du projet lui-même, il a porté sur l'étude entre le cancer colorectal et les
métastases hépatiques issues du cancer colorectal afin d'étudier le statut des mutations
du récepteur tyrosine kinase. Le travail de recensement et d'annotation clinique a été
effectué dans les trois tumorothèques et a permis d'obtenir huit trios stricts et huit trios
non stricts. Le séquençage à haut débit a été réalisé par Martin FIGEAC. Actuellement, la
démarche de séquençage analyse les exons en totalité. Une fois ce travail terminé, il
restera une partie d'analyse importante pour déterminer le statut des mutations des RTK
dans les tissus. A l’avenir, il sera nécessaire de mettre en place des cohortes pour
poursuivre ces thématiques de résistance aux anti-EGFR.
Véronique PANCRE
tumorothèques.
salue
le
travail
de
coordination
entre
les
différentes
Un participant s'étonne que les mutations soient retrouvées sur les métastases alors
qu'elles ne sont pas observées sur les tumeurs primaires.
Véronique FAFEUR indique que les effets biologiques en culture cellulaire du récepteur
MET montrent que MET favorise la migration des cellules.
Martin FIGEAC explique qu'il existe sans doute un biais au niveau des régions qui ont
été testées ainsi qu'un problème de sensibilité des méthodes.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
7
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
ETUDE DE L'HYPOXIE EN IMAGERIE FONCTIONNELLE.
INTERET POUR LA RADIOTHERAPIE
Pierre VERA
Pierre VERA indique que les radiothérapeutes s'intéressent à l'hypoxie dans la mesure
où elle favorise la radiosensibilité. Au contraire, en l'absence d'hypoxie, il a été démontré
l’existence d’une radiorésistance.
La protéine HIF-1α joue un rôle primordial dans l'hypoxie. En présence d'oxygène,
cette protéine est hydroxylée et peut dès lors être dégradée de manière normale par la
cellule au niveau du protéasome. Au contraire, en situation d'hypoxie, la protéine HIF-1α
rentre dans le noyau, se couple avec l'HIF-1β et permet alors l'expression du gène HRE.
Ce dernier entraînera un certain nombre de conséquences au niveau de la cellule, ce qui
conduira le phénotype tumoral à être plus agressif. Ce couplage entraîne également une
diminution de la réponse à la radiothérapie et, dans le même temps, une augmentation
du risque de métastase.
Les médecins nucléaires utilisent différentes cibles pour réaliser de l'imagerie : d’une
part, le FMIZO qui est la structure la plus ancienne et, d’autre part, d'autres traceurs,
comme le FETNIM, les EF, le FAZA, le FETA ou d'autres encore comme l'HX4.
Une étude conjointe entre Rouen et Bruxelles a visé à rentabiliser une méthode de
marquage qui utilisait le silicium. Il avait été démontré que cette méthode permettait
une synthèse plus rapide, avec d'excellents rendements de marquage. Une première
publication a eu lieu en 2009 et les travaux se poursuivent pour tenter d'obtenir une
autre structure moléculaire qui permettrait d'optimiser le fluoromizonidazole.
La scintigraphie standard a aussi été abordée pour tenter de marquer les structures
nitroimidazolées avec du technétium. Dans ce cadre, deux approches ont été conduites :
d'une part avec un radical hynic et d'autre part avec un peptide. Dans ce dernier cas, le
résultat est bien plus intéressant avec un rendement de marquage supérieur à 95 %.
Le FAZA a également été étudié. Celui-ci se fixe beaucoup moins que le FMIZO dans
les tissus mous, ce qui donne un meilleur rapport signal sur bruit et donc de meilleurs
contrastes. Par ailleurs, l'équipe de Bruxelles s'est intéressée à l'EF3 et a montré que les
modèles de cancers épidermoïdes en situation d'hypoxie avaient une fixation beaucoup
plus importante sur cet EF.
Outre les nitroimidazolés, un deuxième type de cible moléculaire s'intéresse à la
modification du potentiel rédox. Dans la mesure où la disparition d'oxygène dans les
tissus rend ceux-ci réducteurs, les études s’appuient sur la propriété de certains métaux
sensibles à l'oxydoréduction comme le cuivre, le fer ou l'étain. Une troisième possibilité
pour obtenir une cible de l'hypoxie consiste à utiliser un anticorps dirigé contre une
protéine membranaire. La dernière cible moléculaire porte sur la modification du
métabolisme. En effet, certaines personnes estiment que, dès lors que HRE est exprimé,
sous la médiation de HRE s'effectue le métabolisme du glucose. Cette vision est
cependant très discutée et certains travaux ont démontré que les traceurs du
métabolisme n'étaient pas un succédané de l'imagerie de l'hypoxie.
Dans les études cliniques, le fluoromisonidazole a été beaucoup étudié. Toutes les
études démontrent qu'une fixation du misonidazole est responsable d'une hypoxie, ce qui
s'avère un mauvais pronostic. Dans ces études, aucune corrélation n'a été validée entre
la fixation du F-miso et la fixation du FDG. En outre, une latence relativement longue est
nécessaire pour laisser le temps au traceur de rentrer dans les cellules. D'autres études
ont porté sur le cuivre ATSM ou sur l'EF5. Là encore, les auteurs ont mis en évidence que
les images tardives permettaient de montrer l'hypoxie. En outre, une étude utilisée chez
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
8
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
l'homme et publiée dans le Lancet Oncology en 2007 a utilisé du cG250 marquée avec de
l'iode 124. Cette dernière est un émetteur de positons utilisable en TEP et qui a une
demi-vie de plus de 4 jours.
Le concept de boost des zones hypoxiques est intéressant. Les radiothérapeutes se
sont demandé s'ils pouvaient effectuer un complément de dose sur les zones hypoxiques
révélées en imagerie. 11 études ont été menées, surtout sur les cancers ORL. Dans ces
études, les auteurs ont prouvé qu'il était possible d'augmenter la dose sur les zones
hypoxiques mises en évidence sur les images tout en épargnant les zones saines. Une
autre publication s'est intéressée à la corrélation entre le FDG et le F-miso. Il apparaît
que l'hypermétabolisme tumoral et l'hypoxie tumorale n'ont pas la même localisation
spatiale, ce qui permet au radiothérapeute d'effectuer du dose painting. Outre les
cancers ORL, l'intérêt d'une augmentation de dose a été démontré dans le cancer
bronchique.
Pour isoler une tumeur qui est hypermétabolique ou hypoxique, il est nécessaire de
trouver les bords de cette tumeur. Il s'agit non seulement de trouver les bords de la
tumeur mais également de délimiter les organes sains. En FDG, des méthodes
permettant de faire de la segmentation en TEP ont été développées. Ces méthodes ont
été améliorées, notamment par une méthode de partage des eaux qui a gagné le Turku
Challenge l'année précédente.
Déterminer le volume d'une tumeur est d'autant plus complexe que le contraste est
faible. Pour cette raison, le cancéropôle s'est intéressé à des méthodes statistiques ou
mathématiques intégrant des modèles permettant d'effectuer une segmentation quasi
automatique des organes sains. En parallèle, l'axe 3 se penche depuis quelques années
sur les fonctions de croyance afin d'aboutir à la segmentation automatique des organes à
risque. L'idée est ici d'utiliser les propriétés des fonctions de croyance pour se servir des
fusions d'images. Ce procédé permet d'obtenir une image de superposition et déterminer
les différentes fonctions représentées sur l'image. De cette façon, le radiothérapeute
peut mieux appréhender le dose painting.
En conclusion, Pierre VERA estime qu'il n'est pas aisé de définir un volume hypoxique
sur des images. Actuellement, le traceur de référence reste le F-miso mais le FAZA et
l'ATSM connaissent un intérêt croissant. Toutefois, l'intérêt du F-miso n'a pas été
démontré formellement, bien qu'il assure de belles images. Par ailleurs, la littérature a
beaucoup étudié les cancers ORL mais assez peu les autres formes de cancers. En outre,
les compléments de doses et le dose painting semblent intéressants mais peu d'études
prospectives ont été publiées.
Un participant demande si la corrélation de l'hypoxie avec l'activité HIF-1 ou une des
conséquences de l'activité HIF-1 ne tend pas à générer trop de faux positifs.
Pierre VERA ne pense pas qu'il existe des études directes. Sur la base d'une image,
les experts émettent l'hypothèse qu'un marqueur est un traceur de l'hypoxie. Soit cette
hypothèse est validée in vivo avec une électrode d'Eppendorf, soit il est procédé à une
découpe pour observer la bio distribution de la répartition et effectuer des corrélations
par rapport à différents immunomarqueurs. En revanche, il n'est pas établi de corrélation
directe entre la fixation sur l'image et HIF-1.
Un participant souhaite savoir pourquoi les zones hypoxiques sont radio résistantes.
Pierre VERA explique que la radiolyse de l'eau crée des radicaux libres. En présence
d'oxygène, ces radicaux libres forment des radicaux ROO° ou ROOR qui sont
particulièrement destructeurs et favorisent la mort cellulaire.
Pierre FORMSTECHER s'enquiert du niveau de précision dans la définition des
volumes en termes de résolution spatiale et de performances de l'outil de radiothérapie.
Pierre VERA indique que l'échelle de résolution est de 4 ou 5 millimètres, ce qui reste
relativement précis à l'échelle d'une tumeur humaine.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
9
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
Un participant comprend que l'avenir de la radiothérapie est la TEP IRM.
Pierre VERA répond que la TEP IRM coûte 5 millions d'euros alors que des logiciels de
fusion permettent de fusionner de manière simple une IRM et une TEP. De plus en plus
d'experts pointent un problème de dosimétrie dans les TEP scanners. Or un des
avantages de la TEP IRM tient au fait qu'il n'est procédé à aucun examen irradiant.
Néanmoins, le coût des TEP IRM rend difficile leur utilisation.
CANCER ET FONCTIONS COGNITIVES
Florence JOLY
Plusieurs études démontrent que les troubles cognitifs sont problématiques pour les
patients. En particulier, une étude réalisée conjointement avec la Belgique montre que
plus la moitié des patientes en chimiothérapie se plaignent de troubles cognitifs et que
72 % d'entre elles considèrent qu'il s'agit d'un problème majeur. Cependant, il n'est
actuellement pas possible d'expliquer la réelle problématique de ces troubles et leur
impact sur la qualité de vie des patients. En outre, il n'est pas non plus possible de
donner des explications mécanistiques au niveau de l'encéphale ou s’agissant de la façon
dont ces troubles peuvent être réduits.
Un nombre important d'études a été mené sur le cancer du sein. Celles-ci font
ressortir que les troubles cognitifs induits par la chimiothérapie sont une réalité mais que
ce constat ne vaut pas pour toutes les patientes. Ces troubles sont le plus souvent
modérés, voire subtils. Les principaux domaines altérés sont la mémoire, la
concentration, la vitesse d'exécution de l'information ainsi que les fonctions exécutives. Il
a été démontré que ces troubles étaient induits par le MTX, le 5FU ou par les agents
alkylants.
En revanche, malgré ces études, certains éléments doivent toujours être déterminés.
Ainsi, les groupes de patients à risque n'ont pas été identifiés. Par ailleurs, l'évolution
dans le temps de ces troubles cognitifs n'est pas connue, tout comme les mécanismes
biologiques impliqués. En outre, mis à part le cancer du sein, les troubles cognitifs n'ont
pas été étudiés dans d'autres cancers. Parallèlement, l'influence d'autres facteurs n'a pas
été évaluée. Enfin, le traitement des troubles cognitifs est également un point sur lequel
les études n'ont pas amené d'avancée significative.
Une approche multidisciplinaire est nécessaire pour comprendre les troubles cognitifs.
Actuellement, toutes les recherches du cancéropôle associent un volet clinique, un volet
neuropsychologique, un volet d'imagerie, un volet biologie qui s’accompagne d’un
modèle animal. En particulier, les programmes ont été développés sur l'impact de l'âge,
la chimiothérapie chez les sujets âgés et les thérapies ciblées.
Dans le cadre des recherches, le cancéropôle a soutenu l'organisation du congrès
ICCTF à Paris. Ce congrès a réuni 150 participants avec la première fois davantage de
pays européens ou asiatiques. Il est intéressant de noter que les études adressées à
cette occasion ont été bien menées, avec des designs longitudinaux et des groupes
témoins. Les études en question ont fait émerger de nouvelles données, au-delà du seul
cancer du sein. En outre, ces études ont porté sur d'autres molécules que le 5FU ou le
MTX. Pour la première fois, de nouveaux concepts se sont intéressés hormis les
traitements à l'impact du cancer sur les fonctions cognitives.
Des modèles animaux ont été joints à ces études cliniques et ont donné des résultats
intéressants sur l'impact du cancer, sur la mémoire et l'âge ainsi que sur tous les
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
10
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
mécanismes entraînant des troubles avec des lésions directes au niveau cérébral. Des
études de biologie ont également été montrées, avec la recherche de polymorphismes
spécifiques sur les cytokines ou sur l'APOE. En parallèle, des études en imagerie ont été
développées sur des techniques en IRM.
Lors de ce congrès, le docteur Arti HURRIA a été invité et a encouragé le
développement des études sur la cognition des sujets âgés. Cette thématique est un
véritable enjeu compte tenu du nombre croissant de cancers chez cette catégorie de
patients. Par ailleurs, il est crucial de comprendre et de prendre en compte les troubles
cognitifs qui pourraient être induits avec les traitements. Un modèle développé par
HURRIA et AHLES montre que plusieurs trajectoires sont possibles chez les sujets âgés.
D'une part, en l'absence de cancer, les patients connaissent progressivement un déclin
des fonctions cognitives. D'autre part, lors d'une survivance à un cancer, le déclin
cognitif évolue parallèlement à celui des patients qui n'ont pas de cancer. Enfin, pour
certains patients, la trajectoire est accélérée. L'objectif est donc de parvenir à identifier
ces patients.
Deux ans plus tôt, une de leurs précédentes études montrait que le fait d'être âgé et
d'avoir une réserve cognitive plus basse entraînait une diminution de la vitesse
d'exécution des fonctions cognitives. En somme, ils démontraient que l'âge et la réserve
cognitive initiale étaient prédictifs des troubles cognitifs mis en évidence après une
chimiothérapie et dans tous les processus de vitesse d'acquisition de la mémoire.
Comme le montre une étude de PATEL, pour tenir compte des troubles cognitifs des
patients, non seulement l'âge mais aussi les comorbidités doivent être pris en
considération. Ces comorbidités sont des facteurs influençants et confondants très
importants qui avaient été négligés jusqu'alors par la communauté scientifique.
Francis EUSTACHE a présenté les mécanismes des troubles de la mémoire,
notamment au niveau de la mémoire autobiographique. Dans ce cadre, une étude
récemment publiée par BERGOUIGNAN montrait que des patientes atteintes d'un cancer
du sein présentaient des troubles de la mémoire autobiographique. Chez ces patientes,
l'encéphale se caractérisait par un volume plus faible au niveau de l'hippocampe. Ce
phénomène pouvait refléter l'accumulation d'événements stressants mais également les
traitements agressifs administrés à ces patients.
S'agissant des modèles animaux, l'équipe de Sydney a présenté une étude visant à
savoir si le cancer dans le modèle animal pouvait entraîner des troubles des fonctions
cognitives. Par ailleurs, l'étude souhaitait déterminer si le fait d'associer de la
chimiothérapie au DTX allait aggraver des troubles cognitifs induits par cette
chimiothérapie. Il a été observé que chez les souris porteuses d'un cancer et bénéficiant
d'une chimiothérapie, la concentration de DTX est plus importante dans le cerveau. En
outre, un impact sur les fonctions cognitives a été identifié, notamment sur la
reconnaissance d'objets.
S'agissant de l'imagerie, les présentations ont montré que la substance blanche était
modifiée et qu'il existait une neurotoxicité directe des traitements chez les patients avec
cancer au niveau de cette substance blanche. Un consensus s'est dégagé sur la nécessité
d’utiliser l'IRM de diffusion DTI. Ce dernier permet de visualiser et quantifier cette
substance blanche en mesurant la fraction d'anisotropie. De plus, il a été mis en
évidence qu'une association avec des équipes de neuro-imagerie était nécessaire.
Le cancéropôle a présenté quelques résultats sur les thérapies ciblées et leurs
impacts sur les fonctions cognitives. Sur l'ensemble des patients analysés, il a été mis en
évidence que 53 % d'entre eux présentaient des troubles cognitifs. En outre, sur les 41
patients qui ont bénéficié d'un traitement pendant 3 mois, 40 % d'entre eux ont
développé des troubles cognitifs en cours de traitement. Ces troubles portent
essentiellement sur la mémoire épisodique et les fonctions exécutives.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
11
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
En conclusion, Florence JOLY se dit convaincue que l'étude des troubles cognitifs est
devenue depuis ces dernières années une véritable thématique de recherche. Grâce au
soutien du cancéropôle, ces programmes de recherche ont pu être mis en place et
certains pourront être valorisés prochainement. Par ailleurs, l’organisation du congrès
ICCTF a permis de mettre en évidence l'importance des modèles animaux et de
l'imagerie pour mieux comprendre les troubles cognitifs. A cet égard, elle invite ses
collègues radiothérapeutes à la rejoindre sur cette thématique.
Un participant demande si la susceptibilité de certaines personnes aux maladies
dégénératives a été prise en compte dans la détection des troubles cognitifs.
Florence JOLY explique que les patients qui présentaient des démences ont été
écartés. Dans les prochaines études, le déclin cognitif lié à l'âge devra être évalué.
Un participant souhaiterait connaître l'influence hormonale sur les dégradations
cognitives. Certaines thérapeutiques ciblées conduisent à des effets indésirables
étonnants, notamment les inhibiteurs de ALK de Hsp90 sur l'hypogonadisme masculin
qui semble associé sur le long terme à des effets de fatigue.
Florence JOLY indique que certaines études montrent que certains traitements
hormonaux peuvent générer de la fatigue. En ce qui concerne les fonctions cognitives,
les résultats sont beaucoup plus controversés. En particulier, les études réalisées sur le
cancer de la prostate sont toutes négatives pour l'instant.
Un participant s'interroge sur le rapport entre les troubles cognitifs et les cas de
métastases cérébrales.
Florence JOLY précise que les éléments qu'elle a présentés excluaient les métastases
cérébrales. En la matière, il existe clairement des troubles directs pour les patients
atteints de tumeurs cérébrales primaires ou des métastases cérébrales.
Un participant souhaite savoir si les troubles cognitifs pourraient être prédictifs d'un
développement ultérieur de métastases non diagnostiquées.
Florence JOLY ignore s'il existe à ce niveau un lien de cause à effet.
Un participant demande si les résultats présentés sur les troubles cognitifs sont
définitifs, malgré l'étude longitudinale. En outre, s'agissant des processus mnésiques, il
aimerait savoir si seul l'encodage a été étudié. Enfin, il s'enquiert d'éventuelles stratégies
thérapeutiques pour améliorer les troubles.
Florence JOLY précise que de plus en plus de données longitudinales sont disponibles
et qu’elles font état majoritairement de troubles transitoires. Elle propose à Bénédicte de
répondre à la deuxième question
Bénédicte révèle que les études réalisées dans le domaine mnésique sont basées sur
des évaluations classiques qui ne permettent pas encore de distinguer l'encodage du
stockage ou de la récupération.
En ce qui concerne la dernière question, Florence JOLY indique que quelques études
sont mises en place avec, a priori, un effet bénéfique d'une prise en charge du travail de
la mémoire. En particulier, elle espère qu'une étude réalisée en lien avec l'équipe de
Rouen chez les patients qui témoignent d'une plainte cognitive permettra de démontrer
que la participation à des ateliers mémoire réduit les troubles cognitifs ressentis.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
12
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
PRESENTATION DU PROGRAMME MATWIN
Lucia ROBERT
MATWIN est un programme national de sourcing et d'accompagnement de projets en
oncologie. Il a été initié en 2009 par le cancéropôle Grand Sud-Ouest et obéissait au
constat selon lequel il était difficile de répondre aux besoins de financement des projets
de recherche pendant l'étape de maturation. Les acteurs du programme sont à la fois
des industriels, des cancéropôles, l'INCa et Oséo. Depuis 2011, le programme est porté
par MATWIN SAS et ses deux actionnaires actuels : le cancéropôle Grand Sud-Ouest et la
Caisse des dépôts et consignations.
L'étape de maturation d'un projet couvre la période qui va du dépôt d'une demande
de brevet jusqu’à l’obtention d’une preuve de concept préclinique. En oncologie, cette
période peut durer entre 3 et 4 ans avec des besoins importants de financement de
l'ordre de 1 à 4 millions d'euros.
Les objectifs de MATWIN sont d'une part d'identifier les projets potentiellement
candidats au programme en lien avec les cancéropôles partenaires et les structures de
valorisation. D'autre part, MATWIN vise à renforcer les partenariats industriels sur des
projets de recherche encore précoces dont le risque industriel aura été mieux qualifié
qu’en sortie de laboratoire. Il s'agit donc de raccourcir les délais de transfert des
innovations vers le patient. Enfin, MATWIN a aussi pour objectif d'accélérer le retour sur
investissement pour le secteur public.
Pour être éligibles, les projets doivent porter sur des projets de recherche en
oncologie et bénéficier d'une propriété intellectuelle assurée. En outre, le porteur de
projet doit être un acteur académique et non une entreprise. Par ailleurs, le projet doit
viser à consolider la preuve de concept et la maturation préclinique dans un objectif de
transfert industriel.
La démarche MATWIN démarre par le lancement d'un appel à candidatures
matérialisé par le dépôt d'une lettre d'intention par le porteur de projet. Par la suite, le
comité de pilotage pluridisciplinaire MATWIN se réunit pour identifier les projets éligibles
au cahier des charges du programme. A l'issue de cette étape, les porteurs de projet
identifiés remplissent un dossier de candidature. Ce dernier bénéficie ensuite d’une
double expertise académique et scientifique. Sur la base des évaluations des experts, le
comité de pilotage se réunit à nouveau pour sélectionner les projets qui seront
auditionnés par un Board international composé à la fois de leaders d'opinion
académiques et de dirigeants de l'industrie pharmaceutique leaders en oncologie. Une
fois le projet présenté au Board, celui-ci peut décider que le projet n'est pas encore
assez abouti, soit que le projet est recommandable pour le financement, soit qu'il est
recommandable pour un financement mais en dehors de MATWIN.
S'agissant de l'édition de 2011, 17 lettres d'intention ont été reçues et ont abouti
finalement à la présentation de 4 projets au Board international. Actuellement, 3 des 4
projets donnent lieu à des discussions avec des industriels. En ce qui concerne l'édition
de 2012, 26 lettres d'intention ont été envoyées mais malheureusement aucune ne
provient du CNO.
Désormais, MATWIN réfléchit à la mise en place d'un fonds de financement des
projets. La Caisse des Dépôts et Consignations serait prête à cofinancer un fonds de
financement des projets positivement recommandés par MATWIN, opérationnel pour le
prochain Board en mai 2013. L'idée serait de disposer d'une enveloppe annuelle de
financement comprise entre 100 000 euros et 500 000 euros pour financer les premières
phases critiques et augmenter de ce fait l'attractivité industrielle des projets financés.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
13
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
Session thématisée : SHS,
Epidémiologie et santé
publique
INTRODUCTION
Guy LAUNOY
Guy LAUNOY estime que l'activité du cancéropôle donne le sentiment que les SHS ont
été davantage valorisées que dans les autres cancéropôles. Cependant, dans cet axe,
tous les objectifs n'ont pas été totalement atteints. Il observe que certaines synergies se
sont opérées autour de certaines problématiques de santé publique, que certains mots
clefs ont émergés dans le domaine des inégalités sociales, de l'intervention ou du
dépistage. Dans le même temps, il souhaiterait que des projets puissent être pleinement
aidés au sein du cancéropôle. A cet égard, il regrette que le projet de Jean-Claude
BARBARE autour des essais cliniques n'ait pas été sélectionné.
En outre, Guy LAUNOY annonce un changement de programme compte tenu de
l'absence des intervenants initialement prévus et introduit l'intervention à venir de
Guillaume GRANDAZZI. Il remercie ce dernier d'avoir accepté de préparer une
présentation dans un délai très bref.
Enfin, il remercie l'ARC grâce à qui cette session a pu être organisée.
ENJEUX
DES
SITUATIONS
POST-ACCIDENTELLES
NUCLEAIRES : LES LEÇONS DE FUKUSHIMA
Guillaume GRANDAZZI
Guillaume GRANDAZZI prévient que son intervention peut sembler décalée par
rapport aux thèmes abordés par le cancéropôle mais ajoute qu'il existe tout de même un
lien avec le thème particulier du cancer.
Le 11 mars 2011, une triple catastrophe est survenue au Nord-Est du Japon : un
séisme de magnitude 9 au large de la côte a engendré un tsunami d'une hauteur
exceptionnelle qui a notamment submergé en partie la centrale de Fukushima. Cette
submersion de la centrale a conduit rapidement à la fusion de 3 des 4 cœurs de la
centrale de Fukushima et donc à une série d'explosions au sein de cette centrale. Cette
triple catastrophe a causé la mort d'environ 20 000 personnes et s’est accompagnée de
450 000 réfugiés.
Cet accident a été classé au niveau 7 sur l'échelle internationale des accidents
nucléaires, c'est-à-dire au même niveau que celui de Tchernobyl. Plus d'un an après, des
fuites vers la mer et des rejets aériens sont encore constatés. Les rejets atmosphériques
conduisent à des dépôts atmosphériques sur l'environnement, soit sous forme de dépôts
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
14
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
secs, soit sous forme de dépôts humides liés à la pluviométrie. Ces dépôts provoquent
une augmentation de débit de dose ambiant et amènent une irradiation externe des
populations. L'irradiation des populations est également interne avec l'ingestion
d'éléments contaminés. Ces dépôts radioactifs sur le territoire japonais ont mené à une
importante contamination du territoire dans un rayon de 250 kilomètres autour de la
centrale de Fukushima.
Après une telle catastrophe, se pose la question des conséquences pour la santé.
Pour évaluer les conséquences sanitaires, il convient d'abord d'évaluer les doses reçues
par les personnes exposées. Ensuite, il faut établir un point zéro de l'état de santé au
moyen de questionnaires et des examens médicaux. Enfin, il est nécessaire de suivre
l'évolution de l'état de santé des populations.
En parallèle, les effets de la catastrophe sur les travailleurs sont également en
question. Près de 20 000 personnes sont intervenues sur le site de la centrale depuis
mars 2011, dont 80 % de sous-traitants de Tepco. Cette dernière filtre énormément les
informations et les organismes rencontrent beaucoup de difficultés pour obtenir des
données.
Les normes internationales fixent à 1mSv/an la dose de radioactivité artificielle pour
les populations et à 20 mSv/an pour les travailleurs du nucléaire. Au Japon, les seuils qui
ont été définis pour l'irradiation externe sont de 20mSv/an pour les populations. En
matière d'alimentation, les normes appliquées par le Japon depuis un an conduisent à
une dose ingérée de 5 mSv/an. Récemment, le gouvernement japonais a décidé de
réduire d'un facteur 5 ces normes alimentaires pour que la contamination interne et
l'irradiation externe n'excèdent pas 20 mSv/an.
Les autorités japonaises ont été discréditées par cet accident, d'une part du fait de la
désinformation pratiquée et, d'autre part, en raison de leur incapacité à gérer les
problèmes de nourriture et de cultures contaminées. Par ailleurs, du point de vue des
populations, les évacuations subies ou volontaires ont provoqué un éclatement des
familles et du lien social. Néanmoins, la mobilisation citoyenne a été importante et a
notamment permis d'installer des dizaines de stations de mesure de la radioactivité. Face
à ces événements, le corps médical s'est souvent retrouvé en première ligne. Pourtant,
le personnel médical n'est pas nécessairement préparé et une partie des hôpitaux a été
désertée par le corps médical qui ne souhaitait pas prendre le risque d'être contaminé.
En outre, selon les hôpitaux, 5 % à 46 % des professionnels ont décidé de démissionner
définitivement.
En France la réflexion sur le post-accidentel s'est résumée pendant longtemps à la
réalisation d'exercices de crise auxquels les populations n'étaient pas associées. Depuis
2005, une réflexion s'est engagée autour de la gestion post-accidentelle non seulement
pendant la crise mais aussi à moyen et long terme. A partir de ces travaux, la limite de
dose décidée pour la France est de 10 mSv/an, soit la moitié de ce qui a été décidé au
Japon.
En conclusion, Guillaume GRANDAZZI indique que les exemples de Fukushima et
Tchernobyl ont montré qu'une gestion verticale de la situation post-accidentelle ne
fonctionne pas. La forte mobilisation citoyenne des Japonais montre l'ampleur de l'enjeu
démocratique. En outre, les enjeux sanitaires sont indissociables des autres enjeux, ce
qui explique la complexité de la gestion post-accidentelle.
Par ailleurs, la sûreté nucléaire repose sur le fait qu'un accident peut survenir pour
100 000 années de fonctionnement d'un réacteur. Dans la mesure où il existe 400
réacteurs dans le monde, le risque acceptable est, en théorie, d'un accident majeur tous
les 250 ans à l'échelle mondiale. Pourtant, en pratique, 33 ans après Three Mile Island 5
fusions de réacteurs ont été dénombrées, soit un accident majeur tous les 7 ans. Il est
donc plus que jamais nécessaire de se préparer à ce type d'événements.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
15
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
Pierre FORMSTECHER souhaite savoir comment une organisation horizontale peut
être mise en œuvre.
Guillaume GRANDAZZI explique que l'accès aux mesures et à leur interprétation par
la population est un enjeu majeur.
Un participant demande comment la décontamination d'un territoire s'opère.
Guillaume GRANDAZZI répond que la démarche la plus courante consiste à retirer
une couche de terre, sur une profondeur de 3 à 5 centimètres. En effet, lorsqu'elle se
dépose au sol, la radioactivité se concentre dans les premiers centimètres. Néanmoins,
cette manœuvre conduit au stockage des centaines de millions de mètres cubes de
déchets radioactifs. Cette situation est très délicate et engage donc le long terme.
GARDER
SON
TRAVAIL
OU
SE
REINSERER
PROFESSIONNELLEMENT FACE A UN CANCER
Sophie QUINTON-FANTONI
Pendant très longtemps, les équipes de santé au travail se sont intéressées
exclusivement à l'imputabilité au travail des cancers. Ceci explique pourquoi peu
d'équipes jusqu'à présent se sont impliquées sur les aspects réinsertion, maintien au
travail et cancer. Le retour au travail est une situation de plus en plus prégnante dans la
mesure où les cancers sont diagnostiqués de plus en plus tôt et où le taux de survie des
personnes traitées pour cancer s'accroît. Au travers de ces aspects, la question de la
qualité de la survie est posée.
En France, peu de données globales sur le cancer sont disponibles quant à l'impact de
la maladie sur le statut économique et professionnel des patients. Une enquête datant de
2004 montre que 2 ans après le diagnostic de cancer, 67 % des personnes retournent au
travail. Il faut savoir que 15 % des personnes demeurent au travail alors même qu'elles
présentent un cancer. Parallèlement, 1 personne sur 5 est encore en traitement lors de
la reprise du travail. De façon intéressante, cette étude montre que certains patients
sont confrontés à une perte de responsabilités (43 %) ou d'avantages acquis (32 %).
En réalité, les conséquences professionnelles de ces cancers sont multifactorielles,
notamment en fonction de l'âge, des caractéristiques de la maladie ou encore du statut
professionnel. Dans ce dernier cas, la littérature a montré que pour les cadres, la reprise
du travail est plus fréquente que chez les ouvriers parce que les contraintes
professionnelles sont bien plus importantes dans certains milieux professionnels et en
particulier pour les métiers manuels. Les conséquences professionnelles des cancers sont
également liées aux revenus de substitution. En la matière, des écarts importants sont
observés entre des fonctionnaires et des populations libérales ou privées. Il est évident
qu'une personne qui peut bénéficier après un certain nombre d'années d'un revenu de
substitution en cas d'inaptitude ou d'invalidité aura plus de liberté pour déterminer si elle
souhaite reprendre son travail.
Les enquêtes laissent apparaître que les licenciements sont plus nombreux chez les
salariés ayant eu un cancer. Ces licenciements peuvent être déguisés s'agissant des
salariés précaires et sont donc difficilement attribuables à la maladie. La maladie peut
également mener à une perte de compétence ou de productivité et à des attitudes de
discrimination.
Une enquête nationale réalisée auprès des chefs d'entreprises indique qu’ils estiment
devoir être informés des cas de cancer. Parallèlement, 80 % d'entre eux se disent prêts
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
16
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
à répondre aux besoins et demandes des personnes atteintes d'un cancer. Dans le même
temps, ils déclarent qu'ils redoutent l'absentéisme et avouent qu'ils pallient pendant
quelques mois seulement l'absence du salarié.
Il existe de véritables outils de maintien dans l'emploi. Il s'agit par exemple de la
visite de préreprise. Tout salarié peut consulter à tout moment son médecin du travail,
de façon gratuite et sans en informer son employeur. Il existe également le temps partiel
thérapeutique, qui assure un complément de salaire versé par l'assurance-maladie. Dans
le même esprit, il est aussi possible de procéder à une adaptation de poste qui peut
même être financée par des organismes tels que l'Agefiph. En outre, les contrats de
rééducation permettent une formation du salarié aux évolutions de son métier tout en lui
assurant un complément de revenu.
Malgré ces outils, il convient de se demander pourquoi les retours au travail sont si
tardifs. En fait, il a été démontré une très grande méconnaissance de la plupart de ces
outils. Souvent, les démarches de retour à l'emploi sont envisagées très tardivement et
décalent d'autant le retour effectif au travail. En outre, en fonction des personnes, les
ressources internes disponibles sont différentes.
En conclusion, Sophie QUINTON-FANTONI rappelle les résultats de l'enquête DREES
de 2004. Cette étude mettait en évidence que la capacité à travailler à l'issue d'un
diagnostic de cancer est une condition ni nécessaire, ni suffisante pour un retour effectif
en emploi. Il convient donc de poursuivre la mobilisation des équipes de santé au travail
pour mieux évaluer l'impact des cancers sur la vie professionnelle, mais également pour
identifier les personnes les plus vulnérables et informer les acteurs de soins et les
entreprises. Enfin, il devient crucial de lever les obstacles à la réinsertion professionnelle.
Un participant estime que les assistantes sociales sont les plus appropriées pour
initier ces démarches. Cependant, il regrette que les assistantes sociales ne soient pas
implantées partout.
Sophie QUINTON-FANTONI indique qu'une réforme de la médecine du travail de
juillet 2011 qui oblige les services de santé au travail à avoir une assistante sociale. Elle
ajoute qu’une prochaine étude à venir visera à intégrer très tôt la question du retour au
travail dans le processus de soin.
Pierre FORMSTECHER souhaite savoir comment évolue le regard porté sur la maladie
du point de vue des entreprises.
Sophie QUINTON-FANTONI répond que la situation tend à évoluer favorablement.
Néanmoins, les contraintes de production sont tellement lourdes et les flux si tendus que
le taux de retour à l'emploi a chuté ces dix dernières années.
ETUDE D'INTERVENTION EN POPULATION GENERALE
VISANT A REDUIRE LES INEGALITES SOCIALES DE
PARTICIPATION AU DEPISTAGE.
Lydia GUITTET
Lydia GUITTET explique que l'étude est partie du constat qu'il existe des inégalités
sociales de survie importante dans le domaine de la cancérologie, en particulier dans le
cas du cancer colorectal. Il apparaît clairement que le dépistage permet une baisse de
25 % de la mortalité du cancer du colon. Ainsi, un écart de participation au dépistage
aura des conséquences importantes sur la mortalité par cancer.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
17
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
Or l'étude réalisée a mis en évidence que les personnes les plus aisées ont tendance
à participer davantage à ce dépistage que les personnes les plus défavorisées. En effet,
l'étude a permis de relever que seulement 15 % des patients les plus pauvres sont
diagnostiqués à un stade précoce du cancer du colon, contre 21 % pour les patients les
plus aisés.
L'étude est partie de l'hypothèse que si les inégalités sociales de participation au
dépistage du cancer colorectal peuvent être réduites, la situation globale pourra être
améliorée. Pour lutter contre les inégalités sociales de participation, l'équipe s'est
inspirée du concept de Patient navigator mis au point par FREEMAN. Ce concept a été
mis en place dans plusieurs études aux Etats-Unis. Ces études montrent que la
participation au dépistage est plus importante dans les bras avec Patient navigator.
Ainsi, l'étude PRADO a été mise en place. Elle vise à réduire les inégalités sociales de
participation au dépistage du cancer colorectal. Cette étude a donné lieu à une phase
pilote pendant deux ans dans le département de l'Orne. Depuis un an, l'étude est en
cours dans les trois départements de Picardie. L'objectif de l'étude est à la fois d'évaluer
l'intérêt d'un accompagnateur au dépistage pour réduire les inégalités sociales au
dépistage et d'augmenter la participation au dépistage du cancer colorectal.
L'accompagnateur au dépistage est basé dans la structure de gestion. Dans la mesure où
l'objectif de l'étude est de réduire les inégalités sociales, des recruteurs sociaux ont été
recrutés et formés sur le dépistage.
L'objectif de la démarche est de personnaliser le contact avec le patient pendant
toute la procédure de dépistage. Après que la structure de gestion a invité le patient,
l'accompagnateur au dépistage envoie un courrier d'introduction avant de proposer au
patient un échange téléphonique. Le rôle de l'accompagnateur durant l'échange
téléphonique est d'inciter le patient à consulter son médecin généraliste. Dans certains
cas, les patients ont retiré un test auprès de leur médecin généraliste mais le test n'a
pas été réalisé. L'accompagnateur peut alors reprendre contact avec les patients pour en
comprendre les raisons. Par la suite, l'accompagnateur peut aussi inciter les patients à
poursuivre la procédure : retourner voir leur médecin généraliste et le gastroentérologue pour réaliser la coloscopie.
Dans le cadre de l'étude pilote, l'accompagnateur devait contacter 81 % des
personnes ciblées. Parmi ces personnes, 68 % avaient un numéro de téléphone et ont
été contactées par courrier. Au final, l'accompagnateur a réussi à joindre 63 % des
patients possédant un téléphone. En parallèle, des stratégies alternatives ont été
développées pour parvenir à joindre les patients. Une première stratégie consiste à
joindre au courrier un coupon-réponse afin de recueillir le numéro de téléphone du
patient. Une deuxième stratégie a porté sur la mise en place d'un numéro vert. Enfin,
une autre stratégie concerne l'instauration de permanence dans les quartiers pour
permettre d'organiser des rendez-vous physiques avec les patients.
S'agissant du plan expérimental de l'étude PRADO, une randomisation collective a été
décidée. Cette méthode présente notamment l'avantage de favoriser le tirage au sort par
quintile de défavorisation. Ainsi, l'unité de randomisation choisie est l'IRIS (Ilot Regroupé
pour l'Information Statistique). En outre, la stratification de la randomisation s'effectue
selon la déprivation et la ruralité. Cette combinaison permet de définir 4 strates : urbain
riche, urbain pauvre, rural riche et rural pauvre.
Au total, 66 IRIS ont été tirés au sort en Picardie, ce qui représente environ
15 000 personnes. Pour évaluer le taux de participation au dépistage, il convient de
comparer le taux de participation dans les zones défavorisées où un accompagnateur au
dépistage a été mis en place avec le taux de participation des zones plus aisées dans
lesquelles aucun accompagnateur n'est prévu.
En ce qui concerne les analyses, en raison de la randomisation, une variable aléatoire
a été rajoutée au modèle. Cette variable mesure l'effet de l'IRIS dans le taux de
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
18
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
participation. Ce modèle permet également d'ajuster d'autres variables sur les données
des individus.
L'étude PRADO s'intéresse également aux mécanismes sociocognitifs impliqués. Dans
cet objectif, un questionnaire psychologique est transmis 9 mois après l'invitation de la
structure de gestion. Le questionnaire est auto administré et porte sur plusieurs
dimensions, dont une est consacrée à l'accompagnateur.
A l'heure actuelle, Lydia GUITTET n'est pas en mesure de présenter des résultats
puisque l'étude est toujours en cours. Elle conclut que dans l'étude pilote, les
accompagnateurs au dépistage n'ont atteint qu'une personne sur deux. A première vue,
il est possible de penser que ce résultat est faible. Or les études aux Etats-Unis qui ont
mis en évidence une efficacité de l'accompagnateur montrent que 23 % des patients
n'ont pas été joints par l'accompagnateur et pourtant, le taux de participation a été
multiplié par deux.
Un participant indique que l'une des grandes avancées en matière de dépistage ces
deux dernières années concerne l'étude randomisée américaine du dépistage du cancer
du poumon par scanner de basse atténuation. Cette étude s'est intéressée à des
populations WASP - White Anglo Saxon Protestant - et a totalement évité les populations
défavorisées. Cet essai est le seul qui démontre une diminution de la mortalité spécifique
par cancer du poumon de 20 %. Il demande si ces techniques pourraient s'appliquer
dans le cancer du poumon et rendre le dépistage généralisable en France.
Lydia GUITTET répond que la difficulté pour le cancer du poumon tient au fait que le
dépistage n'est pas organisé. Ainsi le scanner n'est pas pris en charge à 100 %, comme
c'est le cas pour le test de recherche de sang dans les selles. Si la France se lance dans
le dépistage organisé du cancer du poumon des fumeurs, des implications en termes de
coût seront sans doute envisagées. A partir de ce moment, il sera possible de réfléchir à
une intervention.
LES APPROCHES COMMUNAUTAIRES DE REDUCTION DES
INEGALITES
SOCIALES
DE
SANTE :
SOUTENIR
L'INNOVATION PAR LA RECHERCHE
Louise POTVIN
Louise POTVIN attire l’attention sur trois constats au niveau des inégalités sociales de
santé. D'une part, l'espérance de vie augmente depuis les années 1950 et les pentes ne
laissent pas supposer qu'un plateau est atteint. D'autre part, la santé ne s'améliore pas
de façon égale pour tout le monde. En effet, depuis l'émission d'un rapport dans les
années 1980, il a été mis en évidence qu'il existe un gradient de santé parallèle au
gradient socio-économique pour la plupart des causes de mortalité, et plus
particulièrement pour les affections respiratoires. En France, les marqueurs de l'inégalité
sociale sont par exemple la catégorie de revenu, le niveau d'éducation, le sexe ou encore
le département de résidence. Enfin, le dernier constat fait apparaître que les inégalités
sont choisies. En effet, les sociétés ont des niveaux d'inégalités qu'elles construisent.
Une étude de l'OCDE s'intéressant à la santé chez les enfants montre clairement que la
politique de la France vise, grâce à un ensemble de mesures fiscales, à la réduction des
inégalités chez les enfants.
Selon Louise POTVIN, il est intéressant de se pencher sur les inégalités de santé
puisque le travail de chaque individu participe fortement à la création, au maintien et à
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
19
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
l'augmentation des écarts en matière de santé. Dans le cas d'opérations de réduction du
tabagisme, ce sont les plus aisés qui en bénéficient, comme le montre une étude réalisée
auprès de la population britannique. Une autre étude effectuée à Rotterdam sur plusieurs
pays européens confirme ces résultats.
Les milieux de vie jouent un rôle clef dans la transformation des inégalités sociales en
inégalités de santé. De plus en plus, les facteurs de risques personnels et
comportementaux - comme le fait de fumer - sont l'expression d'un milieu de vie et de
vulnérabilités individuelles qui conduisent à des inégalités de santé. Les approches par
milieu de vie s'interrogent sur les façons d'améliorer l'accès et la qualité des matériaux
que les individus peuvent trouver dans leur milieu de vie, de sorte de construire leur
santé. L'ensemble des travaux réalisés sur le sujet amènent à penser que les milieux de
vie constituent des réservoirs dans lesquels les individus utilisent leurs capacités pour se
procurer des ressources et les transformer afin de maintenir leur santé. En outre, la
qualité et la quantité des ressources dans un milieu dépendent des pratiques des acteurs
ainsi que des aspects structuraux qui s'y intègrent. De la même façon, l'importance des
ressources immédiates pour la santé varie selon les caractéristiques des personnes.
Dans un milieu de vie relationnel se concentrent deux grands types
d'environnements : un environnement physique et un environnement social.
L'environnement physique se caractérise par des ressources auxquelles les individus
accèdent par règle de proximité. L'environnement social dévoile trois façons d'accéder
aux ressources. Il s'agit d'une part des ressources qui relèvent du domaine économique.
D'autre part, le domaine institutionnel désigne les ressources auxquelles les individus ont
accès du fait de leurs droits. En France par exemple, il est possible d'accéder à un
logement social sous certaines conditions. Les environnements pauvres sont caractérisés
par une forte concentration de ressources institutionnelles. De ce fait, les zones riches en
service sont en fait pauvres puisque la présence de ces services attire les individus.
Enfin, le domaine associatif et le domaine de sociabilité s'apparentent aux dons. Ainsi,
pour le domaine de sociabilité, héberger chez soi une personne n'obéit pas à un but
marchand mais vise à renforcer le lien social avec cette personne. Dans le domaine
associatif, les associations agissent comme le porte-parole d'un groupe.
Il est intéressant de déterminer la manière de travailler avec les milieux pour
augmenter la quantité et la qualité des ressources pour la santé. A cet égard, un article
de RITTEL et WEBER édité en 1973 traite de la planification. Les auteurs évoquent un
« wicked problem », une expression qui pourrait être traduite par "problème tordu". Ils
font référence à un problème qui échappe à la rationalité de planification. Pour ces
auteurs, un problème tordu possède plusieurs caractéristiques. La première
caractéristique tient au fait qu'il n'existe pas de formulation définitive à un problème
tordu, elle fait même partie intégrante du problème. La deuxième caractéristique
concerne la nature exogène des règles d'arrêt. La chaîne causale qui lie les systèmes
impliqués et sans fin. Ainsi, au fur et à mesure que le problème est étudié, il devient de
plus en plus complexe. Les solutions au problème ne sont ni vraies ni fausses ; Ce ne
sont que de bonnes ou mauvaises décisions contingentes. En d'autres termes, il n'existe
pas de solutions vraies et universelles ; les solutions ayant connu des succès ailleurs
doivent être adaptées localement. En somme, la complexité du problème et la nécessité
d'adaptation au niveau local nécessitent la mobilisation de nombreux acteurs. Pourtant,
cette mobilisation rend le problème encore plus complexe.
La réduction des inégalités sociales de santé peut se schématiser par un
administrateur public - souvent le système de santé public - qui se lie avec les différents
acteurs sociaux afin de travailler sur l'accès et la qualité des ressources. Il en découle
fréquemment deux visions complémentaires mais aussi deux rationalités opposées.
Finalement, l'espace de réduction des inégalités sociales de santé est un espace
controversé du fait de la multiplicité des points de vue. Néanmoins, ces controverses
sont aussi des facteurs d'innovation dans la mesure où les problèmes conduisent à
mobiliser de nouveaux acteurs, à expérimenter de nouvelles pratiques et à adapter
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
20
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
localement des solutions essayées ailleurs. Cette adaptation amène à changer les
solutions, ce qui conduit à transformer ces dernières en hypothèses de solutions.
Un participant ne conçoit pas que la réduction ne puisse pas faire partie des objectifs
et demande comment les penseurs libéraux envisagent la réduction des inégalités
sociales de santé.
Louise POTVIN indique que la réduction des inégalités de sociales de santé n'est pas
un objectif unanimement partagé. Cette question a pris une importance mondiale il y a
cinq ans à l'occasion de la commission de l'OMS sur le sujet. La question est davantage
abordée sur le plan rhétorique que sur le plan des actions. Ainsi aux Etats-Unis, le
programme de santé publique healthy people 2020 mentionne l'existence d'inégalités
sociales aux Etats-Unis mais sur les 600 objectifs de santé recensés, aucun ne concerne
les inégalités sociales. Seule la Suède avec son programme health on equal terms dans
les années 2000, proposait un programme de santé en quinze points. Parmi ceux-ci, le
premier se proposait d'améliorer le sentiment d'appartenance communautaire. Les
actions sont limitées parce qu'elles demandent des volontés de redistribution de la
richesse. S'il n'est pas possible d'influer sur le système de stratification des sociétés, il
faut au moins essayer de mitiger son effet dans les milieux de vie.
Pierre FORMSTECHER souligne que le champ de l'éducation et celui des valeurs
partagées sont importants. En outre, il a le sentiment que le système tend à se rigidifier
au lieu de se fluidifier.
Louise POTVIN indique que certaines populations sont difficiles à approcher, à l'image
des utilisateurs de drogues injectables ou encore des travailleurs du sexe. Toutes ces
populations en marge sont difficiles à associer au navigateur patient. S'agissant de la
rigidité du système, elle estime que la recherche permet de dégager des espaces de
fluidité.
Un participant s'interroge sur l'impact de la réduction du tabagisme en Angleterre qui
est beaucoup plus important dans les populations favorisées. Pourtant, le premier
élément déclencheur était l'augmentation du prix du tabac. En toute logique, l'impact
devrait être moins important dans les populations favorisées. Parallèlement, il serait
intéressant de déterminer l'impact de la prévention autre que celle liée à l'augmentation
du prix du tabac chez les populations défavorisées.
Louise POTVIN observe que l'augmentation du prix du tabac est survenue bien après
que les prévalences tabagiques. Les augmentations de prix du tabac ont eu lieu dans les
années 1980 et 1990. L'effet de la taxation du tabac est le plus marqué sur les
populations adolescentes. En réalité, l'augmentation du prix du tabac est efficace pour
prévenir l'entrée des populations dans la dépendance tabagique.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
21
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
IDENTIFICATION DE L'HETEROGENEITE GENETIQUE DES
LYMPHOMES DIFFUS A GRANDES CELLULES B A L'ERE DU
RITUXIMAB
Fabrice JARDIN
Les lymphomes diffus à grandes cellules B représentent 35 à 50 % des lymphomes.
Ils peuvent guérir définitivement mais également entraîner le décès des patients. Ces dix
dernières années ont permis un certain nombre de progrès dans la prise en charge des
lymphomes diffus à grandes cellules, notamment la mise en place de la classification
OMS, l'avènement de l'immunochimiothérapie, l'imagerie métabolique, la classification
moléculaire ou encore l'apparition du NGS et des thérapies ciblées.
En 2000, des puces Affymetrix ont été utilisées pour la première fois en cancérologie,
ce qui a permis de distinguer deux grands sous-types moléculaires : le phénotype GCB et
le phénotype ABC. Depuis, toutes les publications n'ont jamais contredit ces données et il
est désormais classique de distinguer ces deux sous-types au sein des lymphomes diffus
à grandes cellules.
Les principaux objectifs de l'étude étaient, d'une part, de comprendre l'hétérogénéité
des lymphomes diffus par une analyse intégrée des données histo-pathologiques et
moléculaires. D'autre part, l'étude visait à déterminer la pertinence clinique des
signatures moléculaires. Enfin, il s'agissait également d'identifier de nouveaux
marqueurs thérapeutiques. L'étude s'est appuyée sur une cohorte de patients issus des
essais GELA de 2003, ainsi que sur des banques biologiques de tissus congelés et de
tissus fixés. Des analyses exploratoires ont été menées sur ces tissus afin de déduire des
bio marqueurs et les valider à l'aide de technologies de transfert. Au global, 1 500
patients ont été intégrés dans 6 ou 7 essais et seulement 250 échantillons en
provenance de tumeurs ont pu être recueillis.
En ce qui concerne l'analyse du transcriptome, 225 patients ont été analysés avec
pour objectif d'identifier les signatures déjà publiées, d'améliorer les algorithmes publiés
et de proposer une analyse intégrée des données du transcriptome et des données de
CGH.
Le phénotype GCB/ABC varie avec l'âge. Le phénotype ABC augmente sa prévalence
de manière très significative avec le vieillissement des patients. Ainsi à partir de 80 ans,
presque 80 % des lymphomes ont un phénotype ABC, contre 26 % pour les patients de
moins de 60 ans. Une étude publiée en 2011 dans Lancet a montré pour la première fois
qu'une chimiothérapie intensive permet d'améliorer le pronostic des lymphomes diffus à
grandes cellules de manière significative chez les patients de moins de 60 ans. Ces
résultats signifient qu'il est préférable de proposer une chimiothérapie non-GCB à un
patient de moins de 60 ans.
S'agissant de la CGH, elle a été réalisée sur la plateforme de Martin FIGEAC.
L'analyse a porté sur près de 200 patients et a nécessité une modélisation informatique
afin de déterminer les gains, les pertes, les délétions et amplifications sur la totalité des
échantillons. Par la suite, il a été nécessaire d'effectuer une analyse en regroupant les
échantillons entre eux selon la méthode MCR. Cette méthode a permis d'observer
21 délétions homozygotes récurrentes, 250 délétions hétérozygotes récurrentes ainsi que
140 gains observés de manières récurrentes. Dans la majorité des cas, ces MCR sont de
petites tailles, ce qui permet d'identifier des gènes candidats.
En outre, il est possible d'intégrer les données de CGH mais aussi les données de
transcriptome pour déterminer l'impact d'un gain ou d'une perte d'un gène sur
l'expression du gène lui-même. La méthode GEDI part de la région minimale commune
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
22
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
et identifie un gène candidat. l'expression du gène est par la suite observée au moyen
d'un t-test. Si ce dernier est significatif, on peut penser que le nombre de copies a un
impact sur l'expression du gène.
Le lien entre le nombre de copies et l'expression du gène peut sembler évident.
Pourtant, sur tous les gènes qui ont été analysés et qui sont inclus dans les MCR, 230
peuvent avoir une analyse conjointe de CHG et de l'expression. Seulement 32 % des
gènes pour lesquels une délétion est observée sont associés à une diminution
d'expression de ce gène. S'agissant des gains de copies, la corrélation est meilleure
entre gains de copies et expression des gènes. En effet, 60 % des gènes pour lesquels il
existe des gains de copies s'associent à une surexpression du gène. Par exemple, le gène
REL localisé en 2p21 est clairement dans une région MCR et montre bien une corrélation
entre gains de copies et expression du gène.
Cette technique permet d'identifier des gènes candidats. Le gène HACE1 est connu
dans les tumeurs solides pour être un gène suppresseur de tumeur mais n'avait
jusqu'alors jamais été rapporté dans les lymphomes diffus à grandes cellules. De la
même façon, le gène XRCC2 qui est impliqué dans la réparation de l'ADN. La technique
permet d'observer une très bonne corrélation entre le statut génique et l'expression du
gène. Actuellement, d'autres approches comme la CGH virtuelle sont développées pour
tenter d'identifier d'autres gènes candidats. Ainsi, les données du transcriptome
permettent de prédire les anomalies de copies de nombre. Par la suite, les résultats sont
comparés à la CGH réelle. En cas de discordance, il s'agit probablement de mécanismes
de régulation épigénique, avec la possibilité de gènes candidats.
Par ailleurs, dans le cadre de l'étude des microRNA, 85 échantillons ont été analysés
par la plateforme Solid 4. Après 4 RUNs, plus d'1,5 milliard de séquences ont été
générées. L'analyse porte sur l'un des RUNs qui comprend 20 échantillons avec un
nombre important de séquences générées. A partir de ces données, il sera possible de
déterminer les profils d'expression ainsi que l'existence éventuelle de mutations de
microRNA. La technique permettra également d'identifier de nouveaux microRNA.
En conclusion, Fabrice JARDIN annonce que l'étude se situe dans la phase
d'intégration des données générées. La base ainsi constituée s'avère intéressante et
pourra servir dans le cadre d'autres projets. Les perspectives sont désormais l'intégration
de ces données dans le NGS. Depuis que le projet a été initié, 6 ou 7 publications ont
réalisé du NGS dans les lymphomes diffus à grandes cellules et le paradigme qui
consistait à dire que les lymphomes diffus à grandes cellules sont une maladie avec des
translocations récurrentes s'efface. Le nouveau paradigme considère que ces maladies
sont associées à des mutations récurrentes.
Thierry FREBOURG se dit surpris de la prévalence d'ABC après 80 ans alors que les
personnes âgées sont sujettes à une dérégulation épigénétique majeure. De même, il
estime surprenant que la dichotomie transcriptomique soit maintenue et pense qu'une
analyse par tranche d'âge pourrait être intéressante dans ce contexte.
Fabrice JARDIN précise que l'analyse par tranche d'âge a été menée. Toutes les
études sur le sujet confirment que la prévalence du phénotype ABC augmente de 7 %
environ par tranche de 10 ans.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
23
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
APPORTS DES TECHNIQUES A HAUT DEBIT DANS LE
DIAGNOSTIC ET LE PRONOSTIC DES LEUCEMIES AIGUËS
MYELOÏDES
Olivier NIBOUREL
Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) correspondent à un groupe très
hétérogène de pathologies avec des facteurs pronostiques variables. Ces derniers
dépendent en partie du patient mais également des facteurs liés à la maladie,
notamment les anomalies cytogénétiques et moléculaires. En effet, les anomalies
cytogénétiques permettent de déterminer plusieurs catégories pronostiques très
distinctes en termes de devenir du patient. Désormais, les anomalies moléculaires
permettent de préciser ces catégories, et en particulier la catégorie intermédiaire.
Néanmoins, celle-ci reste très hétérogène, ce qui explique que de nombreux travaux et
études rétrospectives aient essayé de détecter d'autres marqueurs moléculaires.
Dans le cas de PROCAN II et de différents PHRC, l'étude des marqueurs moléculaires
a été étendue de manière prospective dans deux protocoles. Il s'agit d'une part du
protocole ALPHA 0701 qui a inclus 278 patients, âgés de 50 ans à 70 ans. Ce protocole
visait à comparer un traitement par gemtuzumab ozogamicine + daunorubicine
+ cytarabine versus daunorubicine + cytarabine. D'autre part, le deuxième protocole
correspond au protocole ALFA 0702 pour lequel les inclusions sont toujours en cours. En
ce qui concerne le protocole ALFA 0701, les données ont fait l'objet d'une publication
récente. Il a été confirmé que la mutation d'IDH2 R140 avait un pronostic plus favorable
en termes d'EFS et d'OS. S'agissant des mutations de DNMT3A, le pronostic défavorable
a été confirmé, à la fois au sein des LAM à caryotype normal et dans le sous-groupe des
génotypes favorables selon ELN. En outre, l'absence d'impact pronostique de FLT3-ITD
dans la cohorte globale.
Tous ces résultats ont permis de montrer que DNMT3A avait un impact défavorable,
tandis qu'IDH2 avait un impact plutôt favorable. En outre, DNMT3A est le seul facteur
prédictif indépendant sur une survie globale péjorative. De plus, le Mylotarg semble
améliorer tout particulièrement le pronostic des patients atteints de duplication de FLT3.
Le génotypage étendu a été complété par une étude du profil génomique par puce
SNP. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'incidence des altérations génomiques dans les
LAM de novo. L'étude visait également à comparer ces résultats d'anomalies avec le
caryotype, de rechercher des anomalies récurrentes nouvelles ainsi que d'évaluer leur
impact pronostique. Au total, 238 patients ont été étudiés par puce SNP6, soit 86 %
inclus dans le protocole. Un grand nombre d'anomalies génomiques ont été identifiées :
324 anomalies du nombre de copies et 85 UPD. Au sein des LAM à caryotype normal, 69
anomalies génomiques ont été observées chez 47 des 118 patients.
En conclusion, cette étude a permis de détecter des anomalies du nombre de copies
ou des UPD chez près de 40 % des patients dont le caryotype est considéré comme
normal. En outre, des régions minimales communes récurrentes de taille inférieure à
5Mb ont été identifiées. Parallèlement, l'étude a révélé dans les LAM à caryotype normal
que la survie globale était plus courte chez les patients avec une anomalie détectée par
les puces SNP. La suite des travaux permettra de valider éventuellement les marqueurs
moléculaires de gènes inclus dans ces zones minimales délétées, soit par quantification,
soit par séquençage à haut débit.
S'agissant du séquençage haut débit, un grand nombre de marqueurs moléculaires a
été étudié dans le cadre d'une nouvelle étude. Celle-ci visait à évaluer les techniques de
séquençage à haut débit pour la détection de mutations acquises dans les LAM. Dans cet
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
24
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
objectif, 21 patients ont été étudiés et 43 gènes ont été séquencés. Ce séquençage a
donné lieu à la définition de deux concepts : la profondeur de séquençage et la
couverture. Les résultats obtenus sont bons en termes de profondeur et de couverture,
puisque 80 % des exons avaient une profondeur moyenne supérieure à 500 séquences.
En outre, 95 % des exons bénéficiaient d'une couverture supérieure à 98 %. Parmi les
21 patients, 9 variations ont été identifiées chez 8 patients, dont 3 mutations qui avaient
déjà été rapportées. Désormais, les perspectives de cette étude sont d'optimiser la
spécificité du séquençage par l'utilisation d'autres approches ainsi que d'augmenter le
nombre de gènes capturés.
Dans cette optique, d'autres études sont en cours, comme la recherche de marqueurs
moléculaires dans les SMD de faible risque ou intermédiaire ou dans les LAM
pédiatriques. En outre, le dernier projet prévu dans le séquençage à haut débit porte sur
la restriction du séquençage à haut débit sur des exemples précis de LAM, en particulier
des LAM chez lesquels aucune mutation n'a été observée parmi les nombreux marqueurs
moléculaires testés. Il s'agit également des LAM qui possèdent la mutation IDH2 R172.
Cette mutation est particulière puisqu'elle n'est associée à aucune autre mutation
fréquemment impliquée dans les LAM. En outre, le pronostic de cette anomalie est
significativement défavorable.
En marge de ces approches à très haut débit, une des préoccupations au laboratoire
est de transférer le séquençage à haut débit vers la biologie diagnostique de façon à
faciliter le séquençage d'un grand nombre de marqueurs moléculaires en conditions
hospitalières. Dans ce cadre, le projet IRON qui est réalisé en partenariat avec
11 laboratoires européens est basé sur la constitution d'une librairie par amplicon et un
séquençage à l'aide du GS Junior. Les gènes séquencés sont les gènes TET2, RUNX1,
CBL et KIT. Pour l'heure, les analyses sont en cours.
Un autre projet s'intéresse à l'étude de la quantification résiduelle par séquençage à
haut débit au travers de la quantification de la mutation JAK2 V617F. L'objectif du projet
était d'évaluer la linéarité et la sensibilité de la quantification par séquençage haut débit.
Dans cette optique, l'équipe a étudié une dilution de la lignée UKE1 et a comparé les
résultats de 33 patients pour lesquels la mutation de JAK avait déjà été quantifiée à
l'aide de la technique par PCR quantitatifs. En termes de résultats, la dilution des lignées
UKE1, montre une corrélation étroite entre la dilution théorique et les résultats du
séquençage haut débit. En outre, cette corrélation est également observée avec les
résultats des patients préalablement quantifiés par PCR.
Olivier NIBOUREL conclut que ces différents projets ont pour objet de compléter
l'étude des marqueurs moléculaires par une approche NGS ciblée sur les protocoles 0702
ainsi que sur les LAM pédiatriques. Il s'agit aussi de compléter l'étude de la maladie
résiduelle sur un plus grand nombre de cibles. Parmi les perspectives figurent également
l'étude de l'hétérogénéité clonale et la recherche du niveau de l'atteinte de la cellulesouche leucémique.
Thierry FREBOURG demande si dans le cadre du projet IRON qui est commun à
plusieurs laboratoires, il est prévu une évaluation des machines et des différentes
plateformes
Olivier NIBOUREL répond que l'étude cherche à établir une approche de comparaison
interlaboratoires. Tous les tests sont réalisés sur le même automate.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
25
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
DETERMINISME GENETIQUE DU CANCER DU COLON ET
DU CANCER DU SEIN
Thierry FREBOURG
Thierry FREBOURG souhaite présenter un panorama des efforts et projets engagés
dans le déterminisme génétique du cancer du côlon et du cancer du sein, au titre du
cancéropôle.
Le premier projet piloté par Mario TOSI a pour objectif de mesurer l'impact sur
l'épissage des variants de signification inconnue des gènes MMR. La relecture du
séquençage de l'épissage apprend que pour qu'un épissage soit correctement maturé, il
est nécessaire de respecter l'intégrité de multiples séquences. De nombreux travaux
avaient suggéré que des variations pouvaient altérer l'épissage. L'équipe de Mario TOSI a
développé des outils qui permettent, à partir de l'ADN, de savoir si la variation identifiée
est délétère, parce qu'elle altère l'épissage. Chaque fois que des laboratoires français
identifient des variants qui ne peuvent pas être utilisés pour le bénéfice des patients, ces
variants sont passés de façon séquentielle dans différents tests d'épissage à Rouen pour
déceler une éventuelle altération de l'épissage. A ce jour, 200 variants de signification
inconnue identifiés dans les gènes MMR impliqués dans le cancer colorectal non
polylposique ou syndrome de Lynch ont été analysés. Les résultats montrent qu'un tiers
de ces variants ont un impact sur l'épissage. Certains de ces variants ont un impact
majeur et peuvent être formellement classés en mutations délétères. D'autres variants
ont un impact partiel et permettent de réaliser une cartographie de séquences
régulatrices d'épissage. Cette méthode permet de partir de patient et de parvenir à des
éléments clefs de la régulation d'épissage de ces gènes et d'identifier des mutations. En
parallèle, ce travail a été réalisé pour les gènes BRCA et BRCA2. A ce jour, 147 variants
de signification inconnue ont été identifiés dans ces gènes. Les analyses ont mis en
exergue des mutations d'épissage dans un tiers des cas. De nouveau, certaines
mutations ont été immédiatement classées comme mutations délétères. En ce qui
concerne les variants avec effet partiel, ils ont donné lieu à une cartographie des
séquences régulatrices.
Le deuxième projet émane du centre François BACLESSE et a pour objectif de
rechercher des altérations dans des familles sans mutation des gènes BRCA. Il peut
s'agir d'altérations profondes ou promotrices dont l'analyse n'est pas opérationnelle mais
surtout dont l'identification des mutations est extrêmement complexe. L'idée est ici de
travailler à l'échelon allélique, c'est-à-dire d'être capable de comparer l'expression des
deux allèles pour le gène BRCA. L'approche choisie est le pyroséquençage qui est une
méthode de séquençage quantitative. Cette méthode permet de quantifier l'expression
allélique après avoir identifié un SNP chez un sujet. Ce travail est basé sur 3 SPN qui
appartiennent à un haplotype majeur, trouvé dans 40 % de la population non
caucasienne. De par la qualité des prélèvements biologiques, ces études prospectives
devraient donner des informations et permettront de savoir s'il est nécessaire, après les
analyses réalisées au niveau de l'ADN génomique, d'étendre à l'approche de l'ARN.
Le troisième projet vise à rechercher les variations constitutionnelles du nombre de
copies dans le cancer du sein. En effet, un certain nombre de pathologies sont le fait de
variations du nombre de copies ou CNV (Copy Number Variation). Le principe est de
travailler avec des puces enrichies. Ces dernières possèdent une phase pangénomique
qui permet de couvrir l'ensemble du génome et dont l'implication dans le déterminisme
est connue. L'objectif est de déterminer si des remaniements existent et s'ils peuvent
être relocalisés à proximité de ces gènes et qui pouvaient en impacter l'expression. Par
ailleurs, une sélection d'une cinquantaine de gènes a été opérée dans la voie des gènes
BRCA1 et 2. Les résultats ont été satisfaisants sur le plan technologique. En particulier,
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
26
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
la densité des puces permet de documenter des remaniements parfois de petites tailles.
un certain nombre de familles, des CNV avec des gènes impliqués dans le cancer ont été
identifiés, ce qui a créé des difficultés d'interprétation en termes de causalité. Le plus
souvent, il s'agissait de petites familles avec peu d'apparenté dans le vivant et pour
lesquelles s'observaient parfois des ségrégations mais pas de co-ségrégation. Ainsi, l'idée
a émergé qu'il existait probablement dans un certain nombre de familles des agrégations
qui sont le fait d'une combinaison oligogénique.
Le quatrième projet s'inscrit dans le cadre d'une étude nationale sur le déterminisme
oligogénique du cancer colorectal. L'étude part de l'hypothèse que si les gènes impliqués
dans un déterminisme Mendélien simple sont identifiés, un certain nombre d'agrégations
familiales sont probablement le fait, non pas d'un gène majeur, mais d'une combinaison
d'un certain nombre de variants. En outre, si un facteur de risque possède à la naissance
un impact génétique mineur, son impact peut s'amplifier avec l'âge. Il est donc possible
de parier qu'à l'avenir, le déterminisme oligogénique sera probablement prédominant sur
le déterminisme mendélien dans la mesure où ces facteurs de risque auront le temps de
s'exprimer. L'objectif de ce déterminisme oligogénique est de partir de tous les patients
qui ont été collectés au niveau national sur des critères de prédisposition mendélienne.
Ces patients sont par la suite reçus en consultation génétique. Si les analyses au
syndrome de Lynch ou aux polyposes sont négatives, ces patients intègrent l'étude.
L'analyse ciblée est de deux types : une analyse à débit rapide et une étude du
déséquilibre d'expression. Il est probable qu'un certain nombre de présentations
familiales soient des déséquilibres d'expression de gènes clefs. Parmi les résultats
obtenus, l'étude a révélé qu'il existait un polymorphisme d'expression en population
générale pour un des gènes de la voie du TGFβ. Ce résultat est important puisqu'il
démontre une inégalité chez les sujets de l'expression allélique de leurs gènes.
Le cinquième projet concerne les mutations de novo. Le taux de mutations de novo
est sous-estimé. Les approches de séquençage haut débit ont révélé que ce taux de
mutation était extrêmement élevé dans l'espèce humaine. Il est fort à parier que les
mutations de novo qui surviennent à l'état pré-zygotique ou des mutations
postzygotiques jouent un rôle clef dans la survenue des cancers de survenue précoce et
de présentation sporadique. A cet égard, l'approche de mutation de novo qui permet
d'éliminer toutes les variations est beaucoup plus propice. Le projet s'est inspiré d'un
travail qui traitait de la pathologie du retard mental. Ce travail visait à démontrer que
par une approche de séquençage haut débit et par une approche bio-informatique, il
était possible de trouver des mutations. Dans 9 cas sur 10, ce travail avait mis en avant
des mutations délétères. Le résultat qui vient d'être émis montre la preuve de concept et
a nécessité un énorme travail sur le plan bio-informatique. Sophie COUTANT a développé
dans son logiciel pour les approches exomiques un filtre qui permet d'effectuer une
soustraction en vue d'identifier des mutations de novo. Pour la preuve de concept, une
analyse d'exome a été réalisée chez une patiente de 21 ans qui présentait un
adénocarcinome ovarien avec des métastases péritonéales avec une présentation
sporadique. Les résultats d'exome donnent plus de 14 000 variations, ramenées à 146
mutations après filtrage. A l'issue d'un retraitement en fonction de la qualité des reads,
seule 1 mutation est apparue. Cette mutation est de nature pré-zygotique et est absente
des parents. L'approche par le biais des mutations de novo grâce au séquençage haut
débit devrait permettre d'identifier de nouvelles mutations et de nouveaux gènes
impliqués dans l'oncogenèse dans les années à venir.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
27
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
ANNA KARENINA AND THE GENETICS OF COMPLEX
DESEASE
Mary-Claire KING
Professor of Genome Sciences and Medicine, University of Washington, US
I) The ‘Anna Karenina Model’
Mary-Claire KING asks the audience to imagine a small, isolated village where people
have remained quite constant for a very long time. In this village, the percentage of all
human variation that can be found is 90%. This is possible because the oldest variants
among all people originated in Africa before the human migrations that began about
50,000 years ago and these very old alleles are found in all populations. About 90% of
the variability of allele frequencies is of this type. However, rapid population growth in
the last 10,000 years has yielded a large number of new alleles, each of which is much
rarer than the ancient alleles and these are specific to one population or even one family.
There is therefore a paradox. Most human variation is ancient and shared, but most
alleles are recent and individually rare.
The consequences of this view of human evolution for understanding the genetics of
common complex diseases is what Mary Claire King calls the Anna Karenina model. In
the novel, Tolstoy wrote that every unhappy family is unhappy in its own way. In
genomics, this can be interpreted as each common disease being a large collection at the
level of the genome of many individually rare diseases. This is caused by many different
rare alleles and that each allele has a moderate-to-severe effect, although each person
who suffers from a common cancer has one or possibly two mutations. Rather than a
polygenic view, this is a view where there is a very high level of genetic heterogeneity at
the level of both the locus and the allele.
The application of this thinking to breast cancer follows in the footsteps of Paul Broca,
in particular his Traité des Tumeurs, where through autopsy he studied breast cancer in
four generations of one family. He noted that the cancer occurred at a much younger
age and more frequently than in the population as a whole. He found that three patients
had cancer in their liver, but believed that these cancers invaded from the ovary. Here,
he was almost certainly describing one of the first breast ovarian families. An attempt
has been made to try to trace these families today and it will be very interesting to know
what mutations present-day family members have in BRCA1 or BRCA2.
II)
Epidemiological Data for BRCA1 and BRCA2
1) Findings from Recent Studies
Studies based on incident cases and the tracing of the history of mutations carried
out by Marie-Claire King’s team indicate that the risk of breast cancer for women with
mutations in BRCA1 or BRCA2 is extremely high. The results show that the risk is now
much greater than previous incident series have shown partly for statistical reasons, but
also because of non-genetic factors, particularly regarding risk of disease or age at onset
among people with severe mutations. The risk of breast cancer for women born more
recently is also much higher, probably because the non-genetic risk factors that influence
estrogen levels in women have changed dramatically in their prevalence, and this cohort
effect over time has been seen in populations in Europe, Israel and the US. It is also
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
28
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
important to understand that risks going forward for women with BRCA1 or BRCA2
mutations everywhere will be higher than they have been in the past.
The risks of ovarian cancer differ between BRCA1 and BRAC2 mutations and no
secular trend or cohort effect was found for ovarian cancer. Studies have demonstrated
that prophylactic salpingo-oopherectomy carried out after a woman completes
childbearing has a very salutary effect on risk. Among women who carry mutations in
BRCA1 or BRCA2, the risk of breast cancer or BRCA-related gynaecological cancer is
much lower for women who have had salpingo oophorectomy compared with women who
had good surveillance but not surgery. A parallel study on the effect of mastectomy has
shown that for women with BRCA1 or BRCA2 mutations the effect of having a
prophylactic mastectomy is salutary and greatly reduces the risk of developing breast
cancer.
One of the great advantages of sequencing BRCA1 and BRCA2 is to be able to tell
50% of women that they are at normal risk and do not have the extremely elevated risk
associated with these mutations.
2) The Challenges in Identifying Women with Genetic Risks of Breast and
Ovarian Cancer
It empowers a woman to know if she has a mutation that greatly increases her
genetic risk of breast and ovarian cancer. However, there are three challenges in
identifying these women. Firstly, many women with inherited mutations have no family
history of breast cancer or ovarian cancer so it never occurs to them to be genotyped.
Secondly, the mutational spectra of BRCA1 and BRCA2 are extremely broad. Thirdly,
BRCA1 and BRCA2 are not the only genes involved. In addition, it is important to
recognise that all cultures have many small families and many have low incidence but
are a high risk to mutation carriers.
There is then the fact that there are many mutations. There are more than 1,000
known mutations in each gene, with more being discovered all the time, and all are
individually rare and recent in evolutionary terms. The vast majority of mutations in
BRCA1 and BRCA2 that are damaging to the protein are small frame shifts or non-sense
mutations. There are also large deletions and duplications that are not detectable
through standard Pathologic Complete Response (PCR) or sequencing.
These are
therefore technical challenges because of the nature of the mutation.
Another issue is that other genes are involved. As well as BRCA1 and BRCA2,
mutations in other genes in the Fanconi anaemia pathway also increase the risk of breast
cancer, and sometimes ovarian cancer, and this is certainly actionable for women in the
West.
III) The Broca Genomic Tool
1) Use of the Tool
To address these challenges, Mary-Claire King’s team has developed what has been
named the Broca tool, which makes it possible to carry out the targeted hybridisation
and sequencing of 21 genes for inherited breast and ovarian cancer where the goals are
to simultaneously capture and sequence all the genes that are not predisposed to breast
cancer or ovarian cancer. The tool detects all mutation classes in each gene, including
BRCA1 and BRCA2, some of the moderate risk genes, genes for rare syndromes and the
mismatch repair genes.
In terms of pipeline, the aim is to obtain germline DNA. The same analysis can be
carried out using DNA from fresh tumours and, with increasing success, DNA from
paraffin sections. There is also a library for targeted exomic regions. At present,
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
29
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
96 samples are multiplexed, with barcodes added after hybridisation. Analysis is carried
out on three different kinds of variants that are known but not clinically associated, as
well as novel variants.
A challenge that has been encountered is confounding by pseudogenes and
duplications where if a patient has the mutation 1100delC in her true check2 gene when
she is sequenced then rather than seeing 50% wild-type reeds and 50% mutant reeds
there will be wild-type reeds and mutant reeds from the true gene and wild-type reeds
only from two pseudogenes, because the pseudo gene does not carry the mutation
1100delC. As a result, only one in six reeds from the patient will be mutant. This is not
a problem for check2 1100delC because it is known, but for mutations that are not
known it is important to be prepared for this problem and consequently coverage greater
than 300fold is insisted upon.
The Broca tool is very good at detecting large mutations by depth of coverage. To
define the break points of copy number variations (CNVs,) SLOPE is used and
multiplexing 96 samples per lane, using HiSeq as the sequencing platform is very
effective.
2) Findings from Applications of the Broca tool
In an application of Broca to 360 patients who came in sequentially for surgery for
primary ovarian fallopian tube or peritoneal carcinoma and were not selected for family
history or age at diagnosis, blood was obtained and, following surgery, a tumour
specimen was taken.
In this analysis, the loss of function mutations only was
considered. It is very important to know at the very least that the mutation causes a
problem with its gene.
In the study, mutations were found in the 360 patients in 12 different genes, with the
majority in BRCA1, followed by BRCA2, with mutations in 10 other genes also. 18% of
patients had mutations in BRCA1 or BRCA2, with 5% of patients having mutations in
other genes. This is considerably larger than is generally appreciated and if these 23%
of patients had known that they had these mutations they could have had prophylactic
removal of the ovaries and fallopian tubes and so prevented the subsequent cancer. It is
also true that after the cancer begins the patient’s genotype influences treatment and
with the Broca tool it is also possible to address genetic heterogeneity. More than 70
different mutations were found in the 360 patients.
Other findings showed that one in three patients with mutations was diagnosed with
ovarian cancer at age 60 or over and again one in three patients with mutations had no
family history of breast cancer or ovarian cancer. Consequently, if only young or familial
patients are tested, many women with inherited mutations will be missed. Additionally,
it was seen that differential genetic diagnosis has consequences for treatment and it is
therefore important that a genetic assessment is available for ovarian cancer patients
generally, although cost is obviously an impediment to that. It has also been found that
it is important to test patients with both breast cancer and uterine serous carcinoma for
potential inherited mutations.
IV) Making Sequencing Available as a Clinical Service
The hospital at the University of Washington has begun offering sequencing for colon
cancer genes as a clinical service. However, because of an unresolved patent issue, it is
not possible to offer sequencing of BRCA1 and BRCA2 through the hospital, although it is
of course offered as part of the research work. Nevertheless, sequencing can now be
offered for all genes except BRCA1 and BRCA2 through the hospital and, importantly,
through medical insurance.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
30
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
Finally, if a patient is from a severely affected family and her sequences for all the
genes evaluated are wild type, she will become part of the project on whole exome
sequencing to identify new genes that may be responsible for the risk of breast cancer.
As this is a research project rather than a clinical project, results are not provided to
patients, although they are told what is known within the context of genetic counselling.
V) Questions and Answers
A PARTICIPANT asks if it was possible to look for the presence of postzygotic
mutations in surrounding normal tissues.
Mary-Claire KING replies that this was possible in the case of a particular patient and
it was seen that the cells surrounding the tumour that were superficially histologically
normal were also mosaic. This is an extremely interesting area and there will be
increasing numbers of observations of this kind. It could explain a lot about later onset
of multiple primary cancers.
A PARTICIPANT asks whether the effects of a 24-hour society are producing new
models of breast cancer genes.
Mary-Claire KING replies that there is good epidemiological and experimental
evidence that the influence of the circadian rhythm on melatonin production and the
influence of melatonin on oestrogen activity is a real phenomenon. An interesting issue
for the future will be to look at this in terms of the interaction with inherited risk.
A PARTICIPANT asks whether a newly fertilised embryo is highly sensitive to BRCA1
and BRCA2.
Mary-Claire KING replies that she believes that penetrance is in fact a question of
genomic pathology and that the critical somatic mutations that occur in any
tumour-suppressor gene leading to the cancer are the consequence of the degree of
repetitive DNA in the neighbourhood of the gene. The point that genes are differentially
susceptible to mutation is important at the level of the generation of de novo germline
mutations and even more so at the level of the somatic event and therefore the
beginning of the cancer.
Thierry agrees that everyone is convinced by the issue of age and generation of risk.
However, people working on the breast cancer and colorectal cancer are not aware of
studies that have used people who have a highly penetrative mutation and wonders if it
would not be interesting to use these patients to identify the real factors at play.
Mary-Claire KING agrees that this is an excellent idea and would equate it to the use
of canaries in a mine. It would be more easily carried out in Europe than in America as
there is more cooperation among groups and public health systems are in place.
However, when a woman with an inherited mutation develops breast cancer or ovarian
cancer it is critically important that she is not made to believe that it is her fault.
Exposure here would lead to a change in the age of onset.
A PARTICIPANT points to the fact that studies in this area would be extremely long
and costly.
Mary-Claire KING wonders if some of the work could be done at the level of detection
from the tissue.
A PARTICIPANT asks about the role of exposure to tobacco and cannabis.
Mary-Claire KING replies that she has no data on cannabis but that there is no
significant effect from tobacco. In fact, there is a non-significant salutary effect of
tobacco for breast cancer risk in general because it hastens the menopause.
A PARTICIPANT asks if this is an epigenetic mechanism.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
31
5èmes journées scientifiques du Cancéropôle
Mary-Claire KING replies that epigenetic effects are frequently the second hit for all
these genes and are very important as the somatic events.
REMISE DES PRIX JEUNES CHERCHEURS
Véronique PANCRE procède à la remise des prix.
Pour les posters, les lauréats sont :
•
3ème prix : Marie LANGE
•
2ème prix : Florence RENAUD
•
1er prix : Pauline MABY
Pour les communications orales, les lauréats sont :
•
3ème prix : Tanguy LEROY
•
2ème prix : Laurent RAIBAUT
•
1er prix : Jérôme KLUZA
Conclusion
Pierre FORMSTECHER
En sa qualité de Président du CNO, Pierre FORMSTECHER est très heureux que les
Journées se soient bien déroulées. Il salue le programme d'exception et la qualité des
communications, notamment celles de jeunes qui sont de plus en plus nombreuses. Ces
Journées sont devenues un rendez-vous pour l'ensemble de la communauté. Elles se
tiennent tous les ans à Deauville, au mois de mai et l'organisation est bien rodée
désormais.
Cette année, le programme était volontairement pluridisciplinaire. L'alternance des
sujets se révèle être très stimulante pour l'esprit et pour l'ouverture, sans laquelle il
n'est pas possible d'effectuer un travail de grande portée.
Pour conclure, Pierre FORMSTECHER remercie les organisateurs et l'ensemble des
participants. Il leur donne rendez-vous pour l'édition des 15 et 16 mai 2013.
Deauville, les 10 et 11 mai 2012
32