J0 - réseau Sentinelles

BIVIR Pandémie
Présentation et schéma
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ESSAI BIVIR
Essai randomisé
en
double insu
comparant l’association oseltamivir et zanamivir à
l’oseltamivir et placebo
dans le traitement curatif de la grippe de type A
virologiquement confirmé en médecine ambulatoire.
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LISTE DES PARTICIPANTS
Investigateur Coordonnateur
Catherine LEPORT, université Diderot, Paris 7
Comité de pilotage
Laurent Andreoletti Laboratoire de Virologie, Hôpital R. Debré, EA-3798 Faculté de Médecine, Reims
Thierry Blanchon, Réseau Sentinelles, Inserm UPMC UMR S 707
Fabrice Carrat, Hôpital Saint-Antoine, APHP, Inserm UPMC UMR S 707
Xavier Duval, CIC Hôpital Bichat, APHP, Paris
Bruno Lina, CBPE, CNR du virus influenzae (Région Sud, Lyon)
Sandrine Loubière, Inserm unité 379, Institut Paoli-Calmettes, Marseille
France Mentré, INSERM et Université Paris 7 UMR738, UF de Biostatistiques, Hôpital Bichat, APHP
Anne Mosnier, Réseau des Grog, Paris
Annick Tibi, AGEPS, Pharmacie Centrale des Hôpitaux, Assistance Publique, Hôpitaux de Paris
Sylvie van der Werf, Institut Pasteur, CNR du virus influenzae (Région Nord, Paris)
Florence Tubach, URC Paris Nord, Groupe Hospitalier Bichat-Claude Bernard
Aurélie Guimfack, Délégation de la Recherche Clinique, AP-HP
Coordinateur d’essais cliniques URC
Isabelle Hoffmann, URC Paris Nord, Groupe Hospitalier Bichat-Claude Bernard
Assistante chef de projet DRC
Christine Lanau, Délégation de la Recherche Clinique, AP-HP
Promoteur
DIRC Ile de France
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ASPECTS REGLEMENTAIRES
Avis favorable du CPP le 18/07/08
Amendement
le 07/09/09
Autorisation l’AFSSAPS le 11/08/08
Amendement
le 17/09/09
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SOMMAIRE
Justification de l’essai
Méthodologie
Objectif principal
Objectifs secondaires
Schéma de l’étude
Définitions:évènements indésirables,EIG
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JUSTIFICATIF DE L’ESSAI
Pandémie grippale influenza A(H1N1)2009
Antiviraux antigrippaux:
Inhibiteur de la protéine M2 : amantadine et rimantadine
Inhibiteurs de la neuraminidase
Monothérapie inhibiteurs de la neuraminidase :
Efficacité clinique et virologique de l’oseltamivir et du zanamivir
Résistance naturelle de virus A (H1N1) oseltamivir:
44% saison 2007-2008
100% 2008-2009
Bithérapie inhibiteurs de la neuraminidase: fait-t-elle mieux qu’une
monothérapie en termes de
- réduction des symptômes cliniques et complications ?
- réduction de la durée d’excrétion virale nasopharyngée ?
- réduction de la fréquence des mutations de résistances ?
- efficacité sur les souches résistantes ?
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METHODOLOGIE
Essai randomisé en double insu comparant l’efficacité virologique entre
deux groupes de 240 patients recevant:
Bras 1:
oseltamivir, 75 mg (1cp 2 fois/j, per os pendant 5 j)
zanamivir 5 mg x 2 inhalations, matin et soir, pendant 5 j
Bras 2:
oseltamivir, 75 mg (1cp 2 fois/j, per os pendant 5 j)
placebo zanamivir (2 inhalations matin et soir, 5 j)
dans le traitement curatif de la grippe
suspectée sur un test diagnostic rapide positif pour un virus Influenza de type A.
puis confirmé en laboratoire
L’essai sera conduit en période d’épidémie A(H1N1)2009 en médecine ambulatoire.
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OBJECTIF PRINCIPAL
Comparer, en France métropolitaine chez des patients
adultes symptomatiques et infectés par un virus
influenza A, l’efficacité virologique de deux jours de
traitement (J2) associant l’oseltamivir et le zanamivir à
chacune des 2 monothérapies.
CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL
% patients avec efficacité virologique
Efficacité virologique définie par une RT-PCR
négative à J2 pour le virus Influenza de type A.
55% monothérapie
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70% bithérapie
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Objectifs et Critères de jugement secondaires
Cliniques :
Réduction des symptômes grippaux
Complications de nature infectieuse (otite, sinusite, bronchite, pneumonie)
Consommation d’antibiotiques,
Observance thérapeutique
Arrêts de travail
Evénements indésirables
Taux d’attaque secondaire
Rapport coûts/efficacité.
Virologiques :
Détecter la prévalence des mutations de résistance aux inhibiteurs de la
neuraminidase.
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SCHÉMA DE L’ÉTUDE
Signe de
grippe et
test rapide
grippe ⊕
J0
Test rapide
Oseltamivir
+ placebo zanamivir
Inclusion
Tirage au
dans
sort
l’essai
J0
Prélèvement
UTM COPAN
Evaluation
J7 et J14
Oseltamivir + zanamivir
Phase de traitement
pendant 5 jours
J2 et
J4
Prélèvement
UTM COPAN
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J0
1/ Sélection – Inclusion
2/ Prélèvement / Initiation
Traitement / Serveur vocal
3/ Education du patient
Médecin
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J0
1/ Sélection – Inclusion
2/ Prélèvement / Initiation
Traitement / Serveur vocal
3/ Education du patient
Médecin
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J0 (SELECTION) CRITERES D’INCLUSION
LE PATIENT DOIT REPONDRE A TOUS LES CRITERES SUIVANTS :
Période de transmission communautaire en France métropolitaine de la pandémie grippale
A(H1N1)2009 : ouverture de l’essai
Patient de plus de 18 ans des 2 sexes
Patient présentant un syndrome grippal: fièvre ≥ 38°C (constatée ou rapportée)
+ au moins un symptôme respiratoire (toux, douleur pharyngée, rhinorrhée)
+ au moins un symptôme général (céphalée, asthénie, myalgies, frissons, ou
sensation de malaise)
Patient avec début des symptômes < à 36 heures
Patient ayant un test diagnostic rapide positif pour une infection grippale de type A
Patient ayant eu un examen médical préalable
Patient volontaire pour participer à l’essai, ayant lu la lettre d’information et donné son
accord écrit de participation à l’essai
Patient capable de comprendre et de remplir l’Auto-questionnaire de suivi
Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou CMU
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J0: CRITERES DE NON INCLUSION
LE PATIENT N’EST PAS INCLUABLE S’IL PRESENTE UN SEUL DES CRITERES
SUIVANTS:
Patient incapable d’utiliser correctement l’inhalateur de zanamivir
Patient asthmatique, ou présentant une BPCO en poussée, ou ayant une maladie
chronique sévère en poussée
Patient ayant reçu des antiviraux (oseltamivir, zanamivir ou amantadine )
dans les 14 jours précédents l’inclusion
Patient présentant un état dépressif sous traitement par antidépresseur, ou trouble
psychiatrique grave
Femme enceinte confirmée par test de grossesse ou allaitante
Patient présentant une insuffisance rénale connue (Clairance < 30ml/min)
Patient présentant une hypersensibilité à un des principes actifs ou excipients
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J0: SELECTION
TEST DIAGNOSTIC RAPIDE
Prélèvement nasal pour test diagnostic rapide du virus
influenza de type A: Quickvue.
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SELECTION DU PATIENT
Signes de grippe < 36h
Après accord patient
présentation protocole et note d’information
Présence de tous les critères d’inclusion
et absence de critères d’exclusion
PATIENT ELIGIBLE et
d’accord pour participer à l’étude
Test rapide de la grippe
-
+
Femme
Homme
Test de grossesse
+
-
INCLUSION DU PATIENT
Signature du consentement
Tenir à jour le registre des patients éligibles et non inclus avec les causes de non inclusion
J0: INCLUSION
Uniquement si test rapide positif pour grippe A
Faire signer et contresigner les 3 exemplaires du consentement
le 1er original est conservé par vous
le 2ème original est conservé par vous et sera remis au promoteur
le 3ème original est remis au patient
Attribuer le numéro de traitement du patient figurant sur les boites de traitement
(prendre les boîtes par ordre croissant).
Reporter le numéro de votre centre (I_I_I_I) et le numéro de traitement
(I_I_I_I_I) attribué sur la première page du cahier d’observation, les
autoquestionnaires de suivi et la fiche de levée d’insu.
Faire apparaître clairement dans le dossier médical du patient qu’il participe à cet essai
(nom de l’essai, numéro de traitement, date et heure de la consultation).
Remplir la fiche d’inclusion (page suivante) et réaliser la visite J0
Remplir la fiche « Coordonnées » et la conserver dans le cahier d’observation
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J0
1/ Sélection – Inclusion
2/ Prélèvement/ Initiation
Traitement / Serveur vocal
3/ Education du patient
Médecin
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J0: Prélèvement
(UTM COPAN)
Cf procédure
Conservation à + 4°C
Envoi par la poste du lundi au vendredi
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J0: VISITE D’INCLUSION:
Administration 1ère dose et
Dispensation du TRAITEMENT
Explication des modalités d’administration du traitement
Administration de la première dose au cabinet ou à
domicile (recueil de l’heure de la première prise) par le
médecin
Expliquer au patient le plan des prochaines prises (En
fonction de l’heure de la 1ère prise: avant 18h00 ou après
18h00)
Remise des médicaments pour les 9 prises de traitement
matin et soir suivantes (inscrire le nom du patient sur la
boîte)
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PRISE DES TRAITEMENTS:
INCLUSION AVANT 18 HEURES
JO
J1
J2
MATIN 1ère prise 3ème
(inclusion) prise
AVEC médecin
SOIR
2ème prise
4ème
prise
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J3
5ème
7ème
prise prise
(après
prlvt)
6ème
prise
8ème
prise
J4
9ème
prise
(après
prlvt)
10ème
prise
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PRISE DES TRAITEMENTS:
INCLUSION APRES 18 HEURES
J0
J2
2ème 4ème
prise prise
MATIN
SOIR
J1
1ère prise
J3
6ème 8ème
prise prise
7ème
3ème 5ème
(Inclusion) prise prise
prise
AVEC
(après
médecin
prlvt)
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J4
J5
10èm
epris
e
9ème
prise
(après
prlvt)
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J0
1/ Sélection – Inclusion
2/ Prélèvement/ Initiation
Traitement / Serveur vocal
3/ Education du patient
Médecin
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J0: Education du patient:
EXPLICATION DE LA SUITE DE
L’ESSAI
Remettre l’Auto-questionnaire de suivi avec numéro patient
Expliquer au patient que l’infirmière va le contacter pour prendre 3 rendez-vous
avec lui
1/ pour un prélèvement à J2 au domicile:
- pour les patients dont la première prise est avant 18H: expliquer qu’il ne doit pas
prendre son traitement du matin à J2 avant la venue de l’infirmière
- pour les patients dont la première prise est après 18H expliquer qu’il ne doit pas
prendre son traitement du soir à J2 avant la venue de l’infirmière
2/ pour un prélèvement à J4 au domicile (voir ci-dessus pour la 1ère prise à J2, même
protocole pour la première prise à J4 en fonction de l’heure de la première prise du
traitement à J0)
3/ pour une visite à J7 au domicile
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! J0: SERVEUR VOCAL
Appeler le serveur vocal téléphonique :
01.40.88.81.83
ou numéro d'appel gratuit 0.805.401.694
Déclarer le numéro de l’étude: 222
S’identifier en annonçant son numéro de centre
investigateur (I_I_I_I), et le numéro de traitement
(I_I_I_I_I) qui sera dispensé au patient. Après cet
appel, le patient est déclaré inclus dans l’essai.
DE CET APPEL DEPEND TOUT LE BON
DEROULEMENT DE L’ESSAI, en particulier le suivi de
vos inclusions, l’organisation du prélèvement J2 et votre
réapprovisionnement en unités de traitement.
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MG
Contact téléphonique pour
récupération coordonnées
patient (prélèvement J2)
Gestion automatisée du
réapprovisionnement
Serveur vocal
- unités thérapeutiques
- petit matériel/ CRF
Information
CRO
Message IDE
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J2
Prélèvement viral
Infirmière à domicile
Critère de jugement principal
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J2: VISITE A DOMICILE PAR UNE
INFIRMIERE DE RECHERCHE CLINIQUE
Après la 4ème prise de traitement et avant la prise
suivante: l’infirmière de recherche fera un prélèvement
nasal à l’aide du kit de prélèvement UTM COPAN
Elle conditionnera ensuite le prélèvement et assurera sa
conservation à 4°C.
Le prélèvement sera ensuite envoyé par la Poste au
laboratoire de virologie
Elle fixera l’heure et la date des visites à J4 et J7 (si cela
n’a pas été fait)
Elle sera amenée en cas d’évènement indésirable à
prévenir le médecin traitant
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J4
Prélèvement viral
Infirmière à domicile
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J4: VISITE A DOMICILE PAR UNE
INFIRMIERE DE RECHERCHE CLINIQUE
Après la 8ème prise de traitement et avant la prise
suivante: l’infirmière de recherche fera un prélèvement
nasal à l’aide du kit de prélèvement UTM COPAN
Elle conditionnera ensuite le prélèvement et assurera sa
conservation à 4°C.
Le prélèvement sera ensuite envoyé par la Poste au
laboratoire de virologie
Elle fixera l’heure et la date de la visite à J7 (si cela n’a
pas été fait)
Elle sera amenée en cas d’évènement indésirable à
prévenir le médecin traitant
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J7
Visite Infirmière
Post Traitement
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31
J7: VISITE A DOMICILE PAR UNE
INFIRMIERE DE RECHERCHE CLINIQUE
Compléter le cahier d’observation infirmière prévu pour la
visite à J7.
Recueillir l’Auto-questionnaire de suivi rempli par le patient,
si le patient ne les a pas, remettre au patient une enveloppe
afin qu’il les renvoie au médecin.
Récupérer les boîte de traitement et les traitements restants
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J14
Appel téléphonique du patient par un
Médecin d’Etude Clinique
Clôture de l’étude par le médecin
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J14: APPEL TELEPHONIQUE PAR UN
MEDECIN D’ETUDE CLINIQUE
Il relèvera:
L’évolution clinique
La prise d’antibiotiques
Les arrêts de travail
Le nombre de cas secondaires dans le foyer familial
Il remplira le Bilan de fin d’essai qu’il transmettra au médecin traitant
En cas d’évènements indésirables ou de complications, il enverra au
médecin traitant une fiche d’évènement indésirable afin qu’il complète le
cahier d’observation
En cas d’évènements indésirables graves, il fera une déclaration à la
DRC au 01 44 84 17 99 (À l’intention de Aurélie GUIMFACK, Christine
LANAU)
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EVENEMENTS INDESIRABLES
Un événement indésirable est:
Tout évènement subi par une personne pendant une
recherche biomédicale, qu'il soit considéré ou non comme
lié au traitement ou à la conduite de l’essai.
Tous les évènements indésirables seront répertoriés dans
les pages « événement intermédiaire » en fin de cahier
d’observation.
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EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES
Un événement indésirable grave est un événement indésirable ayant pu contribuer à la
survenue :
d’un décès
d’une mise en jeu du pronostic vital
d’une hospitalisation ou de la prolongation d'une hospitalisation
d’une séquelle entraînant une incapacité ou une invalidité
d’une anomalie congénitale
de tout autre événement ne répondant pas aux qualifications ci-dessus énumérées, mais
pouvant être considéré comme “ potentiellement grave ” notamment certaines anomalies
biologiques ou événement médicalement pertinent selon le jugement de l’investigateur
Pendant une recherche biomédicale, l’investigateur est tenu d’informer le promoteur de la survenue
d’un tel événement. Il doit remplir la fiche d’observation d’un événement indésirable grave située
à la fin du cahier d’observation et télécopier ce document dans les 48 heures à :
la Délégation Régionale à la Recherche Clinique
au 01 44 84 17 99
À l’intention de Aurélie GUIMFACK et Christine LANAU
Conserver
une copie de cette fiche dans le cahier d’observation médecin.
En cas d’hospitalisation, décès…, penser également à récupérer les comptes rendus relatifs et les
transmettre également au promoteur.
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RESPONSABILITES DU PROMOTEUR
Développement du protocole et soumission aux autorités réglementaires,
Sélection d’investigateurs qualifiés, centres et moniteurs,
Fournir toutes les informations nécessaires à la conduite de l’essai,
Monitorer et s’assurer que le projet est conduit en accord avec le protocole et
les Bonnes Pratiques Cliniques,
S’assurer de la compliance avec les réglementations,
Monitorer les données de sûreté et d’efficacité,
Informer les investigateurs et les autorités réglementaires des effets
secondaires,
Fournir les produits à l’étude et le matériel nécessaire à sa conduite,
Analyser les données collectées et rédiger un rapport.
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RESPONSABILITES DU MONITEUR
Interface entre Investigateur et Promoteur,
Sélection et initiation des centres,
S’assurer que le personnel est qualifié pour le projet,
Fournir toutes les informations nécessaires à la conduite de l’essai,
Apporter formation et information aux personnels des centres investigateurs
S’assurer que les réglementations sont suivies,
Monitorer les données et le dossier source,
S’assurer de l’approvisionnement en produit et en matériel du site,
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RESPONSABILITES DE L’INVESTIGATEUR
Conduire l’essai décrit dans le protocole BIVIR version du 17 juillet 2008
approuvé par le comité d’Ethique en compliance avec les bonnes pratiques
cliniques et en adéquation avec les pré requis réglementaires en vigueur,
Collecte et signature du formulaire de consentement éclairé du patient,
Documenter la délégation de certaines taches significatives du projet, et
informer le promoteur de tout changement de personnel impliqué dans l’étude,
Suivre les procédures pour l’enregistrement et le report des données,
Permettre les visites de monitoring, audit et inspection,
Archiver les documents essentiels de l’étude pendant la durée légale,
Confirmer avoir et consentir à utiliser les ressources, le personnel et la
logistique adéquate pour la bonne conduite de l’essai.
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Intervenants
CRO monitoring: ATLANSTAT
CRO infirmière: STUDYPHARM
Pharmacie centrale: SODIA
Laboratoires centralisés: CNR de Paris et
de Lyon
Pharmacovigilance: DRC
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