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Préservation de la fertilité chez les femmes atteintes d’un cancer du sein Dr Magali PROVANSAL Pr Blandine COURBIERE Marseille Je déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt Journées référents oncofertilité 16 Mars 2017 Hôpital Ste Margurite, Marseille Contexte et règlementation •Information patient sur préservation fertilité –"Toute personne devant subir un traitement présentant un risque d'altération de sa fertilité a accès aux informations concernant les possibilités de conservation de gamètes ou de tissu germinal. Lorsque la conservation est réalisée dans le contexte d'une pathologie mettant en jeu le pronostic vital, le patient reçoit une information spécifique et ciblée. Le patient, le titulaire de l'autorité parentale s'il s'agit d'un mineur ou le tuteur si la personne est placée sous tutelle donne par écrit son consentement". Arrêté du 3/8/2010 modifiant l'arrêté du 11/04/2008, relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques d'assistance médicale à la procréation, extrait de l'Article 1-III-4.1. Information et consentement du patient Cancer et fertilité • Traitement → ↓ fertilité ou stérilité Prise en charge spécifique • Différentes techniques Prélever cellules ou tissus Utilisation à distance (AMP) • Préservation fertilité ≠ AMP chez personnes bonne santé Cancer du sein et fertilité (1) • Le plus fréquent avant 40 ans • 10% 20 à 34 ans Intérêts et enjeux différents Fertilité • Préoccupation importante • Âge de la 1ère grossesse retardé • Pas encore de famille • Pas encore nb enfants souhaité Cancer du sein et fertilité (2) • En matière de traitements du cancer du sein, les choses ont évolué • Autrefois –On guérissait moins de malades… –… et elles étaient contentes • Aujourd’hui –On guérit plus de malades… –… et elles ne sont pas toujours contentes Praticien et son patient • Quand informer ? – Consultation annonce, oncofertilité ou soignante • Comment en parler ? – Repères : parentalité, information, support – Accompagnement psychologique • Check list – – – – Risque stérilité, mutagène et temps disponible Information sur impact, fertilité, contraception et sexualité Accompagnement patient et soutien psychologique Fiche liaison Traitements ovariotoxiques • Réserve ovarienne folliculaire – Formée au cours vie fœtale – Puberté : ↑ folliculaire – ↓ avec âge → ↓ fertilité • Insuffisance ovarienne prématurée (IOP) – Aménorrhée transitoire • Destruction follicules intra-ovariens en ↑ • Persistance ou réapparition règles ≠ réserve ovarienne N Bilan hormonal et échographique spécialisé – Aménorrhée définitive • • Destruction follicules Idiaux → disparition réserve ovarienne Arrêt règles → manque E2 Traitements ovariotoxiques Chimiothérapie (CT) (1) • Risque IOP difficile évaluer – Gonadotoxicité aléatoire – Récupération peu prévisible • Ovariotoxicité fonction – Patiente : âge, réserve ovarienne – Agent : classe, utilisation, voie, dose, fréquence • Risque > 90 % IOP – Alkylants HD – Intensification thérapeutique • Aménorrhée chimio-induite (ACI) – Définition variable (quand ?) – Absence mesure IOP Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051 Traitements ovariotoxiques Chimiothérapie (CT) (2) Risque élevé > 80% ACI Risque modéré 30 - 70% ACI Risque faible < 20% ACI Aucun risque Risque inconnu Alkylants : - CPM HD +++ - Busulfan - Melphalan - Ifosfamide - Chlorambucil ♀ de 30 - 39 ans : 6 cycles de CMF, FEC, FAC ♀ < 30 ans : 6 cycles de CMF, FEC, FAC Méthotrexate Taxanes* Fluoro-Uracile Oxaliplatine Vincristine Irinotecan ♀ > 39 ans : 6 cycles de CMF, FEC, FAC ♀ > 39 ans : protocole AC ♀ de 30 - 39 ans : protocole AC Thérapies ciblées Protocoles sans alkylant : ABVD, CHOP, COP Protocoles avec procarbazine : MOPP, COPP, MVPP, BEACOPP * Protocoles avec taxanes adjuvant ou néoadjuvant pour cancer sein → ACI très variable selon auteurs Levine et al. 2010 Association entre stimulation ovarienne et cancer • Pas de preuve absolue • Cancer ovaire, endomètre, col • Méta-analyse, 10 ans suivi • Pas association possible Siristatidis et al 2013 • Cancer ovaire • 20 000 patientes, 15 ans suivi • Tumeur border line > mais cancer épithélial = Van Leeuwen et al 2011 • Cancer sein • Résultats contradictoires • Études cas-contrôles avec nombre suffisant de patientes • Pas de différence Doyle et al 2002, Brinton et al 2004 Méthodes de préservation • Plusieurs techniques Discussion au cas par cas entre oncologues et CPMA • Choix technique • Patiente : âge, réserve ovarienne, situation • Cancer : urgence, traitement Prise en charge multidisciplinaire • • • • • Agonistes GnRH FIV et conservation embryonnaire Conservation ovocytes matures Conservation ovocytes immatures Conservation tissu ovarien Méthodes de préservation Prévention gonadotoxicité par agonistes GnRH • Mise au repos axe gonadotrope ↓ destruction follicules en croissance Blumenfeld et al. 1996 • CT les + ovariotoxiques Destruction petits follicules de réserve Ø R-FSH → insensibles Oktay et al. 2007 • Ø intérêt sur taux ACI, FSH, inhibine B – Suivi 5 ans chez patientes traitées pour K sein Munster et al. 2012 • ↓ risque ACI (OR = 0.28) – Recul 12 mois Del Mastro et al. 2011 Ø agonistes GnRH hors protocoles recherche Méthodes de préservation FIV et conservation embryonnaire Brown et al. 1996 • Indications – Patientes adultes, en couple, envisageant projet parental Arrêté du 11 Avril 2008 • Avantages – Technique bien maîtrisée (30% G/T) Diedrich et al. 2011, Enquête nationale GRECOT 2011 – Chances grossesse = malgré nb ovocytes + faibles Friedler et al. 2012, Domingo et al. 2012 • Limites – – – – Limite âge Stimulation hormonale → hyperE2 FIV en urgence avec projection dans projet parental Transfert embryons conditionné par survie couple Méthodes de préservation Conservation d'ovocytes matures +++ • Indications – Patientes pubères • Avantages – Autoconservation gamètes – Possible si patiente célibataire – Espoir bons résultats depuis autorisation vitrification • Limites – Limite âge – Stimulation hormonale → hyperE2 – 8 ovocytes < 38 ans Rienzi et al. 2012 – Ø recul long terme sur résultats vitrification Comment stimuler une patiente avec un cancer du sein ? (1) • Cycle FIV conventionnel ̶ ̶ 10 – 14 jours Gonadotrophines Taux E2 10 – 15 N ̶ • Patientes avec K sein • Gonadotrophines + tamoxifène ou AA (létrozole) Oktay et al 2003, Reddy et al 2012 • Taux E2 300 – 350 pg/Ml Oktay et al 2006 Eviter ↑ E2 Stimulation ovarienne Taux d’E2 maximal Stimulation ovarienne Tamoxifène Stimulation ovarienne Tamoxifène • Contraception → induction ovulation → cancer sein Stimulation ovarienne Tamoxifène + FSH vs létrozole • Contraception → induction ovulation → cancer sein Stimulation ovarienne Tamoxifène + FSH vs létrozole • Contraception → induction ovulation → cancer sein Stimulation ovarienne Létrozole + FSH Stimulation ovarienne Létrozole + FSH Stimulation ovarienne Anastrozole + FSH Stimulation ovarienne Anastrozole + FSH Comment stimuler une patiente avec un cancer du sein ? (2) • Létrozole 5 mg J2-3 • rFSH 150 – 300 UI/j J4-5 • Antagonistes GnRH ̶ E2 > 250 pg/mL ou follicules > 13 mm Éviter pic prématuré LH • Agoniste GnRH quand > 2 follicules 20 mm Déclenchement ovulation ̶ ↓ taux E2 + importante et + rapide ̶ Ø ↓ nb ovo matures ou taux fécondation Comment stimuler une patiente avec un cancer du sein ? (3) • Létrozole ̶ ̶ Pas preuve ↑ malformation Effet inconnu / embryon Oktay et al 2005, Checa et al 2012 • Novartis ̶ ̶ Ne recommande pas son utilisation comme inducteur ovulation CI pdt grossesse et allaitement • Étude sur 911 NN ̶ Taux malformation = sous létrozole ou citrate clominophène Tulandi et al 2006 • Ministère Santé Espagne Utilisation compassionnelle chez patientes avec K sein Stimulation ovarienne Résumé • Cycle naturel : faible rentabilité • Cycle naturel modifié • Stimulation avec tamoxifène • Avec ou sans gonadotrophines • Mais risque tératogène théorique • Demi-vie du tamoxifène: 12 semaines • Stimulation avec létrozole • Attention : hors AMM !! • Risque médico légal réel en cas de malformations/récidives Stimulation ovarienne Protocole court avec antagoniste Stimulation ovarienne Risque de récidive Méthodes de préservation Conservation d'ovocytes immatures (1) • Principe – Ponction d’ovocytes immatures 2 - 6 mm • Indications – Patientes pubères • Avantages – – – – – – Possible si patiente célibataire Ø traitement inducteur ovulation → Ø hyperE2 Ø risque réintroduction maladie résiduelle Ø délai (quel que soit le moment du cycle) 5 - 6 ovocytes / 15 visibles en écho + conservation de tissu ovarien Méthodes de préservation Conservation d'ovocytes immatures (2) • Limites – Limite d'âge – MIV peu pratiquée en France – Qq naissances après MIV + cryoconservation ovocytaire Tucker et al. 1988, Chian et al. 2009 • Résultats • • • • 60 patientes par an (ovaires polykystiques) Taux de grossesse : 27 % Cohorte de 50 enfants très suivis Taux de malformations = Série de Clamart Technique prometteuse Peu de données à long terme Méthodes de préservation Conservation de tissu ovarien (1) • Indications – Bonne réserve ovarienne – Trt hautement gonadotoxique • En pratique – Examen médullaire + fragment cortex • Recherche maladie résiduelle + compte follicules / mm² – Congélation ovaire entier expérimentale • Folliculogénèse in vivo – Greffe orthotopique – 25 grossesses avec > 15 naissances dont 2 en France (2010) Donnez et al. 2004, Roux et al. 2010, Piver et al. 2010 • Folliculogenèse in vitro – Naissances chez souris + recherche chez humain Méthodes de préservation Conservation de tissu ovarien (2) • Avantages – – – – Patiente célibataire ou pré-pubère Ø traitement inducteur ovulation → Ø hyperE2 Ø délai Nombreux ovocytes immatures • Limites – Limite âge – Expérimental – Risque théorique réintroduction cellules cancéreuses Dolmans et al. 2010, Meirow et al. 2008, Abir et al. 2010 • Mais perte ½ réserve ovarienne – CT partiellement gonadotoxique et toxicité parfois réversible Nécessité de cibler les patientes qui en bénéficieraient Méthodes de préservation Résumé Méthodes de préservation Alternatives à préservation fertilité • Préservation gamètes pas toujours possible – Raisons médicales – Pas souhaitée par patiente • Projet parental possible après rémission • Don ovocytes – Grossesse grâce FIV / spermatozoïdes conjoint – CPMA agréés – Prise charge 100 % • Adoption Suivi après préservation +++ • Durée aménorrhée difficile à apprécier – Âge – Réserve ovarienne pré-traitement – Toxicité traitements • Carence E2 – Conséquences immédiates / qualité vie – Conséquences long terme / tissu osseux Évaluer réserve ovarienne post-traitement Préservation gamètes après fin trt si projet différé Plateforme régionale « Cancer & Fertilité » • Objectifs – Informer professionnels et patients • Portail internet • Affichettes pour informer patients • Interventions, réunions, colloques – Faciliter prise en charge • • Numéro appel unique : 0811 711 112 Fiche liaison Conclusion (1) • Infertilité • Problématique centrale après cancer du sein • Beaucoup d’inconnues : qui cibler pour préservation? • Quelles patientes ? • Quelles tranches d’âge ? • Quelles techniques proposer ? Encourager les patientes à participer à des essais cliniques • Avenir : développer les techniques de préservation fertilité • MIV ? • Apport vitrification ? Conclusion (2)
