CIBLES MOLECULAIRES DU CANCER DE PROSTATE: UNE
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CIBLES MOLECULAIRES DU CANCER DE PROSTATE: UNE ETAPE NECESSAIRE POUR L’INNOVATION THERAPEUTIQUE ? G. Fromont CHRU Tours, Inserm U1069 Altérations moléculaires du CaP – Séquentielles et additionnelles – Parfois induites par les traitements – Pouvant dépendre de facteurs génétiques – Parfois exclusives Classification moléculaire Stratification des tumeurs et des patients éligibles à certaines thérapeutiques Altérations moléculaires Fonction du stade développement et progression Indolent Cancer GSTP1- Normal Prostate PIN Nkx3-1 – (8p21) Micro-invasive cancer 12p-,7q-, 13q-, 16q-, 18q- EZH2 + BCAR1+ KAI1 T2/ETS hTert+ Metastatic Cancer - (11p11) MYC+ (8q24) miR-141 mir-375 Refractory Cancer TP53 – (17p13) Aggressive Cancer RB1 – (13q14) – PTEN (10q23) 8q24 c-Myc SPOP 10q23 PTEN AR+ FoxA1+ Neuro-Endocrine CgA+ FoxA2+ Gènes de fusion Altérations moléculaires Fonction de facteurs génétiques TMPRSS2–ERG gene fusion prevalence and class are significantly different in prostate cancer of caucasian, africanamerican and japanese patients The Prostate TMPRSS2-ERG gene Positive 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Caucasian African-American Japanese Altérations moléculaires parfois exclusives CHD1 deleted Classification moléculaire Altérations moléculaires cibles Détermination des altérations moléculaires Possibilité de ciblage Stratification en fonction des tumeurs et séquences évolutives • AR- Src, neuroendocrine • AR+ AR, androgènes del PTEN PI3K GFusion + PARP1, DNA PK GFusion SPINK1 EGFR Transdifférentiation neuroendocrine Conséquences – Traitement Conséquences – Traitement Santoni M, BBA 2014 Cancer résistant à la castration RA/ERG Signature + Amplification Androgènes résiduels Endocrine (SR) Activation du RA DHT Intracrine (Prostate) Hypersensibilité (Mutation) Phosphorylation Enzalutamide (Abiraterone) Abiraterone (Enzalutamide) AR 80% GeneFusion Proliferation Invasion Copy number (240) Activation indépendante du ligand AR constitutivement actif (truncated mutation) EGF, IGF-1, IL6 Altérations moléculaires cibles
