Interac ons neuro-immunologiques Bases cellulaires et moléculaires

Interac(onsneuro-immunologiques
Basescellulairesetmoléculaires
CamilleROLLAND-DEBORD
UMR_S1158INSERM/UPMC
NeurophysiologieRespiratoireExpérimentaleetClinique
FacultédeMédecinedel'UniversitéPierreetMarieCurie
Paris
Conflits d’intérêt
•  Intérêts financiers : néant
•  Liens durables ou permanents : néant
•  Interventions ponctuelles : néant
•  Intérêts indirects : néant
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Définition interactions neuro-immunologiques
•  2 systèmes
-  immunitaire : defense contre l’environnement
-  nerveux : transmission information
•  Communication et modulation au cours d’une agression
•  Signaux afférents du système immunitaire
•  Signaux efférents du système nerveux
système nerveux
système immunitaire
•  Activation immunitaire périphérique => réponses à la maladie à
médiation centrale
HartBL.,Biologicalbasisofthebehaviorofsickanimals.NeurosciBiobehavRev1988
HarrisonNA.,NeuralOriginsofHumanSicknessinInterocepCveResponsestoInflammaCon,Biol.Psychiatry2009
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Définition interactions neuro-immunologiques
•  Système immunitaire
système nerveux
2 voies :
-  Nerveuse
Action directe sur le système nerveux périphérique
Via récepteurs sensoriels
-  Hématogène
Cytokines pro-inflammatoires
Action directe sur le système nerveux central
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Du stimulus au symptôme
•  Fibres afférentes
-  Extrémité périphérique libre
-  Contact et communication avec environnement tissulaire local
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Du stimulus au symptôme
•  Fibres afférentes
-  Extrémité périphérique libre
-  Contact et communication avec environnement tissulaire local
•  Récepteurs sensoriels
-  Types
Nocicepteurs
MécanoR – ThermoR – ChémoR – PhotoRecepteurs
-  Rôle
Réponse à un stimulus
Transducteurs sensoriels
Conversion énergie environnementale en potentiel d’action
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Du stimulus au symptôme
•  Potentiel de récepteur (PR)
-  site transducteur
-  stimulus => naissance potentiel de récepteur
-  amplitude variable, selon intensité du stimulus
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Du stimulus au symptôme
•  Potentiel de récepteur (PR)
-  site transducteur
-  stimulus => naissance potentiel de récepteur
-  amplitude variable, selon intensité du stimulus
•  Potentiel générateur (PG)
-  site générateur
-  site plus ou moins éloigné du site transducteur
-  arrivée PR crée potentiel générateur
-  plus PR est important, plus PG augmente
-  si amplitude PG suffisante => genèse potentiel d’action
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Du stimulus au symptôme
•  Potentiel d’action (PA)
-  ouverture de canaux voltage–dépendants
ü  entrée rapide d'ions Na+
ü  dépolarisation
-  amplitude constante, "tout ou rien »
-  fréquence variable
-  plus intensité du stimulus est élevée
plus amplitude potentiel de récepteur est élevée
plus amplitude du potentiel générateur sera élevée
plus fréquence des potentiels d’action sera élevée
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Du stimulus au symptôme
•  Transmission du message nerveux d'une cellule à l'autre
-  au niveau des synapses
ü  élément pré-synaptique
ü  élément post-synaptique
ü  fente synaptique
-  propagation du signal unidirectionnelle
ü  conversion en message chimique
ü  neurotransmetteurs
ü  canaux calciques tensiodépendants
-  Plus fréquence PA est élevée,
plus la quantité de neuromédiateur libérée est grande
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Du stimulus au symptôme
•  Information transmise le long des voies afférentes
-  intégrée au système nerveux central
-  par activation de neurones centraux secondaires
-  par libération de neurotransmetteur
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Du stimulus au symptôme
•  Information transmise le long des voies afférentes
-  intégrée au système nerveux central
-  par activation de neurones centraux secondaires
-  par libération de neurotransmetteur
•  Intégration finale du signal au niveau cérébral
⇒  perception consciente appelée « sensation »
(douleur, dyspnée, besoin de tousser, prurit… )
⇒  réponse comportementale
(évitement, hyperventilation, toux, grattage…)
par activation du système nerveux autonome
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Du stimulus au symptôme
•  Cas particulier du reflexe d’axone
-  régulation fonction organique indépendamment du SNC
-  PA se dirige vers autres terminaux périphériques du même nerf
-  libération neuropeptides sensoriels
⇒  œdème, vasodilatation et recrutement des cellules immunitaires
⇒  amplification processus vasculaires et sensibilisation des
nocicepteurs
⇒  «inflammation neurogénique»
BalukP.NeurogenicinflammaConinskinandairways.JInvesCgDermatolSympProc1997.
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Modulation du système nerveux périphérique
par le système immunitaire
4 grands mécanismes
1.  Le système immunitaire active récepteurs sensoriels des fibres
nerveuses
2.  Le système immunitaire modifie excitabilité fibres nerveuses
3.  Le système immunitaire génère changement phénotypique des
fibres nerveuses
4.  Le système immunitaire modifie neuroplasiticté et transmission
centrale (sensibilisation centrale)
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Sensibilisation périphérique par
l’inflammation
•  Soupe inflammatoire :
médiateurs de la sensibilisation périphérique :
-  Libération précoce
Prostaglandines (PGE2)
Histamine
Bradikinine
5-HT
ATP
-  Libération tardive
Cytokines (IL-1, IL-6, TNF)
Nerve growth factor (NGF)
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PropriétésthérapeuCquesdulaser,ThierryPoiRe
Nociceptorsandmediatorsinacuteinflammatorypain,LeBars,AnnFrAnesthReanim,2002
1. Activation des nocicepteurs
2 mécanismes :
•  Le système immunitaire agit sur des récepteurs ionotropes
récepteurs-canaux : fixation neurotransmetteur entraîne changement
de conformation qui provoque ouverture du pore.
•  Le système immunitaire agit sur une protéine transductrice
récepteurs métabotropes : fixation neurotransmetteur active des
molécules intermédiaires, des protéines transductrices appelées
protéines G (GPCRs, G protein-coupled receptors)
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1. Activation des nocicepteurs
•  Mastocyte - contact étroit avec fibres C
A.  mastocytes (rouge) près des nerfs (vert) dans la sous-muqueuse intestinale chez l’humain.
B.  près des neurones (vert) dans le ventricule cardiaque de rat.
•  Rôle des canaux ioniques TRP :
-  TRPV1 activé par agoniste GPCRs (récepteurs Bradykinine 2 et histamine H1),
acidification environnement, eicosanoides
-  TRPA activé par prostaglandine D2, stress oxydatif
•  autres récepteurs : ATP, adénosine, 5 HT, leucotriene, tryptase
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UndemBJ.,Mechanismsunderlyingtheneuronal-basedsymptomsofallergy,J.AllergyClin.Immunol.2014
2. Modification excitabilité fibres
stimulation allergène de trachée ex vivo
diminuent seuil d'activation à un stimulus
mécanique.
•  Nerf hyperexcitable à un autre stimulus
•  2 mécanismes :
-  diminution activité de canaux K+ => augmentation excitabilité
électrique (histamine, PGD2, leucotriène D4, sérotonine, bradykinine)
-  stimulation voie protéine kinase => phosphorylation canaux ioniques
impliqués dans seuil et fréquence des PA
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UndemBJ.,Mechanismsunderlyingtheneuronal-basedsymptomsofallergy,J.AllergyClin.Immunol.2014
3. Changement phénotypique
•  changement qualitatif
•  production de facteurs neurotrophiques
dans environnement local des terminaisons nerveuses
-  fixation NGF à son recepteur (tyrosine kinase A)
-  internalisation du complexe
-  régulation expression de gènes
ü  gènes impliqués dans production de neuromediateurs
(substance P et CGRP)
ü  expression de TRPV1 au niveau fibres A => changement profil
d’activation
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FischerA.InducConoftachykiningeneandpepCdeexpressioninguineapignodoseprimaryafferentneuronsby
allergicairwayinflammaCon.JClinInvest1996
LieuTM.TRPV1inducConinairwayvagallow-thresholdmechanosensoryneuronsbyallergenchallengeand
neurotrophicfactors.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol2012.
3. Changement phénotypique
allergène responsable de changement
phenotypique.
24h après exposition allergène
fibres nerveuses des voies aériennes
expriment neurotransmetteurs
changement phénotypique de l’expression
gène TRPV1.
24h après l'exposition au BDNF, le TRPV1 est
induit dans la majorité des fibres nerveuses de
trachée
SB.Mazzone,BJ.Undem,VagalAfferentInnervaConoftheAirwaysinHealthandDisease,PhysiolRev2016
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4. Sensibilisation centrale
•  Inflammation des tissus périphériques
=> activité neuronale sensorielle excessive
=> augmentation de l'excitabilité des neurones corne dorsale
qui reçoivent informations sensorielles périphériques
UndemBJ.,Mechanismsunderlyingtheneuronal-basedsymptomsofallergy,J.AllergyClin.Immunol.2014
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4. Sensibilisation centrale
•  Propagation de l’influx
aux neurones de la corne dorsale de la moelle épinière
libération dans l'espace synaptique :
-  des peptides (substance P)
-  des acides aminés excitateurs (glutamate)
Activation récepteurs post-synaptiques
Dépolarisation génère PA relayé au système nerveux central
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WatkinsLR,ImmuneregulaConofcentralnervoussystemfuncCons:fromsicknessresponsesto
pathologicalpain.,JInternMed2005
4. Sensibilisation centrale
•  Stimulation supra-liminaire et répétée
-  libération d’AA et substance P
=> activation récepteurs NMDA
-  entrée massive de calcium
ü  synthèse NO et prostaglandines
ü  activation de protéine kinase
ü  expression de proto-oncogènes
ü  potentialisation à long terme
-  diminution des contrôles inhibiteurs de la corne dorsale
-  cellule hyperactivable,
canaux ioniques restent ouverts et synapse totalement perméable
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4. Sensibilisation centrale
•  Cellules gliales activées au niveau corne dorsale
Libération cytokines pro-inflammatoires, neurotransmetteurs
Stimulation des neurones de la corne dorsale
Hyperexcitabilité des neurones
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WatkinsLR.ImmuneregulaConofcentralnervoussystemfuncCons:fromsicknessresponsestopathologicalpain,
TrendsNeurosci.2001
MazzoneSB.,UndemBJ.VagalAfferentInnervaConoftheAirwaysinHealthandDisease,PhysiolRev2016
Modulation du système nerveux central par le
système immunitaire
•  Voie hématogène
•  Diffusion au niveau des organes circumventriculaires
-  A proximité 3 - 4èmes ventricules
-  Faiblesse de barrière hémato-encéphalique
-  Récepteurs sur neurones
-  Récepteurs sur cellules gliales entourant les neurones
•  Ou via endothélium cérébral et épithélium des plexus choroïdes
-  En induisant synthèse de seconds messagers
-  prostaglandine E2 (PGE2) - monoxyde d’azote (NO)
VitkovicL.“Inflammatory”cytokines:neuromodulatorsinnormalbrain?,J.Neurochem2000
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Modulation du système nerveux central
par le système immunitaire
•  Cytokines pro-inflammatoires
Récepteurs sur cellules neuronales
Activité directe et indirecte
Modulation activité électrophysiologique et expression gène
Plasticité neuronale
Effet dépend état de la cellule cible et autres facteurs
-  IL-1 augmente production de substance P et prostaglandine E2 (PGE2)
JeanjeanAP.,Interleukin-1betainduceslong-termincreaseofaxonallytransportedopiatereceptorsandsubstanceP.Neuroscience.1995
-  IL-1 inhibe canaux Ca2+ des neurones de l’hippothalamus
Plata-SalamanC.R.Interleukin-1betainhibitsCa21channelcurrentsinhippocampalneuronsthroughproteinkinaseC.Eur.J.Pharmacol.1994
-  TNFa augmente permeabilité canaux K chez culture neurones
HouzenH.,Tumornecrosisfactorenhancementoftransientoutwardpotas-siumcurrentsinculturedratcorCcalneurons.J.Neurosci.Res.1997
-  TNFa module activité canaux calciques dans neurones sympathiques
SolivenB.andAlbertJ.TumornecrosisfactormodulatesCa21currentsinculturedsympatheCcneurons.J.Neurosci.1992
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En conclusion
Interaction entre système immunitaire et système nerveux
•  Voie nerveuse
Fibres C - Récepteurs sensoriels
-  Création potentiel d’action
-  Changement excitabilité
-  Changement phénotypique
-  Phénomène de sensibilisation et plasticité neuronale
•  Voie hématogène
Cytokines
Barrière hémato-encephalique
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