Modulation de la production de cytokines par l`environnement

Modulation de la production de cytokines par
l’environnement
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Elodie Merlot
To cite this version:
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Elodie Merlot. Modulation de la production de cytokines par l’environnement. Immunologie.
Institut national agronomique paris-grignon - INA P-G, 2003. Fran¸cais. <tel-00007518>
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Submitted on 30 Nov 2004
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INSTITUT NATIONAL AGRONOMIQUE PARIS-GRIGNON
Ecole Doctorale ABIES
Département des Sciences Animales
THÈSE
pour obtenir le grade de
Docteur de l’Institut National Agronomique Paris-Grignon
Discipline : Physiologie animale
présentée et soutenue publiquement par
Elodie Merlot
le 21 novembre 2003
Modulation de la production de cytokines par l’environnement
social et susceptibilité aux infections
Modulation of cytokine production by social environment and
susceptibility to infections
Jury :
M. Daniel Sauvant Professeur de l’INA-PG Président
Mme Isabelle Veissier Directeur de recherche INRA Rapporteur
M. Jean-Marc Cavaillon Chef de laboratoire Institut Pasteur Rapporteur
Mme Christine Duvaux-Ponter Maître de conférence de l’INA-PG Examinateur
M. Robert Dantzer Directeur de recherche INRA Examinateur
Mme Armelle Prunier Directeur de recherche INRA Directeur de thèse
M. Pierre J Neveu Chargé de recherche INSERM Directeur de thèse

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Remerciements
Je tiens à remercier le Professeur Daniel Sauvant qui a accepté de présider le
jury de cette thèse.
Je remercie sincèrement Isabelle Veissier et Jean-Marc Cavaillon d’avoir accepté
d’être les rapporteurs de cette thèse.
Je tiens également à remercier Robert Dantzer de m’avoir accueilli dans son
laboratoire et d’être présent dans le jury de cette thèse.
Je remercie Pierre Neveu et Armelle Prunier pour leur encadrement et leur
soutien, ainsi que les membres du comité de thèse pour leur accompagnement au cours
de ces trois années (Isabelle Oswald, Bernard Charley, Jean Le Dividich, Christine
Duvaux-Ponter et Robert Dantzer).
Merci à Christine Duvaux-Ponter de m’avoir fait découvrir puis accompagnée dans
le monde du bien-être animal depuis la deuxième année de l’Agro, ainsi que pour son aide
scientifique et pratique tout au long de ma thèse.
Un très grand merci à Elisabeth Moze. Ce fût un plaisir de travailler avec toi.
Merci pour ta confiance, tes encouragements et ton amitié.
Je remercie chaleureusement tous ceux qui, à Bordeaux comme à Rennes, m’ont
apporté leur aide scientifique ou technique et leur amitié.

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Résumé
Les conséquences immunitaires d’un stress d’origine environnementale sont complexes
et encore difficilement prévisibles. Le stress affecte le système immunitaire soit en agissant
sur l’immunité innée, en altérant la réactivité inflammatoire, soit en agissant sur l’immunité
acquise, en modulant la production de cytokines dites Th1 et Th2. L’environnement social
contribue largement au développement et à l’expression de maladies. Dans les espèces
sociales, la position sociale occupée dans le groupe module la susceptibilité aux infections
mais les supports endocriniens et immunitaires de ces différences de susceptibilité sont
ignorés. La remise en cause de l’organisation sociale engendre un stress important dont les
conséquences immunitaires sont encore sujettes à controverse.
Ce travail de thèse a pour objectifs (1) de décrire l’influence du statut social sur le
fonctionnement des systèmes endocrinien et immunitaire, (2) de préciser les effets du stress
social sur la production de cytokines et la susceptibilité aux infections et (3) de rechercher des
facteurs à l’origine de la variabilité des conséquences immunitaires du stress social.
Chez le porcelet, un regroupement après le sevrage élève transitoirement le cortisol
salivaire et altère le comportement mais n’affecte pas la réactivité des lymphocytes sanguins.
La suite des travaux a utilisé une procédure de défaite sociale chronique chez la souris. Les
résultats obtenus mettent en évidence une influence du statut social. En absence de stress, les
dominants présentent des niveaux de base de corticostérone et une réponse spécifique à la
tuberculine supérieurs aux dominés. Suite à une défaite sociale, les dominants sont plus
affectés que les dominés. La défaite sociale augmente la réactivité inflammatoire mais ne
modifie pas de façon nette l’équilibre de la production de cytokines de type Th1 et Th2 et
n’affecte pas l’immunité spécifique développée contre une infection mycobactérienne. Les
conséquences immunitaires de la défaite sociale ne sont observées que lorsque le stress est
associé à des combats et à des blessures. Ces travaux montrent que la réponse au stress
dépend de l’histoire sociale de l’individu, en particulier de son statut social. De plus, les
répercussions immunitaires du stress dépendent aussi de l’histoire immunitaire récente. En
effet, une réaction inflammatoire systémique inhibe la libération plasmatique de cytokines
inflammatoires en réponse à un stress psychologique ultérieur.
Mots-clés: stress social, statut social, balance Th1/Th2, inflammation, Souris.

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Abstract
The immune consequences of environmental stress are complex and difficult to predict.
Stress affects the immune system either at the level of innate immunity, through the alteration
of inflammatory reactivity, or at the level of acquired immunity, through the modulation of
Th1 and Th2 cytokines. In social species, social environment contributes to the development
and expression of diseases. The social position in a group modulates susceptibility to
infections. However, the endocrine and immune mechanisms involved in these differences are
not known. Instability in the social organization generates a severe stress of which immune
consequences are still controversial.
The purposes of this thesis are (1) to describe the influence of social status on the
endocrine and immune systems, (2) to specify the effects of social stress on cytokine
production and susceptibility to infections and (3) to look for possible sources of variability in
the immune consequences of social stress.
Mixing piglets after weaning transiently increases salivary cortisol and modifies
behavior but does not affect blood lymphocyte reactivity. The following experiments used a
procedure of chronic social defeat in mice. Results show an influence of social status. In the
absence of stress, dominants show higher basal corticosterone levels and specific response to
tuberculin than subordinates. After social defeat, dominants are more affected. Social defeat
increases inflammatory reactivity but does not clearly modify the balance between Th1 and
Th2 cytokines production and does not affect the development of specific immunity against a
mycobacterial infection. Immune effects of social defeat can be observed only when the stress
involves significant fights and injuries. Our work shows that the response to stress depends on
individual social experience, in particular on social status. Furthermore the immune
consequences of stress depend on recent immune experience. Indeed a systemic inflammatory
challenge inhibits the release of plasma inflammatory cytokines in response to a subsequent
psychological stress.
Key words: social stress, social status, Th1/Th2 balance, inflammation, mice.