Rapport de stage - GC - 2009

CHATEL Grégory
CHATEL GrégoryCHATEL Grégory
CHATEL Grégory
Université de Savoie
Université de SavoieUniversité de Savoie
Université de Savoie
MASTER Chimie et Ecotechniques
Spécialité CEDD – Parcours SOuRCE
2ème année – Semestre 10
CHIM 1001
Rappor
RapporRappor
Rapport de stage
t de staget de stage
t de stage
Soutenu mercredi 16 septembre 2009 à 15h00
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
Synthèse de nouveaux ligands de type bipyridine à symétrie C
2
Stage en Laboratoire de Recherche
Du 09 mars au 15 août 2009
Département de Chimie
Département de ChimieDépartement de Chimie
Département de Chimie
Université Laval
Pavillon Alexandre-Vachon
1045, Avenue de la Médecine
G1V 0A6 Québec (Québec)
Canada
Responsable de stage
Responsable de stageResponsable de stage
Responsable de stage :
::
:
Pr. Thierry OLLEVIER
Responsable universitaire
Responsable universitaireResponsable universitaire
Responsable universitaire :
: :
:
Pr. Micheline DRAYE

Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte 1
SOMMAIRE
SOMMAIRE ............................................................................................................................................. 1
REMERCIEMENTS ................................................................................................................................ 2
LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................... 2
1. INTRODUCTION ................................................................................................................................ 3
1.1. P RESENTATION DU GROUPE DE RECHERCHE .................................................................... 4
1.2. P OURQUOI UTILISER LE BISMUTH EN CHIMIE ORGANIQUE ? ............................................. 5
1.2.1. Utilisations et propriétés du bismuth ................................................................. 6
1.2.2. Le bismuth en synthèse organique ..................................................................... 7
1.3. L' ESSOR DE LA CATALYSE ASYMETRIQUE ........................................................................ 8
2. SYNTHESE DE NOUVEAUX LIGANDS POUR LA REACTION D'ALDOLISATION DE
MUKAIYAMA ....................................................................................................................................... 10
2.1. E TUDE BIBLIOGRAPHIQUE ............................................................................................. 10
2.1.1. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama – Présentation ................................... 10
2.1.2. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama en milieu aqueux................................ 11
2.1.3. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama catalysée par des sels de bismuth ...... 13
2.1.4. Objectifs du stage ............................................................................................. 15
2.2. P REPARATION DU LIGAND DE TYPE DIPHENYLPROLINOL - BIPYRIDINE ............................ 15
2.2.1. Bromation de la 2-amino-6-méthylpyridine ..................................................... 15
2.2.2. Oxydation de la bromopyridine ....................................................................... 17
2.2.3. Préparation de la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine ..................................... 18
2.2.3.1. Réduction de l'acide carboxylique en alcool ....................................... 18
2.2.3.2. Substitution nucléophile par HBr ........................................................ 20
2.2.4. Synthèse du prolinol ......................................................................................... 20
2.2.5. Substitution de la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine par le prolinol ............. 23
2.2.6. Accès au ligand par couplage .......................................................................... 23
2.2.6.1. Stratégie de couplage a ........................................................................ 24
2.2.6.2. Stratégie de couplage b ........................................................................ 26
2.3. A CCES A D ' AUTRES LIGANDS ......................................................................................... 27
2.3.1. Accès à des analogues fluorés du ligand précédemment décrit ....................... 27
2.3.2. Synthèse d'un nouveau ligand de type hydroxypyrrolidine-bipyridine ............ 28
3. CONCLUSIONS ................................................................................................................................ 29
3.1. E TUDE REALISEE ............................................................................................................ 29
3.2. D EROULEMENT DU STAGE .............................................................................................. 30
EXPERIMENTAL SECTION .............................................................................................................. 31
APPENDIX ............................................................................................................................................. 37
REFERENCES ....................................................................................................................................... 52

Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte 2
REMERCIEMENTS
Mes premiers remerciements s'adressent directement au Professeur Thierry Ollevier. Merci à lui de m'avoir accueilli
dans son groupe de recherche. Merci pour sa disponibilité, ses conseils, sa sympathie et pour l'apprentissage de haut
niveau qu'il m'a offert à la paillasse et de façon plus générale, en chimie organique. Merci également pour toute
l'aide et le soutien qu'il m'a apportés tout au long de mon stage mais également pendant ma recherche de thèse pour
la rentrée 2009.
Merci à tous les membres du groupe pour leur accueil chaleureux, pour leur aide au laboratoire et pour leur bonne
humeur quotidienne ! Je tiens à remercier tout particulièrement Baptiste et Zhiya, toujours prêts à m'accorder de leur
temps pour me conseiller sur certaines techniques de laboratoire ou certaines expériences. J'ai beaucoup appris grâce
à eux pendant ces six mois de stage.
Merci également à Micheline Draye et Christian Girard qui m'ont conseillé et permis de trouver ce stage au Canada.
Merci à la Région Rhône-Alpes de m'avoir accordé la Bourse Explo'ra sup afin de financer une partie de mon
voyage.
Merci à ma famille, à mes amis et aux enseignants de l'Université de Savoie pour leur soutien tout au long de cette
aventure de l'autre côté de l'Atlantique.
Merci enfin à toutes les personnes que j'ai pu rencontrer ici, avec qui j'ai pu partager de bons moments et avec qui
j'ai eu la chance de visiter le Canada. Un merci tout particulier à Gabriel, le propriétaire de mon logement, pour son
formidable accueil et pour les nombreux services qu'il m'a rendus pendant mon séjour.
LISTE DES ABREVIATIONS
CCM : chromatographie sur couche mince
CPV : chromatographie en phase vapeur
diop : isopropylidène-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphénylphosphino)butane
DL
50
: dose létale 50
DME : diméthoxyéthane
DMF : diméthylformamide
DMSO : diméthyl sulfoxide
ee : excès énantiomérique
équiv. : équivalent
HRMS : spectrométrie de masse à haute résolution
IR/ATR : infrarouge/attenuated total reflectance
LDA : diisopropylamidure de lithium
Ph : phényl
ppm : partie par million
Rdt
calc.
: rendement calculé
RMN : résonance magnétique nucléaire
ta : température ambiante (22–24 °C)
TDAE : tétrakis(diméthylamino)éthylène
THF : tétrahydrofurane

Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte 3
PARTIE 1
INTRODUCTION
Avec la montée en puissance de la notion de développement durable, la chimie traditionnelle, souvent
pointée du doigt pour des problèmes de pollution, a connu une véritable prise de conscience afin de préserver
l'environnement. Le concept de chimie verte a ainsi été défini en 1998 par les chimistes américains Anastas et
Warner qui prévoient l'application de douze principes afin de réduire ou d'éliminer l'utilisation ou la production de
substances néfastes pour l'environnement.
1
Ils préconisent alors la mise en place de nouveaux procédés chimiques et
de voies de synthèses dites "propres", c'est-à-dire plus respectueuses de l'environnement.
Depuis deux ans, suivant une formation en Master de Chimie de l'Environnement et de Développement
Durable (CEDD) à l'Université de Savoie (Le Bourget-du-Lac, France) et plus particulièrement le parcours
SOuRCE (Synthèse, Outils et Réactivité en Chimie Environnementale), je suis particulièrement sensibilisé au
développement de la chimie verte et des différents outils existants à sa disposition. Afin de parfaire ma formation,
j'ai effectué mon stage de 2
ème
année de Master, d'une durée de six mois, au Département de Chimie de l'Université
Laval (Québec, Canada) dans le groupe de recherche du Professeur Thierry Ollevier.
Les travaux de ce groupe concernent le développement de nouvelles méthodologies synthétiques en chimie
organique, appliquées à des synthèses de produits naturels et à des cibles pharmaceutiques. Les projets mis en place
dans ce laboratoire ont pour objectifs le développement de nouvelles approches en catalyse asymétrique et
l'utilisation de nouveaux métaux en synthèse organique.
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Le programme de recherche du groupe consiste à utiliser
des sels de métaux des familles principales et en particulier de bismuth(III), susceptibles d'agir comme acides de
Lewis dans l'eau. Ce domaine de la chimie organique de synthèse est actuellement très prometteur et la mise au point
de catalyseurs asymétriques capables de fonctionner en milieu aqueux représente aujourd'hui un énorme défi. En
effet, la transposition en phase aqueuse de réactions traditionnellement réalisées dans des solvants organiques est
devenue un enjeu primordial au regard des préoccupations environnementales de minimisation de déchets et de
solvants organiques toxiques. Le programme de recherche du laboratoire s'inscrit alors dans une perspective de
respect de l'environnement et de chimie verte. La politique de recherche du groupe du Professeur Ollevier est donc
en parfait accord avec ma formation : mon stage m'a permis de mettre en pratique mes connaissances en chimie
organique et de travailler plus concrètement au développement de nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte.
La catalyse est en effet, selon moi, une voie importante dans l'essor de la chimie de demain, beaucoup plus propre et
respectueuse de l'environnement.
Mon stage a donc consisté à synthétiser une série de nouveaux ligands chiraux pour développer une
méthodologie de la réaction d'aldolisation de Mukaiyama, catalysée par des sels de bismuth, dans une perspective de
chimie verte.
Pour débuter l'introduction de ce rapport de stage, nous préciserons le travail effectué par le groupe de
recherche du Professeur Ollevier, puis nous développerons les raisons de l'essor du bismuth en chimie et enfin, nous
rappellerons quelques principes de base de la catalyse asymétrique.

Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte 4
1.1. Présentation du groupe de recherche
Le groupe de recherche du Professeur Thierry Ollevier appartient au Département de chimie de l'Université
Laval, située dans la ville de Québec, au Canada.
Le Département de chimie est actif dans une grande variété de domaines de recherche de pointe :
3
chimie
thérapeutique et médicinale, analyse environnementale, chimie des matériaux, synthèse organique, chimie
supramoléculaire, biophysique des membranes, analyse chimique ultrasensible par spectroscopie laser, chimie
théorique et dynamique moléculaire, chimie des surfaces et interfaces, spectroscopie, etc. La recherche au
Département de chimie se veut de grande qualité, confirmée par le haut niveau de financement et le nombre de
publications scientifiques des professeurs, ainsi que par les nombreux prix et distinctions obtenus par les membres
du Département. De plus, le Département possède un parc d'équipements scientifiques sophistiqués et d'excellentes
infrastructures de recherche.
Les projets de recherche du groupe du Pr. Ollevier sont centrés sur le développement de la chimie des métaux
des familles principales et en particulier du bismuth. Le domaine de la catalyse par des sels de bismuth est
particulièrement attrayant vu ses potentiels en matière de non-toxicité et d'application en solvant aqueux. La mise au
point de nouvelles réactions et de nouveaux réactifs ainsi que l'utilisation de ligands chiraux à base de bismuth(III)
constituent les points centraux dans le développement de ces recherches. Le groupe étudie ces systèmes catalytiques
dans des réactions connues pour être catalysées par des acides de Lewis, comme la réaction de Diels-Alder, la
condensation aldolique ou l'ouverture nucléophile des époxydes. À ce niveau, le développement de nouveaux
catalyseurs basés sur le bismuth(III), moins chers, plus faciles à manipuler et suffisamment acides de Lewis
constitue en effet un grand défi synthétique. Ces projets s'inscrivent dans une perspective à beaucoup plus long
terme qui est l'apport de méthodes innovatrices pour la synthèse de molécules complexes.
Voici une liste non-exaustive des publications représentatives du groupe :
Bismuth(III) Trifluoromethanesulfonate, Ollevier, T.; Nadeau, E.; Desyroy, V. Electronic Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis; P. L. Fuchs Ed., John Wiley & Sons: Chichester, 2009, en ligne.
Diastereoselective Bismuth Triflate-catalyzed Claisen Rearrangement of 2-Alkoxycarbonyl-substituted Allyl Vinyl Ethers, Ollevier,
T.; Mwene-Mbeja, T. M. Can. J. Chem. 2008, 86, 209–212.
Microwave-enhanced Bismuth Triflate-catalyzed Epoxide Opening with Aliphatic Amines, Ollevier, T.; Nadeau, E. Tetrahedron Lett.
2008, 49, 1546–1550.
Diastereoselective Mukaiyama Aldol Reaction of 2-(Trimethylsilyloxy)furan Catalyzed by Bismuth Triflate, Ollevier, T.; Bouchard,
J. E.; Desyroy, V. J. Org. Chem. 2008, 73, 331–334.
Bismuth Triflate-catalyzed Allylation of Aldehydes with Allylstannane under Microwave Assistance, Ollevier, T.; Li, Z. Eur. J. Org.
Chem. 2007, 5665–5668.
An Efficient and Mild Bismuth Triflate-catalysed Three-component Mannich-type Reaction, Ollevier, T.; Nadeau, E. Org. Biomol.
Chem. 2007, 5, 3126–3134.
The First Catalytic Sakurai Reaction of N-alkoxycarbonylamino Sulfones with Allyltrimethylsilane, Ollevier, T.; Li, Z. Org. Biomol.
Chem. 2006, 4, 4440–4443.
Bismuth Triflate Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction in an Ionic Liquid, Ollevier, T.; Desyroy, V.; Debailleul, B.; Vaur, S. Eur. J.
Org. Chem. 2005, 4971–4973.
Bismuth Triflate-catalyzed Three-component Mannich-type Reaction, Ollevier, T.; Nadeau, E. J. Org. Chem. 2004, 69, 9292–9295.
Bismuth Triflate-catalyzed Fries Rearrangement of Aryl Acetates, Ollevier, T.; Desyroy, V.; Asim, M.; Brochu, M.-C. Synlett 2004,
2794–2796.
Bismuth Triflate-catalyzed Mild and Efficient Epoxide Opening by Aromatic Amines under Aqueous Conditions, Ollevier, T.; Lavie-
Compin, G. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 49–52.
Highly Efficient Three-Component Synthesis of Protected Homoallylic Amines by Bismuth Triflate-Catalyzed Allylation of
Aldimines, Ollevier, T.; Ba, T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9003–9005.