OVOGENÈSE, FOLLICULOGENÈSE ET CYCLE OVARIEN
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OVOGENÈSE, FOLLICULOGENÈSE ET CYCLE OVARIEN Manuel MARK, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire Université Louis Pasteur et Hôpital Universitaire de Strasbourg INTRODUCTION ANATOMIE SUCCINCTE DE L’OVAIRE 2. Oviducte ou trompe de Fallope 1. Ovaire Uterus Vessie Vagin L'ovaire est situé dans la cavité pelvienne. Il mesure environ 5 cm de diamètre et est recouvert par le pavillon de la trompe de Fallope. OVAIRE: ANATOMIE MICROSCOPIQUE Follicules ovariens Région corticale: follicules ovariens 3. Parenchyme Région médullaire: ovarien vaisseaux et nerfs 1. Epithélium unicellulaire 2. Albuginée LE CORTEX OVARIEN, LIEU DE LA FOLLICULOGENESE La maturation des gamètes féminins se fait dans les follicules du cortex ovarien TEM PS Elle se réalise de façon cyclique et représente le cycle ovarien. ANATOMIE SUCCINCTE DES VOIES GENITALES FEMININES 1. Oviducte ou trompe de Fallope (~ 10 cm) Segment isthmique Segment interstitiel Segment ampullaire Pavillon de la trompe 2.Utérus Ovaire 3.Vagin - Absence de liaison anatomique entre l’ovaire et la trompe. - Séparation totale entre les appareils urinaire et génital. LA DOUBLE FONCTION DE L’OVAIRE Fonction exocrine : maturation et émission cyclique d’un ovocyte Fonction endocrine : imprégnation hormonale de l'appareil reproducteur, nécessaire: - à la fécondation de l'ovocyte - à la survie du jeune l’embryon avant et pendant son implantation. Ces deux fonctions sont contrôlées par les gonadotrophines hypophysaires. CYCLES FEMININS: HYPOPHYSAIRE, OVARIEN ET UTERIN L'activité génitale de la femme n'est pas continue Hypothalamus Hypophyse antérieure (fortement agrandie) 1. Cycle hypophysaire Par convention, FSH les cycles féminins débutent le 1er jour des règles (menstruations). Ils durent, enLH moyenne, 28 jours. Utérus 3. Cycle utérin, endométrial ou menstruel Ovaire 2. Cycle ovarien LE CYCLE OVARIEN TEM PS Phase folliculaire Phase lutéale Ovulation (14è jour du cycle) CONTRÔLE DU CYCLE OVARIEN PAR L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE ¾ Le cycle ovarien est contrôlé Hypothalamus par la sécrétion cyclique des hormones hypophysaires GnRH Hypophyse antérieure (fortement agrandie) Cycle hypophysaire gonadostimulantes: - FSH (hormone folliculostimulante) - LH (hormone lutéinisante). ¾ FSH et LH sont sécrétées FSH FSH sous l'action de la GnRH LH LH (ou gonadolibérine) Ovaire Cycle ovarien LE CYCLE OVARIEN CONTRÔLE LE CYCLE UTERIN Hypothalamus FSH LH Ovaire Cycle ovarien Utérus Cycle utérin, endométrial ou menstruel Oestradiol Progéstérone OVOGENESE ET FOLLICULOGENESE L’OVOGENÈSE DÉBUTE AVANT LA NAISSANCE Les gonocytes : ¾ se multiplient dans l'ovaire embryonnaire jusqu’au 7è mois ¾ se transforment en ovocytes I bloqués au stade dyctié (ou diplotène). Les ovocytes I restent bloqués au stade diplotène pendant 12 à 50 ans. longue phase de latence intra-méiotique vieillissement du stock de cellules sexuelles la fréquence des anomalies chromosomiques chez l’embryon augmente avec l’âge maternel. Dégénérescence de la réserve d'ovocytes: ¾ 7 millions à 7 mois de vie in utero, ¾ 1-2 millions à la naissance ¾ 400.000 au début de la puberté ¾ ~ 400 sont potentiellement utiles Pour information ASPECT DE L’OVAIRE FOETAL AU 7è MOIS Pour information Follicule primordial Cellules folliculaires ou cellules folliculeuses Noyau de l’ovocyte I au stade dyctié Cytoplasme de l’ovocyte I LA FOLLICULOGENÈSE (MATURATION DES FOLLICULES OVARIENS) EST INDISSOCIABLE DE L’OVOGENÈSE Folliculogenèse = ensemble des transformations du follicule primordial en follicule mûr. - n’est complète qu’à partir de la puberté. - dure plus de 3 mois chez la femme. Folliculogenèse 1.Follicule primordial 6.Follicule mûr FOLLICULE PRIMORDIAL Couche de cellules folliculeuses aplaties Noyau de l’ovocyte au stade diplotène Cytoplasme de l’ovocyte Ovocyte: 40 microns Follicule primordial: 50 microns FOLLICULE PRIMAIRE Stroma de l’ovaire (fibroblastes…) 3. Membrane basale 1. Couche de cellules folliculeuses cubiques 2. Noyau de l’ovocyte au stade diplotène 2. Cytoplasme de l’ovocyte LA CROISSANCE OVOCYTAIRE - Débute dans le follicule primaire - S’achève dans le follicule mûr - Est caractérisée par une activité importante de synthèse d’ARN et de protéines : Ex: protéines de la zone pellucide, ARN et protéines mis en réserve pour les premiers stades du développement embryonnaire. - S’effectue grâce à des molécules transmises par les cellules folliculeuses Le diamètre de l’ovocyte passe de 40 à 120 microns au cours de sa croissance. FOLLICULE SECONDAIRE Thèque interne (vascularisation +++) Membrane basale épaisse Deux à plusieurs couches de cellules folliculeuses = granulosa (avasculaire durant la croissance folliculaire) (RQ: les limites cellulaires ne sont pas dessinées) Noyau de l’ovocyte au stade diplotène Capillaire sanguin dans la thèque interne Zone pellucide Cytoplasme de l’ovocyte ZONE PELLUCIDE Couche de cellules folliculeuses cubiques Zone pellucide Prolongement d’une cellule folliculeuse et jonctions communicantes Noyau au stade diplotène Cytoplasme de l’ovocyte STRUCTURE DE LA ZONE PELLUCIDE ZP1 ZP2 ZP3 FOLLICULE ANTRAL OU CAVITAIRE Noyau de l’ovocyte au stade diplotène Antrum et liquide folliculaire Ebauche du cumulus oophorus Granulosa Membrane basale épaisse Thèque interne Thèque externe (myofibroblastes) Zone pellucide RQ: les limites cellulaires ne sont pas représentées THEQUES ET GRANULOSA DANS UN FOLLICULE ANTRAL Cellule de la granulosa Membrane basale épaisse Cellule de la thèque interne Capillaire sanguin Cellule de la thèque externe (myofibroblaste) FOLLICULE OVULATOIRE (F. MÛR OU F. de DE GRAAF) Saillie du follicule ovarien à la surface de l’ovaire Antrum (augmente rapidement de volume) Granulosa Ovocyte Thèque externe Thèque interne Membrane basale Cumulus oophorus Ovocyte: 120 microns Follicule mûr : 2000 microns (2 cm) FOLLICULE MÛR - Les capillaires de la thèque interne traversent la membrane basale et pénètrent dans la granulosa. - A leur contact les cellules de la granulosa se transforment en cellules lutéales Cellule de la granulosa en voie de transformation lutéale Membrane basale rompue Cellule de la thèque interne Capillaire sanguin Cellule de la thèque externe FOLLICULE MÛR Sécrètion d’acide hyaluronique par les cellules du cumulus oophorus Dissociation du pied du cumulus oophorus Libération de l’ovocyte entouré du cumulus dans le liquide folliculaire. Liquide folliculaire Ovocyte Zone pellucide Cumulus oophorus Pied du cumulus Granulosa FOLLICULE MÛR - L’ovocyte reprend sa méiose qui était bloquée depuis la période fœtale et se divise en 2 cellules haploïdes de tailles inégales : l’ovocyte II et le 1er globule polaire - La seconde division méiotique débute immédiatement et se bloque en métaphase 2 (de la méiose). - Seule une fécondation ultérieure permettra l’achèvement de la seconde division méiotique Ovogenèse Pour information Folliculogenèse Gonocyte Mitose Embryon et foetus Entrée en méiose Ovocyte I st. diplotène F. primordial Enfance Puberté Ovocyte I st. diplotène Reprise de la 1er division méiotique 1er globule polaire Division (non obligatoire) du 1er globule polaire F. primordial F. secondaire F. mûr Ovocyte II en métaphase Fécondation 2è division méiotique Ovotide 2è globule polaire Ovulation RUPTURE FOLLICULAIRE (OVULATION) Cumulus oophorus Ovocyte Récupéré par les franges du pavillon de la trompe. Surface de l’ovaire Nécrose du stroma ovarien par ischémie Contraction des myofibroblastes Antrum de la thèque externe Granulosa Membrane basale rompue Thèque interne OVOCYTE II EN MÉTAPHASE 2, AU MOMENT DE L’OVULATION 1er globule polaire entre ZP et membrane cytoplasmique Cytoplasme de l’ovocyte Fuseau de métaphase de 2è division de la méiose Zone pellucide Cumulus oophorus constitué de cellules folliculeuses dissociées dans une matrice d’acide hyaluronique ORGANISATION DU CORPS JAUNE Après l'ovulation, la granulosa continue d’être envahie par des capillaires provenant de la thèque interne Les cellules de la granulosa sont transformées en cellules polyédriques de grande taille = cellules du corps jaune ou cellules lutéales Capillaire Cellules lutéales Thèque ORGANISATION DU CORPS JAUNE Thèque Cavité avec dépôts de fibrine Cellules lutéales Corpus albicans (masse fibreuse) CHRONOLOGIE DE LA MATURATION DES FOLLICULES OVARIENS 1. Croissance de follicules ovariens à partir de la réserve des follicules quiescents (= follicules primordiaux, dont les cellules folliculaires ne prolifèrent pas) jusqu’au stade pré-antral (= gros follicule secondaire) 2. Recrutement d’un groupe (ou cohorte) de follicules antraux 3. Dominance du follicule ovulatoire ou follicule (antral) « dominant » LES ETAPES DE LA MATURATION DES FOLLICULES OVARIENS La folliculogenèse est beaucoup plus longue que la phase folliculaire du cycle ovarien (A. Gougeon, 1984). Folliculogenèse 1.Follicule primordial 6.Follicule mûr La représentation schématique « réductrice » de la folliculogenèse (ci-dessus) ne reflète que partiellement la réalité physiologique. LA CROISSACE DES FOLLICULES OVARIENS JUSQU’AU STADE PRE-ANTRAL ¾ est indépendant des gonadotrophines hypophysaires ¾ est indépendant du cycle ovarien ¾ débute environ 3 mois avant l’ovulation ¾ transforme des follicules primordiaux en follicules secondaires LE RECRUTEMENT DES FOLLICULES PRE-ANTRAUX DEPEND DE FSH ¾ concerne des follicules pré-antraux devenus sensibles à la FSH ¾ ces follicules privilégiés (~ 5 par ovaire) poursuivent leur croissance et forment un antrum; les autres follicules pré-antraux dégénèrent par apoptose (atrésie folliculaire) ¾ se déroule au début de la phase folliculaire MATURATION DU FOLLICULE DOMINANT ¾ commence au début de la phase folliculaire ¾ se termine avec l’ovulation Induit l’atrésie des autres follicules antraux par sécrétion d’un facteur paracrine Le follicule dominant Poursuit sa croissance HORMONES ET CYCLE OVARIENS Comme le testicule, l’ovaire synthétise plusieurs hormones stéroïdes et une hormone peptidique, l’inhibine. SYNTHESE DES HORMONES OVARIENNES - Toutes les hormones stéroïdes sont synthétisées à partir du cholestérol circulant selon la séquence : cholestérol : progestatifs : androgènes : œstrogènes. - Le type d’hormone stéroïde fabriqué dans une cellule donnée dépend de son équipement enzymatique. FSH Aromatase Androstènedione Oestradiol SYNTHESE DES HORMONES Inhibine OVARIENNES Cholestérol PHASE r sté ole Ch LH DURANT LA H FS Androstènedione FOLLICULAIRE ol LH LH progestérone Inhibine SYNTHESE DES HORMONES Oestradiol OVARIENNES DURANT LA PHASE LUTEALE H. Stéroïde NOYAU Récepteur nucléaire Complexe Hormonerécepteur MECANISME D’ACTION des ADN ARNm HORMONES STEROIDES Protéine néosynthétisée MEMBRANE CYTOPLASMIQUE CYTOPLASME PHASES DU CYCLE OVARIEN Durée: en moyenne 28 jours LH Phase folliculaire. FSH Gonadotrophines - fait immédiatement suite aux règles. - est caractérisée par la croissance de plusieurs follicules à antrum, Progestérone Oestradiol puis par celle du seul follicule dominant et se termine avec l’ovulation. Phase H. lutéale: formation, maintien puis dégénérescence du corps jaune. stéroïdes Phase folliculaire Phase lutéale Ovaire Jours du cycle 0 14 28 CYCLE OVARIEN: VARIATIONS DU TAUX D’OESTRADIOL CIRCULANT Augmentation progressive au cours de la phase folliculaire, jusqu'au 12è jour du cycle. LH FSH Diminution après le 12è jour, puis remontée modérée en phase lutéale. Gonadotrophines Progestérone Oestradiol H. stéroïdes Phase folliculaire Phase lutéale Ovaire 14 Jours du cycle 0 28 CYCLE OVARIEN: VARIATIONS DU TAUX DE PROGESTERONE CIRCULANTE Phase folliculaire: pas de sécrétion de progestérone. Phase lutéale: le taux de progestérone augmente progressivement puis diminue en raison de l’involution LHdu corps jaune. FSH Cette diminution précède et déclenche les règles du cycle suivant. Progestérone Oestradiol H. stéroïdes Phase folliculaire Phase lutéale Ovaire 14 Jours du cycle 0 28 CONTROLE DU CYCLE OVARIEN PAR L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE A. ROLE DE L’HYPOTHALAMUS CONTROLE DU CYCLE OVARIEN PAR L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE A. ROLES DE FSH LH FSH Gonadotrophines Oestradiol Progestérone H. stéroïdes Phase folliculaire Phase lutéale - FSH stimule la prolifération des cellules de la granulosa dans les follicules Ovaire antraux - FSH stimule la sécrétion d’œstradiol (et de l’inhibine) par la granulosa. 14 Jours du cycle 0 28 CONTROLE DU CYCLE OVARIEN PAR L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE A. ROLES DE LH LH FSH Gonadotrophines Oestradiol Progestérone H. stéroïdes . - Phase folliculaire: LH stimule la production d’androstènedione par les cellules de la thèque interne - Trente-six heures avant l'ovulation: pic de LH déclenche l'ovulation - Phase lutéale: LH stimule la production de progestérone par les cellules lutéales LES TISSUS CIBLES OVARIENS DES GONADOTROPHINES HYPOPHYSARES Tout le long de la phase folliculaire, Granulosa: récepteurs de la FSH Thèque interne: récepteurs de la LH 2è partie de la phase folliculaire, Granulosa: aussi le récepteur de la LH. En phase lutéale Cellules lutéales: récepteur de la LH. CONTROLE DE L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE PAR L’OVAIRE Régulation de la sécrétion hypothalamo-hypophysaire pendant l’essentiel de la 1er moitié du cycle ovarien Régulation de la sécrétion hypothalamo- hypophysaire immédiatement avant l’ovulation PIC DE LH OESTROGENES ovulation Régulation de la sécrétion hypothalamo-hypophysaire pendant la 2è moitié du cycle ovarien DIFFERENCES MAJEURES ENTRE SPERMATOGENESE ET OVOGENESE . ¾ Les spermatogonies souches se divisent par mitoses asymétriques à partir de la puberté, et tout le long de la vie assurant ainsi le maintien d’un stock de cellules souches. A partir de 3 ans, le testicule produit quelques spermatocytes de premier ordre (qui dégénèrent) ¾La méiose ne débute massivement qu’en puberté (âge moyen de 13 ans) et se déroule de façon continue jusqu’à un âge avancé de la vie ¾ À partir d’un spermatozoïde I on obtient, en théorie, 4 spermatozoïdes: malgré dégénérescence cellulaire le rendement méiotique de la spermatogenèse est bon. ¾ La spermatogenèse se déroule entièrement dans le testicule DIFFERENCES MAJEURES ENTRE SPERMATOGENESE ET OVOGENESE ¾La méiose débute précocement, dans l’ovaire embryonnaire ¾ Elle est discontinue: elle ne reprend qu’à la puberté, après une très longue période de latence intra-méiotique ¾ Il n’y a pas de maintien d’un stock de cellules souches ¾ Le rendement méiotique est faible (un ovocyte I donne une ovotide), même si l’on ne tient pas compte de la dégénérescence massive des ovocytes I - 7 M d’ovocytes I dans l’ovaire au 7ème mois - 1-2 M d’ovocytes I à la naissance -400.000 puberté - 0 à la ménopause ¾ L’ovogenèse s’arrête à la ménopause (~ 50 ans) ¾ L’ovogenèse ne déroule pas entièrement à l’intérieur de l’ovaire COMPARAISON DES RENDEMENTS MEIOTIQUES LORS DE LA SPERMATOGENESE ET LORS DE L’OVOGENESE Pour information RQ: ce schéma ne prend pas en compte le dégénérescence cellulaire Illustrations d’après ¾ Catala. Embryologie. Développement Précoce chez l’Humain, Masson, 2006 ¾ Czyba et Montella. Biologie de la Reproduction Humaine, Sauramps, 1993
