Déficit en facteur XI - John Libbey Eurotext

Revue
Hématologie 2010 ; 16 (4) : 284-92
Déficit en facteur XI
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Factor XI deficiency
Emmanuelle de Raucourt1
Frédéric Bauduer2
Brigitte Pan-Petesch3
Jenny Goudemand4
1
Laboratoire d’hématologie,
Hôpital de Poissy-SaintGermain-en-Laye ;
CTH de Versailles, Hôpital Mignot
<[email protected]>
2
Service d’hématologie,
CHIC Côte-Basque, Bayonne ;
Laboratoire de génétique humaine,
Université Victor-Segalen Bordeaux 2,
Bordeaux
3
Pôle d’hématologie-transfusion,
CHRU de Brest
4
CTH, CHU de Lille
Mots clés : déficit en facteur XI, facteur XI, déficit rare
Abstract. FXI deficiency is a rare bleeding disorder which has a particularly high
incidence among Ashkenazi Jews. FXI deficiency is a mild bleeding disorder associated with site injury bleeding typically involving tissue at high fibrinolytic activity.
Replacement therapy either with fresh frozen plasma or a factor XI concentrate is
the mainstay of therapy. The poor correlation between FXI levels and the bleeding
phenotype, the variability of the bleeding diathesis even in the same patient, and
the potential complications of the treatments have caused difficulty in formulating
concrete treatment recommendations. This review gives an overview of the
structure, and the role of FXI in the coagulation pathway, the pathophysiology, the
genetic basis, the clinical manifestations and the management of FXI deficiency.
Key words: factor XI deficiency, factor XI, rare bleeding disorder
e déficit constitutionnel en
facteur XI (FXI) fait partie
des déficits rares des facteurs de la coagulation et
pose encore de nombreuses
questions quant à sa prise en charge.
Le rôle du FXI dans la cascade de la coagulation reste très étudié mais demeure
encore mal connu ; des travaux récents
ont par ailleurs montré l’importance que
pourraient jouer les facteurs de la voie
endogène, en particulier le FXII et FXI
dans le développement des thromboses,
donnant un intérêt nouveau à cette voie
considérée un temps comme secondaire,
voire inutile. Nous présenterons, dans un
premier temps les principales données
sur la structure et le rôle du FXI dans la
coagulation, ainsi que la physiopathologie, l’épidémiologie et la génétique
de son déficit ; nous rapporterons enfin
l’expression clinique, le diagnostic
biologique et la prise en charge de ce
déficit. La problématique des rarissimes
déficits acquis en FXI n’est pas abordée
dans cette revue.
Hématologie, vol. 16, n° 4, juillet-août 2010
doi: 10.1684/hma.2010.0478
L
Tirés à part :
E. de Raucourt
284
Résumé. Le déficit constitutionnel en facteur XI (FXI) est un déficit rare de la coagulation, mais son incidence est particulièrement élevée parmi les Juifs Ashkénazes.
Le déficit en FXI, y compris dans les formes sévères, constitue une pathologie modérée de l’hémostase ; en effet, il n’y a pas ou peu de saignements spontanés
mais post-traumatiques ou chirurgicaux en particulier au niveau des tissus à haute
activité fibrinolytique. Le traitement des hémorragies au cours des déficits en FXI
repose sur la substitution par du PFC ou des concentrés de FXI. La faible corrélation
entre le phénotype hémorragique et le taux de FXI, la variabilité des saignements y
compris chez un même individu, et les complications potentielles des traitements,
rendent sa prise en charge délicate. Cette revue rapporte les principales données
sur la structure et le rôle du FXI dans la coagulation, la physiopathologie, l’épidémiologie et la génétique de son déficit ainsi que l’expression clinique, le diagnostic
biologique et la prise en charge de ce déficit.
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Structure du FXI
Le FXI, comme la plupart des facteurs de la coagulation, est le
zymogène d’une serine protéase. Il présente, en revanche,
une structure tout à fait unique car il circule sous la forme
d’un homodimère : le FXI est en effet constitué de deux sousunités identiques de 80 kDa reliées par un pont disulfure.
Chaque chaîne peptidique comporte dans sa partie N terminale 4 domaines homologues nommés domaine Apple et
désignés A1, A2, A3, A4 (figure 1). Ces domaines jouent
un rôle déterminant dans les interactions du FXI avec ses
ligands, en particulier la liaison à la GPIb plaquettaire et au
FIX par le domaine A3, au kininogène de haut poids
moléculaire par le domaine A2. Le domaine catalytique (SP)
est constitué par la triade (His 413, Asp 462, et Ser 557)
localisée dans la région C-terminale de la molécule [1].
La structure tridimensionnelle de la molécule montre que
chaque monomère a une forme de « tasse sur une soucoupe », les domaines apple formant un disque sur lequel
repose le domaine catalytique [2] (figure 2). Les deux chaînes
peptidiques sont reliées par leurs domaines A4 grâce à un
pont disulfure et des liaisons hydrophobes. Dans la circulation,
le FXI est stabilisé au sein d’un complexe formé avec le kininogène de haut poids moléculaire. Le rôle de la dimérisation du
FXI reste encore à élucider, elle semble être essentielle pour sa
fonction et a été supposée jouer un rôle dans sa sécrétion.
Activation du FXI
Le FXI peut être activé par le FXIIa, la thrombine ou également
par le FXIa lui-même (auto-activation). L’activation du FXI
résulte du clivage d’une seule liaison peptidique en Arg
369-Ile 370 conduisant à la formation de deux chaînes lourdes contenant les domaines Apple et de deux chaînes légères
SP
SP
A1
A4
A1
A4
A2
A2
A3
A3
Figure 1. Structure du FXI.
Domaine sérine protéase
C321
C321
Domaine sérine protéase
Apple 4
Apple 4
Apple 3
Apple 1
Apple 2
Apple 2
Apple 2
Figure 2. Structure tridimensionnelle du FXI.
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contenant deux sites actifs [3]. Pour Wu et al., la dimérisation
serait nécessaire à l’activation du FXI, l’un des monomères
serait lié à la thrombine ou au FXIIa permettant l’activation
de l’autre monomère, par un mécanisme de transactivation
[4]. Il a été récemment décrit par Smith et al. que l’activation
du FXI par la thrombine et par le FXIIa générait un intermédiaire contenant un monomère activé et un monomère non
activé dénommé 1/2- FXIa. Cette dernière forme serait
majoritaire dans le plasma durant l’activation de la coagulation et permettrait l’activation du FIX [5].
Activation du FIX par le FXIa
Le FIX est le substrat naturel du FXIa. Son activation est un processus complexe faisant intervenir une enzyme possédant deux
sites catalytiques et un substrat clivable à deux endroits précis.
Lors de l’activation par le FXIa, deux liaisons peptidiques sont
clivées en position Arg145-Ala 146 et Arg 180- Val 181 générant du FIXaβ. Contrairement à l’activation par le complexe
FT-FVIIa qui génère un intermédiaire le FIXaα par une première
scission de la liaison Arg 145-Ala 146, l’activation du FIX par
le FXIa ne produit pas d’intermédiaire, la dimérisation pourrait
jouer un rôle dans cette absence d’accumulation de FIXaα [6].
Pour Gailani et al., la mise en évidence du 1/2-FXIa, d’une part,
et de la liaison préférentielle du FXI non activé à la GP1bα
plaquettaire, d’autre part, suggère que la partie zymogène se
fixe aux plaquettes activées permettant à la sous-unité active
libre de cliver le FIX. Le FXI ne possédant pas de domaine
Gla, site de liaison aux plaquettes activées, la dimérisation
permettrait ainsi de focaliser l’activation du FIX à la surface
des plaquettes activées ou sur des surfaces cellulaires [1].
Rôle du FXI dans la coagulation
et la fibrinolyse
Le FXI est synthétisé par les hépatocytes. La présence de FXI dans
les plaquettes a été rapportée par certains auteurs, certains
d’entre eux ayant même évoqué l’existence dans les mégacaryocytes, d’un gène du FXI différent de celui de l’hépatocyte ;
les études en RT- PCR n’ont toutefois pas permis de confirmer
cette hypothèse. Malgré tout, la présence de FXI dans les
plaquettes reste ainsi un sujet de controverse, mais semble peu
probable ou en tout cas à des concentrations très faibles [7].
Le rôle exact du FXI dans la coagulation reste mal connu et fait
actuellement le sujet de nombreuses recherches. Classiquement, la coagulation était décrite comme une série de réactions enzymatiques en cascade, conduisant à la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble. Deux
voies distinctes étaient impliquées : la voie endogène (ou
encore voie du contact) initiée par l’activation du FXII par la
prékallicréine et le KHPM et la voie exogène (ou voie du
Facteur tissulaire) initiée par l’activation du FVII (figure 3).
Voie du contact
Voie exogène
HK
PK
K
TF
FXIIa
FXII
FVIIa
FXIa
FXI
FVIIIa
FIX
FIXa
PL
Ca++
PL
FXa
FX
Ca++
FVa
FIIa
Fibrinogène
286
FVII
FII
Fibrine
Figure 3. Le schéma classique de la coagulation sanguine.
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L’absence de complication hémorragique chez les patients
ayant des déficits complets en FXII, en Kininogène de Haut
poids moléculaire ou en prékallicréine a fait supposer que la
voie endogène ne jouait pas de rôle physiologique dans la
coagulation. En revanche, la présence d’un syndrome hémorragique post-chirurgical chez certains sujets présentant des déficits en FXI suggérait depuis longtemps un rôle du FXI dans
l’hémostase. Dans les années 1990, la mise en évidence de
l’activation du FXI par la thrombine [3, 8], dans un effet de
feed back positif a permis de proposer un modèle dans lequel
après inactivation par le TFPI du complexe FT-FVIIa-FXa, l’activation du FXI permettrait au niveau des plaquettes activées, la
génération d’un deuxième « burst » de thrombine permettant
la croissance du caillot (figure 4). Il a par ailleurs été montré
que le FXI inhibait la fibrinolyse de façon indirecte. En effet, la
quantité de thrombine générée par le système FT-VIIa est
insuffisante pour activer le TAFI (Thombin-Activable Fibrinolysis
Inhibitor), la génération de thrombine via l’effet feed back
positif du FXI permettrait l’activation du TAFI, assurant ainsi la
protection du caillot de la fibrinolyse [9]. Cela pourrait
expliquer en cas de déficit en FXI, la prépondérance des saignements au niveau des tissus à haute activité fibrinolytique.
Le FXI ne jouerait donc pas de rôle dans le déclenchement de
la coagulation, mais permettrait de maintenir une génération
de thrombine suffisante pour assurer la croissance et la stabilisation du caillot, lorsque la voie du facteur tissulaire « starter
de la coagulation » est inactivée [10, 11]. Le rôle exact de
cette activation dans les conditions physiologiques reste
discuté, plusieurs études, in vitro, ont montré un rôle important
de la thrombine dans l’activation du FXI en particulier à faible
concentration de facteurs tissulaire alors que d’autres retenaient des conclusions contradictoires [12]. Le rôle du FXI, in
vivo, dans l’hémostase a été conforté par des travaux récents.
Des études ont été menées sur l’activation en « feed back » du
FXI dans des modèles de souris génétiquement modifiées.
Dans des modèles de souris croisées, il a été retrouvé un
syndrome hémorragique avec décès in utero chez les souris
avec un déficit combiné en FT/FXI et FT/FIX mais pas chez
les souris avec un déficit combiné en FT/FXII. Le FXIa est inhibé
in vitro, par l’antithrombine, l’α1-antitrypsine, le C1-inhibiteur,
et l’α2- antiplasmine, cependant il semble qu’in vivo, le principal inhibiteur du FXIa soit la protéase-nexine 2 [13].
Rôle du FXI et FXII dans les modèles
de thrombose animale
Plusieurs études dans des modèles de thrombose animale ont
mis en évidence un rôle important du facteur XI mais aussi du
facteur XII dans le développement du caillot. En effet les
premières expériences sur des babouins ont montré que
l’inhibition du FXI limitait la propagation du caillot dans un
modèle de thrombose induite par shunt artério-veineux [14].
Plusieurs études sur des souris transgéniques déficitaires en
FXI mais également en FXII ont conforté ces résultats montrant
que ces déficits n’inhibaient pas la formation du caillot
mais diminuaient de façon très significative sa taille et son
extension, et cela dans différents types de modèles de thrombose aussi bien veineuse qu’artérielle [15]. Des études plus
récentes ont porté sur des modèles d’ischémie cérébrale chez
des souris déficitaires en FXI, montrant un effet protecteur
du déficit avec une réduction sensible de la mortalité et
des déficits neurologiques. Ceci est tout à fait en accord
avec une publication israélienne montrant une incidence
plus faible d’AVC chez les sujets ayant un déficit sévère en
FXI comparé à la population générale, ce phénomène n’a
pas été retrouvé pour l’infarctus du myocarde [16, 17]. Le
déficit en FXI pourrait donc avoir un effet protecteur vis-à-vis
de la thrombose, induisant même un impact positif en termes
de survie [18].
IX VIIa
XI
FT
VII
XIa
VIIIa
IX
TFPI
X
IXa
TM
TM
IXa
TAFI
IIa
Xa
VIIIa
VIIIa
X
TAFIa
Xa Va
II
IIa
Fibrinogène
Figure 4. Rôle du FXI dans la coagulation.
Hématologie, vol. 16, n° 4, juillet-août 2010
Fibrinolyse
Fibrine
287
Ces données confèrent un intérêt nouveau à la voie du système contact, celle-ci jouant certes un rôle limité dans la
coagulation physiologique mais semblant donc essentielle
pour le développement des thromboses. Ces nouvelles
connaissances ouvrent des perspectives pour le développement de nouveaux antithrombotiques à risque hémorragique
moindre.
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Épidémiologie du déficit en facteur XI
288
Le déficit en XI a été décrit pour la première fois en 1953 par
Rosenthal, chez trois patients d’une même famille, un homme
de 50 ans et ses deux nièces, qui présentaient des saignements modérés, en particulier après extraction dentaire
[19]. Cette affection héréditaire est retrouvée à une fréquence
faible dans de nombreuses populations à travers le monde.
Sa prévalence est estimée à environ 1:1 000 000. Néanmoins, le déficit en FXI est particulièrement fréquent chez les
Juifs Ashkénazes parmi lesquels on dénombre 8 % de sujets
hétérozygotes [20]. Cette prévalence élevée suggère un
avantage pour l’hétérozygotie ou une liaison avec un gène
ayant un effet favorable [21]. D’autres populations semblent
présenter une fréquence accrue en premier lieu les Juifs
d’Irak, mais aussi les Basques français [22] et un groupe résidant dans une région du nord est de l’Angleterre [23]. L’endogamie est un élément qui favorise l’augmentation de fréquence des formes sévères comme d’ailleurs celle des autres
déficits rares en facteurs de la coagulation. Au Royaume Uni,
le déficit en FXI représente environ 3 % des causes de pathologies hémorragiques selon le registre national, avec une
majorité d’individus n’ayant pas d’origine juive connue [24].
Génétique du déficit en facteur XI
Le déficit en FXI (OMIM 264900) est une affection autosomique considérée comme récessive, cependant qui peut
parfois s’exprimer selon un mode dominant. Le gène du FXI
est situé sur le chromosome 4 (4q35), à proximité du gène
de la prékallicréine ; les produits de ces deux gènes partagent
d’ailleurs un fort degré d’homologie [25, 26]. Il est constitué
de 15 exons et 14 introns et mesure 23 Kb. Les deux premiers
exons ne codent pas pour une partie de la molécule ayant un
rôle physiologique. Les exons 3 à 10 sont à l’origine des
4 domaines répétés en tandem (A1 à A4). Enfin, les exons
11 à 15 codent pour l’activité enzymatique sérine protéase
de la protéine. Les anomalies génétiques responsables des
déficits sont multiples (mutations faux sens ou non sens, délétions, insertions ou anomalies d’épissage) et périodiquement
de nouveaux variants sont décrits. A l’heure où nous rédigeons
cet article, 188 mutations ont été répertoriées dans la base
de données internationale interactive disponible sur internet
(http//:www.factorxi.org). Elles peuvent intéresser les
4 domaines. La plupart des mutations sont à l’origine d’une
baisse parallèle des activités coagulantes et antigéniques
(CRM-) alors que 4 % seulement de formes CRM+ ont été
recensées selon une étude publiée en 2005 [27]. Une insuffisance de stabilité de l’ARN messager a été incriminée pour la
première fois il y a une quinzaine d’années comme cause possible de déficit. Kravtsov et al. [28] ont décrit deux mutations
provoquant une simple substitution d’acide aminé dans le
domaine catalytique (Gly400Val et Trp569Ser) qui agissent
selon un mode dominant négatif : le FXI mutant qui ne peut
être sécrété séquestre la forme protéique saine dans les cellules
en créant des hétérodimères. Il n’y a donc plus chez l’hétérozygote de FXI fonctionnel en circulation. Une délétion complète
portant sur tout le gène et siégeant entre deux séquences Alu a
été rapportée sans traduction par un phénotype hémorragique
sévère chez l’hétérozygote. Il est probable qu’il reste encore
bien d’autres anomalies génétiques causales à découvrir.
Globalement, trois grands mécanismes à l’origine des déficits
en facteur XI ont été décrits à ce jour :
– une réduction ou absence de synthèse polypeptidique ;
– impossibilité de constituer des dimères ;
– non-excrétion des homodimères normaux [29].
Le déficit en facteur XI chez les Ashkénazes est à 95 % lié à
deux mutations (type II et III) alors que dans les autres populations les mutations incriminées sont multiples. La mutation de
type II est une mutation non sens avec un codon stop dans
l’exon 5 (GAA → TAA, Glu 117/terminaison, domaine
A2) ; la mutation de type III est une mutation faux sens
(ATT → ATC, exon 9, Phe283Leu, domaine A4). Les deux
mutations ont une prévalence comparable chez les Juifs
Ashkénazes avec des fréquences alléliques respectives à
0,0217 et 0,0254. Ces deux génotypes ont un impact différent en clinique. Les individus homozygotes pour le type II ont
des taux de FXI très bas (< 1 U/dL) alors que ceux homozygotes pour la mutation de type III (entraînant un défaut de
formation des dimères et de sécrétion) conservent des taux
de FXI de l’ordre de 10 U/dL. Les hétérozygotes composites
II/III ont des taux intermédiaires de FXI (3-5 U/dL) ; ils représentent le génotype le plus fréquent au sein de la population
ashkénaze [21]. Ces mutations de type II et III peuvent être
retrouvées à basses fréquences dans diverses populations
comme cela a été démontré récemment en Italie. La génétique
des déficits en facteur XI peut être rapprochée de l’histoire
des populations. Les Ashkénazes constituent la branche du
peuple juif qui a migré vers l’Est de l’Europe à partir de l’an
70 de notre ère suite à la destruction du temple de Jérusalem
par les Romains. Il a été prouvé que les types II et III correspondaient à des effets fondateurs. L’équipe de Tel-Aviv a
élégamment mis en évidence que l’anomalie responsable du
type II était apparue avant la séparation des Ashkénazes de
la population juive ancestrale ce qui explique sa présence
chez les Juifs d’Irak. À l’inverse, la mutation à l’origine du
type III, limitée au groupe Ashkénaze, est d’apparition plus
récente. De plus, la mutation de type II peut être également
retrouvée à moindre fréquence chez les Arabes de Palestine.
Ce fait pourrait être expliqué par un mécanisme de flux
génique (ce peuple cohabite avec les populations juives
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depuis de nombreux siècles dans cette région du MoyenOrient). Plus récemment, deux nouvelles mutations en lien
avec un effet fondateur ont été rapportées. Il s’agit de la
Cys38Arg (exon 3) retrouvée chez les Basques français [30]
et qui curieusement a été également isolée très récemment
dans une zone du Finistère. Étant apparemment associée au
même haplotype que celui présent chez les Basques, elle doit
faire discuter un processus de mélange génétique entre ces
deux régions, peut-être par le biais des migrations liées au
métier de la pêche. Cette mutation induit à l’état homozygote
des taux très faibles de FXI mais est rarement à l’origine de
manifestations hémorragiques sévères [22, 30]. La deuxième
mutation, Cys128Ter, retrouvée dans une population du nord
est de l’Angleterre, siège dans l’exon 5 [23].
Diagnostic biologique du déficit en FXI
Le diagnostic biologique du déficit en FXI repose sur des tests de
routine simples. Le déficit peut être dépisté lors d’un bilan
d’hémostase systématique par la mise en évidence d’un allongement isolé du TCA. Dans le cas d’un déficit isolé en FXI tous
les autres tests de la coagulation (TP, fibrinogène, temps de
thrombine) sont normaux. Le TCA est sensible au déficit sévère
en FXI, et un peu moins aux déficits modérés. Le déficit en facteur XI peut également être mis en évidence lors de l’exploration
d’un syndrome hémorragique ou dans le cadre d’une enquête
familiale. Dans le cas d’un possible déficit modéré en FXI,
même devant un TCA normal, un dosage du FXI doit être réalisé
étant donné la moindre sensibilité du TCA dans ce contexte.
Les circonstances de découverte des déficits en FXI ont évolué
dans les dernières années, avant 1980 plus de 60 % des nouveaux diagnostics étaient faits dans le cadre de l’exploration
d’un syndrome hémorragique, contre seulement environ
25 % des déficits dans les années 2000 [31].
Lorsque le déficit en FXI est identifié il peut être caractérisé
par le dosage de l’antigène par test ELISA, permettant de
différencier un déficit quantitatif, d’un déficit qualitatif
éventualité beaucoup plus rare. Enfin, l’étude du gène du
FXI dans les déficits sévères est utile pour évaluer le risque
d’inhibiteur, ce risque étant particulièrement élevé en cas de
mutations de type II [18]. Le diagnostic anténatal n’est pas
justifié dans le déficit en FXI vu ses conséquences cliniques
relativement limitées.
Les normes du taux de FXI sont variables selon les auteurs,
mais généralement le taux de FXI normal est compris entre
60-120 %. Un déficit en FXI est considéré comme sévère
pour des taux < 15 % (pour certains auteurs 20 %) et correspond généralement à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites, le déficit est considéré comme modéré
pour des taux compris entre 15 et 50 %.
Le syndrome hémorragique étant souvent peu corrélé avec le
taux de FXI, d’autres tests de coagulation comme les tests de
génération de thrombine ou le thrombo-élastogramme pourraient être utiles pour évaluer le risque hémorragique, mais
Hématologie, vol. 16, n° 4, juillet-août 2010
il n’existe pas actuellement de données suffisantes permettant
d’utiliser ces tests en pratique clinique.
Par ailleurs, lors de la mise en évidence d’un déficit en FXI, il
est important de compléter le bilan d’hémostase pour éliminer
une pathologie associée de l’hémostase en particulier une
maladie de Willebrand.
Expression clinique du déficit en FXI
Le déficit en FXI, y compris dans les formes sévères constitue
une pathologie modérée de l’hémostase [32] ; en effet il n’y a
pas ou peu de saignements spontanés en dehors des ménorragies, pas d’hémarthroses entraînant une impotence fonctionnelle, peu de saignement des muscles et tissus profonds,
il n’a pas été non plus rapporté de saignement du système
nerveux central. On retrouve dans les études, essentiellement
des données sur les complications hémorragiques au
cours des chirurgies (ou gestes invasifs) ou au décours des
accouchements.
En pratique, ce déficit est surtout exprimé lors de traumatismes ou de geste chirurgical, en particulier lorsque des tissus
à haute activité fibrinolytique sont concernés (sphère ORL,
tractus urogénital, muqueuse digestive). Dans les autres cas,
les saignements sont moins fréquents en particulier pour les
chirurgies orthopédiques, appendicectomies, circoncisions,
ou lors de plaies cutanées [33]. L’incidence des hémorragies
au cours de l’accouchement en cas de déficits sévères a été
estimée à environ 20 % [24, 34]. Les complications hémorragiques peuvent être parfois retardées par rapport au traumatisme ou geste invasif.
La symptomatologie hémorragique du déficit en FXI est
variable selon les patients et même chez un individu donné,
les saignements sont variables au cours des mêmes situations
à risque [18]. Le taux plasmatique de FXI est faiblement
corrélé au phénotype hémorragique, ce qui a rendu difficile
la caractérisation du type de transmission de ce déficit. En
effet certains patients avec un déficit sévère ne présentent
pas de syndrome hémorragique y compris dans des
situations chirurgicales, alors que des patients avec un
déficit modéré vont développer des complications hémorragiques [6, 13, 18]. Cette variation pourrait être liée à de
multiples facteurs : présence d’autres anomalies associées de
l’hémostase, type de mutation, type de situation chirurgicale,
ceci rendant difficile l’élaboration de recommandations de
prise en charge de ce déficit.
Les études israéliennes ont montré que les patients porteurs
de mutation à l’état hétérozygote ont moins de risque hémorragique que les patients porteurs de mutation à l’état homozygote : dans une série de 94 chirurgies chez des patients
hétérozygotes l’incidence des saignements a été de 9.6 %.
Une autre étude a montré que les patients présentant un
déficit sévère ont un risque de saignement plus important
que ceux présentant un déficit partiel avec un risque relatif à
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13 pour les déficits sévères contre 2,6 pour les déficits modérés [32]. En revanche, les études anglaises et iraniennes
ont retrouvé des incidences de saignements compris entre
48-60 % chez des patients hétérozygotes ainsi que des saignements spontanés [24, 35, 36]. Ces différences ne sont
pas clairement expliquées mais pourraient être liées en partie
à la variabilité de la définition d’un « saignement », ou à la
présence d’autres anomalies associées de l’hémostase, en
particulier un déficit en facteur Willebrand, pathologie
fréquente de l’hémostase dans toutes les populations [37].
290
Traitements du déficit en FXI
Concernant les traitements substitutifs, lorsque cela est nécessaire, le déficit en FXI peut être corrigé par apport de plasma
frais congelé (PFC) ou de concentré en F XI.
Le PFC
Le plasma frais congelé apporte l’ensemble des protéines de
la coagulation en particulier le FXI mais à des concentrations
faibles. Il est admis que l’apport de 10 mL.kg-1 de PFC augmente d’environ 10 % l’activité plasmatique du F XI. Il est
donc parfois nécessaire d’administrer de gros volumes de
PFC pour atteindre un taux de FXI plasmatique suffisant.
Cette surcharge volémique peut conduire à des complications
cardio-pulmonaires en particulier chez le sujet âgé. Comme
pour tout produit sanguin labile, l’utilisation de PFC comporte
également un risque résiduel de transmission d’agents
infectieux et de survenue de manifestations allergiques.
L’administration de PFC reste néanmoins un traitement substitutif efficace. Il est le seul traitement disponible dans de
nombreux pays.
Les concentrés de F XI
Il existe actuellement deux concentrés de FXI dont l’un est
produit au Royaume Uni (BPL) et l’autre en France (LFB). Seul
le concentré produit par le LFB est disponible en France :
l’Hémoleven®. La demi-vie de la molécule injectée est d’environ 48 heures et l’administration d’une dose de 1 UI/kg
augmente environ de 2 % le taux de F XI plasmatique [38].
L’utilisation de concentrés de F XI a l’avantage de ne pas
nécessiter l’administration de volumes importants de soluté,
et de présenter un risque infectieux très faible. Il a en revanche
été rapporté dans les années 1990, une activation de la
coagulation et des complications thrombotiques liées à l’utilisation de certains concentrés de FXI dont un utilisé en Israël
et qui a, depuis, disparu du marché [39-41]. Ceci a conduit à
l’ajout d’héparine dans le concentré britannique d’antithrombine, d’héparine et de C1-inhibiteur dans le concentré
français. L’activation de la coagulation et surtout les complications thrombotiques graves voire mortelles rapportées avec
les traitements par concentré de FXI ont été observées dans la
grande majorité des cas chez des patients âgés ou présentant
des facteurs de comorbidité cardio-vasculaire. Ces observations ont conduit à utiliser de faibles doses (10-20 UI.kg-1) et
de ne pas administrer de dose supérieure à 30 UI.kg-1 [42].
Les concentrés de FXI sont actuellement préconisés dans la
prévention des saignements dans certaines chirurgies chez
les patients présentant un déficit sévère ou en traitement lors
de complications hémorragiques.
L’acide tranexamique
L’acide tranexamique (Exacyl®, laboratoire Sanofi-Aventis)
est un antifibrinolytique ; il ne corrige donc pas le déficit en
facteur XI mais permet une stabilisation du caillot de fibrine.
Son utilisation est proposée au cours de certains gestes
invasifs ou d’hémorragies limitées. Il peut être utilisé seul ou
en association avec le traitement substitutif mais dans ce
dernier cas le risque thrombotique doit être bien évalué.
L’acide tranexamique est particulièrement efficace dans la
prévention ou le traitement de saignements des muqueuses,
permettant dans ces situations d’éviter un traitement substitutif
(par exemple : extractions dentaires).
Les autres traitements
D’autres molécules ont été proposées dans le traitement du
saignement chez les patients présentant un déficit en FXI, en
particulier lors de gestes invasifs ; l’usage de colle biologique
est possible lorsque l’hémostase locale est accessible.
L’utilisation de la desmopressine (Minirin®, laboratoire
Ferring), traitement de choix des déficits modérés en facteur
Willebrand et FVIII, a été proposée dans quelques cas, cependant l’augmentation des taux de FXI initialement rapportée
n’a pas été confirmée par des études fiables [43]. Son utilisation ne semble justifiée que lorsque le déficit en FXI est associé
à un déficit en facteur Willebrand. Enfin, l’utilisation du facteur VII activé (NovoSeven®, laboratoire Novo Nordisk) a été
rapportée dans plusieurs séries de cas de déficit en FXI, en
particulier en présence d’un inhibiteur du F XI, avec une
bonne efficacité. L’utilisation du FVIIa comporte toutefois un
risque thrombotique et les doses optimales ne sont pas
connues [44].
Les indications
L’absence de corrélation claire entre le taux de FXI et le
phénotype hémorragique, la variabilité de l’expression chez
un même sujet du déficit a rendu l’élaboration de recommandations difficile [45]. Il existe des recommandations britanniques formalisées sous forme de recommandations [42] et des
recommandations israéliennes issues de différentes études
cliniques.
Le traitement substitutif est le traitement de choix du déficit
sévère en FXI, lors de la plupart des chirurgies majeures
(système nerveux central, cardio-thoracique, vasculaire, de la
tête et du cou et chirurgie majeure abdominale) ou les
chirurgies de l’oropharynx et urologique ; un traitement
Hématologie, vol. 16, n° 4, juillet-août 2010
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préventif est alors indiqué avec pour objectif d’obtenir un
taux de FXI d’environ 40 % pour les Israéliens [18, 32] et de
70 % pour les Britanniques. Au cours des autres chirurgies, le
traitement substitutif peut ne pas être utilisé de façon systématique mais mis à disposition en cas de complication hémorragique [6].
Les chirurgies mineures et extractions dentaires peuvent être
réalisées sous acide tranexamique (3 g/j), commencé 12 h
avant le geste et poursuivi pendant 7 à 10 jours [6, 18, 32].
En cas de déficit modéré et d’antécédents hémorragiques
importants, dans toutes les situations chirurgicales, l’utilisation de concentré doit être faite au cas par cas, en évaluant
soigneusement le bénéfice/risque en fonction du risque
thrombotique lié au patient et à la chirurgie et du risque
hémorragique de l’intervention.
Dans les études israéliennes, pour l’accouchement et le postpartum, chez les patientes ayant un déficit sévère au cours
d’un accouchement normal par voie basse, voire en cas de
césarienne, le traitement substitutif n’est pas indiqué à titre
systématique mais en recours en cas d’hémorragie [34].
En l’absence de traitement substitutif la péridurale est contreindiquée ; le taux de FXI permettant de réaliser une péridurale
reste un sujet de débat, un taux de 30-40 % pourrait être suffisant. Les recommandations britanniques recourent de façon
plus systématique à un traitement substitutif chez les patientes
avec un déficit sévère et pour les patientes avec un déficit
modéré avec des antécédents hémorragiques, la dose de
10 UI/kg est proposée pour atteindre environ 30 % de FXI
chez les déficits sévères et 70 % chez les déficits modérés
[46]. L’acide tranexamique peut être également utilisé au
cours de l’accouchement et en post-partum, mais compte
tenu du risque de thrombose, son association avec le concentré doit être évitée. Par ailleurs, L’acide tranexamique est un
traitement souvent utile au cours des ménorragies chez les
patientes avec un déficit en FXI.
Lors de traitement substitutif par PFC ou concentré de FXI, le
développement d’inhibiteur a été rapporté chez des patients
présentant des taux de FXI inférieurs ou égaux à 1 % [18].
Le traitement substitutif doit être limité au maximum chez les
patients ayant des déficits sévères en rapport avec un déficit
homozygote pour la mutation Glu117 (type II) car 1/3
d’entre eux développeront des inhibiteurs dès la première
exposition au traitement. Le développement d’inhibiteurs
après traitement substitutif doit être suspecté, lorsqu’un traitement bien conduit ne permet pas de stopper le saignement ou
de normaliser le TCA et le taux de FXI. Avant tout geste invasif
chez un patient présentant un déficit sévère en FXI, l’absence
d’inhibiteur anti-FXI doit être vérifiée.
Au total, les recommandations britanniques recourent plus
largement au traitement substitutif y compris dans les déficits
modérés que les recommandations israéliennes. Compte tenu
des complications thrombotiques parfois fatales, du risque de
développement d’inhibiteur et du risque aléatoire de l’hémorragie, il semble judicieux de limiter au maximum le traitement
par concentré de FXI aux chirurgies majeures ou de localisaHématologie, vol. 16, n° 4, juillet-août 2010
tion dangereuse chez les patients avec un déficit sévère, en
tenant compte des antécédents hémorragiques. Dans tous les
cas, le bénéfice/risque doit être évalué, la rédaction d’un protocole doit être effectuée en amont du geste, ce protocole doit
être adapté à l’environnement médical, et rédigé après une
discussion multidisciplinaire (anesthésiste, chirurgien, sagefemme, hématologue, pharmacien), et transmis à l’ensemble
des intervenants ainsi qu’au patient. ■
Conflit d’intérêts : aucun.
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