Déficit en facteur XI - John Libbey Eurotext

Déficit en facteur XI
Factor XI deficiency
Emmanuelle de Raucourt
1
Frédéric Bauduer
2
Brigitte Pan-Petesch
3
Jenny Goudemand
4
1
Laboratoire d’hématologie,
Hôpital de Poissy-Saint-
Germain-en-Laye ;
CTH de Versailles, Hôpital Mignot
<[email protected]>
2
Service d’hématologie,
CHIC Côte-Basque, Bayonne ;
Laboratoire de génétique humaine,
Université Victor-Segalen Bordeaux 2,
Bordeaux
3
Pôle d’hématologie-transfusion,
CHRU de Brest
4
CTH, CHU de Lille
Re
´sume ´.Le déficit constitutionnel en facteur XI (FXI) est un déficit rare de la coagu-
lation, mais son incidence est particulièrement élevée parmi les Juifs Ashkénazes.
Le déficit en FXI, y compris dans les formes sévères, constitue une pathologie modé-
rée de l’hémostase ; en effet, il n’y a pas ou peu de saignements spontanés
mais post-traumatiques ou chirurgicaux en particulier au niveau des tissus à haute
activité fibrinolytique. Le traitement des hémorragies au cours des déficits en FXI
repose sur la substitution par du PFC ou des concentrés de FXI. La faible corrélation
entre le phénotype hémorragique et le taux de FXI, la variabilité des saignements y
compris chez un même individu, et les complications potentielles des traitements,
rendent sa prise en charge délicate. Cette revue rapporte les principales données
sur la structure et le rôle du FXI dans la coagulation, la physiopathologie, l’épidé-
miologie et la génétique de son déficit ainsi que l’expression clinique, le diagnostic
biologique et la prise en charge de ce déficit.
Mots cle
´s:déficit en facteur XI, facteur XI, déficit rare
Abstract. FXI deficiency is a rare bleeding disorder which has a particularly high
incidence among Ashkenazi Jews. FXI deficiency is a mild bleeding disorder asso-
ciated with site injury bleeding typically involving tissue at high fibrinolytic activity.
Replacement therapy either with fresh frozen plasma or a factor XI concentrate is
the mainstay of therapy. The poor correlation between FXI levels and the bleeding
phenotype, the variability of the bleeding diathesis even in the same patient, and
the potential complications of the treatments have caused difficulty in formulating
concrete treatment recommendations. This review gives an overview of the
structure, and the role of FXI in the coagulation pathway, the pathophysiology, the
genetic basis, the clinical manifestations and the management of FXI deficiency.
Key words: factor XI deficiency, factor XI, rare bleeding disorder
Le déficit constitutionnel en
facteur XI (FXI) fait partie
des déficits rares des fac-
teurs de la coagulation et
pose encore de nombreuses
questions quant à sa prise en charge.
Le rôle du FXI dans la cascade de la coa-
gulation reste très étudié mais demeure
encore mal connu ; des travaux récents
ont par ailleurs montré l’importance que
pourraient jouer les facteurs de la voie
endogène, en particulier le FXII et FXI
dans le développement des thromboses,
donnant un intérêt nouveau à cette voie
considérée un temps comme secondaire,
voire inutile. Nous présenterons, dans un
premier temps les principales données
sur la structure et le rôle du FXI dans la
coagulation, ainsi que la physiopatho-
logie, l’épidémiologie et la génétique
de son déficit ; nous rapporterons enfin
l’expression clinique, le diagnostic
biologique et la prise en charge de ce
déficit. La problématique des rarissimes
déficits acquis en FXI n’est pas abordée
dans cette revue.
doi: 10.1684/hma.2010.0478
Revue
Hématologie 2010 ; 16 (4) : 284-92
Tirés à part :
E. de Raucourt
Hématologie, vol. 16, n° 4, juillet-août 2010
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Structure du FXI
Le FXI, comme la plupart des facteurs de la coagulation, est le
zymogène d’une serine protéase. Il présente, en revanche,
une structure tout à fait unique car il circule sous la forme
d’un homodimère : le FXI est en effet constitué de deux sous-
unités identiques de 80 kDa reliées par un pont disulfure.
Chaque chaîne peptidique comporte dans sa partie N termi-
nale 4 domaines homologues nommés domaine Apple et
désignés A1, A2, A3, A4 (figure 1). Ces domaines jouent
un rôle déterminant dans les interactions du FXI avec ses
ligands, en particulier la liaison à la GPIb plaquettaire et au
FIX par le domaine A3, au kininogène de haut poids
moléculaire par le domaine A2. Le domaine catalytique (SP)
est constitué par la triade (His 413, Asp 462, et Ser 557)
localisée dans la région C-terminale de la molécule [1].
La structure tridimensionnelle de la molécule montre que
chaque monomère a une forme de « tasse sur une sou-
coupe », les domaines apple formant un disque sur lequel
repose le domaine catalytique [2] (figure 2). Les deux chaînes
peptidiques sont reliées par leurs domaines A4 grâce à un
pont disulfure et des liaisons hydrophobes. Dans la circulation,
le FXI est stabilisé au sein d’un complexe formé avec le kinino-
gène de haut poids moléculaire. Le rôle de la dimérisation du
FXI reste encore à élucider, elle semble être essentielle pour sa
fonction et a été supposée jouer un rôle dans sa sécrétion.
Activation du FXI
Le FXI peut être activé par le FXIIa, la thrombine ou également
par le FXIa lui-même (auto-activation). L’activation du FXI
résulte du clivage d’une seule liaison peptidique en Arg
369-Ile 370 conduisant à la formation de deux chaînes lour-
des contenant les domaines Apple et de deux chaînes légères
SP
A1 A1
A2 A2
A3 A3
A4 A4
SP
Figure 1.Structure du FXI.
Domaine sérine protéase Domaine sérine protéase
C321
Apple 4
Apple 4
Apple 3
Apple 1
Apple 2Apple 2
Apple 2
C321
Figure 2.Structure tridimensionnelle du FXI.
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contenant deux sites actifs [3]. Pour Wu et al., la dimérisation
serait nécessaire à l’activation du FXI, l’un des monomères
serait lié à la thrombine ou au FXIIa permettant l’activation
de l’autre monomère, par un mécanisme de transactivation
[4]. Il a été récemment décrit par Smith et al. que l’activation
du FXI par la thrombine et par le FXIIa générait un intermé-
diaire contenant un monomère activé et un monomère non
activé dénommé 1/2- FXIa. Cette dernière forme serait
majoritaire dans le plasma durant l’activation de la coagu-
lation et permettrait l’activation du FIX [5].
Activation du FIX par le FXIa
Le FIX est le substrat naturel du FXIa. Son activation est un pro-
cessus complexe faisant intervenir une enzyme possédant deux
sites catalytiques et un substrat clivable à deux endroits précis.
Lors de l’activation par le FXIa, deux liaisons peptidiques sont
clivées en position Arg145-Ala 146 et Arg 180- Val 181 géné-
rant du FIXaβ. Contrairement à l’activation par le complexe
FT-FVIIa qui génère un intermédiaire le FIXaαpar une première
scission de la liaison Arg 145-Ala 146, l’activation du FIX par
le FXIa ne produit pas d’intermédiaire, la dimérisation pourrait
jouer un rôle dans cette absence d’accumulation de FIXaα[6].
Pour Gailani et al., la mise en évidence du 1/2-FXIa, d’une part,
et de la liaison préférentielle du FXI non activé à la GP1bα
plaquettaire, d’autre part, suggère que la partie zymogène se
fixe aux plaquettes activées permettant à la sous-unité active
libre de cliver le FIX. Le FXI ne possédant pas de domaine
Gla, site de liaison aux plaquettes activées, la dimérisation
permettrait ainsi de focaliser l’activation du FIX à la surface
des plaquettes activées ou sur des surfaces cellulaires [1].
Rôle du FXI dans la coagulation
et la fibrinolyse
Le FXIest synthétisé par les hépatocytes. La présence de FXI dans
les plaquettes a été rapportée par certains auteurs, certains
d’entre eux ayant même évoqué l’existence dans les mégaca-
ryocytes, d’un gène du FXI différent de celui de l’hépatocyte ;
les études en RT- PCR n’ont toutefois pas permis de confirmer
cette hypothèse. Malgré tout, la présence de FXI dans les
plaquettes reste ainsi un sujet de controverse, mais semble peu
probable ou en tout cas à des concentrations très faibles [7].
Le rôle exact du FXI dans la coagulation reste mal connu et fait
actuellement le sujet de nombreuses recherches. Classique-
ment, la coagulation était décrite comme une série de réac-
tions enzymatiques en cascade, conduisant à la transfor-
mation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble. Deux
voies distinctes étaient impliquées : la voie endogène (ou
encore voie du contact) initiée par l’activation du FXII par la
prékallicréine et le KHPM et la voie exogène (ou voie du
Facteur tissulaire) initiée par l’activation du FVII (figure 3).
Voie du contact
HK
FVIIIa
FVa
TF
PL
PL
K
FXIIa
FXII
FXIa
FIXa
FIIa
FXI
FIX
FX
Fibrinogène
FXa
FVIIa
Ca++
FII
Fibrine
Ca++
FVII
Voie exogène
PK
Figure 3.Le schéma classique de la coagulation sanguine.
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L’absence de complication hémorragique chez les patients
ayant des déficits complets en FXII, en Kininogène de Haut
poids moléculaire ou en prékallicréine a fait supposer que la
voie endogène ne jouait pas de rôle physiologique dans la
coagulation. En revanche, la présence d’un syndrome hémorra-
gique post-chirurgical chez certains sujets présentant des défi-
cits en FXI suggérait depuis longtemps un rôle du FXI dans
l’hémostase. Dans les années 1990, la mise en évidence de
l’activation du FXI par la thrombine [3, 8], dans un effet de
feed back positif a permis de proposer un modèle dans lequel
après inactivation par le TFPI du complexe FT-FVIIa-FXa, l’acti-
vation du FXI permettrait au niveau des plaquettes activées, la
génération d’un deuxième « burst » de thrombine permettant
la croissance du caillot (figure 4). Il a par ailleurs été montré
que le FXI inhibait la fibrinolyse de façon indirecte. En effet, la
quantité de thrombine générée par le système FT-VIIa est
insuffisante pour activer le TAFI (Thombin-Activable Fibrinolysis
Inhibitor), la génération de thrombine via l’effet feed back
positif du FXI permettrait l’activation du TAFI, assurant ainsi la
protection du caillot de la fibrinolyse [9]. Cela pourrait
expliquer en cas de déficit en FXI, la prépondérance des saig-
nements au niveau des tissus à haute activité fibrinolytique.
Le FXI ne jouerait donc pas de rôle dans le déclenchement de
la coagulation, mais permettrait de maintenir une génération
de thrombine suffisante pour assurer la croissance et la stabi-
lisation du caillot, lorsque la voie du facteur tissulaire « starter
de la coagulation » est inactivée [10, 11]. Le rôle exact de
cette activation dans les conditions physiologiques reste
discuté, plusieurs études, in vitro, ont montré un rôle important
de la thrombine dans l’activation du FXI en particulier à faible
concentration de facteurs tissulaire alors que d’autres rete-
naient des conclusions contradictoires [12]. Le rôle du FXI, in
vivo, dans l’hémostase a été conforté par des travaux récents.
Des études ont été menées sur l’activation en « feed back » du
FXI dans des modèles de souris génétiquement modifiées.
Dans des modèles de souris croisées, il a été retrouvé un
syndrome hémorragique avec décès in utero chez les souris
avec un déficit combiné en FT/FXI et FT/FIX mais pas chez
les souris avec un déficit combiné en FT/FXII. Le FXIa est inhibé
in vitro,parl’antithrombine, l’α1-antitrypsine, le C1-inhibiteur,
et l’α2- antiplasmine, cependant il semble qu’in vivo, le prin-
cipal inhibiteur du FXIa soit la protéase-nexine 2 [13].
Rôle du FXI et FXII dans les modèles
de thrombose animale
Plusieurs études dans des modèles de thrombose animale ont
mis en évidence un rôle important du facteur XI mais aussi du
facteur XII dans le développement du caillot. En effet les
premières expériences sur des babouins ont montré que
l’inhibition du FXI limitait la propagation du caillot dans un
modèle de thrombose induite par shunt artério-veineux [14].
Plusieurs études sur des souris transgéniques déficitaires en
FXI mais également en FXII ont conforté ces résultats montrant
que ces déficits n’inhibaient pas la formation du caillot
mais diminuaient de façon très significative sa taille et son
extension, et cela dans différents types de modèles de throm-
bose aussi bien veineuse qu’artérielle [15]. Des études plus
récentes ont porté sur des modèles d’ischémie cérébrale chez
des souris déficitaires en FXI, montrant un effet protecteur
du déficit avec une réduction sensible de la mortalité et
des déficits neurologiques. Ceci est tout à fait en accord
avec une publication israélienne montrant une incidence
plus faible d’AVC chez les sujets ayant un déficit sévère en
FXI comparé à la population générale, ce phénomène n’a
pas été retrouvé pour l’infarctus du myocarde [16, 17]. Le
déficit en FXI pourrait donc avoir un effet protecteur vis-à-vis
de la thrombose, induisant même un impact positif en termes
de survie [18].
VIIIa
IIa
Fibrinogène Fibrine
X
VIIIa
II
IX
IXa VIIIa
X
Va
Xa
IX
IXa
FT
VII
VIIa
TFPI
XI
XIaXIa
TMTM TAFI
IIa
TAFIa
Fibrinolyse
Xa
Figure 4.Rôle du FXI dans la coagulation.
Hématologie, vol. 16, n° 4, juillet-août 2010
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Ces données confèrent un intérêt nouveau à la voie du sys-
tème contact, celle-ci jouant certes un rôle limité dans la
coagulation physiologique mais semblant donc essentielle
pour le développement des thromboses. Ces nouvelles
connaissances ouvrent des perspectives pour le développe-
ment de nouveaux antithrombotiques à risque hémorragique
moindre.
Épidémiologie du déficit en facteur XI
Le déficit en XI a été décrit pour la première fois en 1953 par
Rosenthal, chez trois patients d’une même famille, un homme
de 50 ans et ses deux nièces, qui présentaient des saigne-
ments modérés, en particulier après extraction dentaire
[19]. Cette affection héréditaire est retrouvée à une fréquence
faible dans de nombreuses populations à travers le monde.
Sa prévalence est estimée à environ 1:1 000 000. Néan-
moins, le déficit en FXI est particulièrement fréquent chez les
Juifs Ashkénazes parmi lesquels on dénombre 8 % de sujets
hétérozygotes [20]. Cette prévalence élevée suggère un
avantage pour l’hétérozygotie ou une liaison avec un gène
ayant un effet favorable [21]. D’autres populations semblent
présenter une fréquence accrue en premier lieu les Juifs
d’Irak, mais aussi les Basques français [22] et un groupe rési-
dant dans une région du nord est de l’Angleterre [23]. L’endo-
gamie est un élément qui favorise l’augmentation de fré-
quence des formes sévères comme d’ailleurs celle des autres
déficits rares en facteurs de la coagulation. Au Royaume Uni,
le déficit en FXI représente environ 3 % des causes de patho-
logies hémorragiques selon le registre national, avec une
majorité d’individus n’ayant pas d’origine juive connue [24].
Génétique du déficit en facteur XI
Le déficit en FXI (OMIM 264900) est une affection auto-
somique considérée comme récessive, cependant qui peut
parfois s’exprimer selon un mode dominant. Le gène du FXI
est situé sur le chromosome 4 (4q35), à proximité du gène
de la prékallicréine ; les produits de ces deux gènes partagent
d’ailleurs un fort degré d’homologie [25, 26]. Il est constitué
de 15 exons et 14 introns et mesure 23 Kb. Les deux premiers
exons ne codent pas pour une partie de la molécule ayant un
rôle physiologique. Les exons 3 à 10 sont à l’origine des
4 domaines répétés en tandem (A1 à A4). Enfin, les exons
11 à 15 codent pour l’activité enzymatique sérine protéase
de la protéine. Les anomalies génétiques responsables des
déficits sont multiples (mutations faux sens ou non sens, délé-
tions, insertions ou anomalies d’épissage) et périodiquement
de nouveaux variants sont décrits. A l’heure où nous rédigeons
cet article, 188 mutations ont été répertoriées dans la base
de données internationale interactive disponible sur internet
(http//:www.factorxi.org). Elles peuvent intéresser les
4 domaines. La plupart des mutations sont à l’origine d’une
baisse parallèle des activités coagulantes et antigéniques
(CRM-) alors que 4 % seulement de formes CRM+ ont été
recensées selon une étude publiée en 2005 [27]. Une insuffi-
sance de stabilité de l’ARN messager a été incriminée pour la
première fois il y a une quinzaine d’années comme cause pos-
sible de déficit. Kravtsov et al. [28] ont décrit deux mutations
provoquant une simple substitution d’acide aminé dans le
domaine catalytique (Gly400Val et Trp569Ser) qui agissent
selon un mode dominant négatif : le FXI mutant qui ne peut
être sécrété séquestre la forme protéique saine dans les cellules
en créant des hétérodimères. Il n’y a donc plus chez l’hétéro-
zygote de FXI fonctionnel en circulation. Une délétion complète
portant sur tout le gène et siégeant entre deux séquences Alu a
été rapportée sans traduction par un phénotype hémorragique
sévère chez l’hétérozygote. Il est probable qu’il reste encore
bien d’autres anomalies génétiques causales à découvrir.
Globalement, trois grands mécanismes à l’origine des déficits
en facteur XI ont été décrits à ce jour :
–une réduction ou absence de synthèse polypeptidique ;
–impossibilité de constituer des dimères ;
–non-excrétion des homodimères normaux [29].
Le déficit en facteur XI chez les Ashkénazes est à 95 % lié à
deux mutations (type II et III) alors que dans les autres popula-
tions les mutations incriminées sont multiples. La mutation de
type II est une mutation non sens avec un codon stop dans
l’exon 5 (GAA →TAA, Glu 117/terminaison, domaine
A2) ; la mutation de type III est une mutation faux sens
(ATT →ATC, exon 9, Phe283Leu, domaine A4). Les deux
mutations ont une prévalence comparable chez les Juifs
Ashkénazes avec des fréquences alléliques respectives à
0,0217 et 0,0254. Ces deux génotypes ont un impact diffé-
rent en clinique. Les individus homozygotes pour le type II ont
des taux de FXI très bas (< 1 U/dL) alors que ceux homo-
zygotes pour la mutation de type III (entraînant un défaut de
formation des dimères et de sécrétion) conservent des taux
de FXI de l’ordre de 10 U/dL. Les hétérozygotes composites
II/III ont des taux intermédiaires de FXI (3-5 U/dL) ; ils repré-
sentent le génotype le plus fréquent au sein de la population
ashkénaze [21]. Ces mutations de type II et III peuvent être
retrouvées à basses fréquences dans diverses populations
comme cela a été démontré récemment en Italie. La génétique
des déficits en facteur XI peut être rapprochée de l’histoire
des populations. Les Ashkénazes constituent la branche du
peuple juif qui a migré vers l’Est de l’Europe à partir de l’an
70 de notre ère suite à la destruction du temple de Jérusalem
par les Romains. Il a été prouvé que les types II et III corres-
pondaient à des effets fondateurs. L’équipe de Tel-Aviv a
élégamment mis en évidence que l’anomalie responsable du
type II était apparue avant la séparation des Ashkénazes de
la population juive ancestrale ce qui explique sa présence
chez les Juifs d’Irak. À l’inverse, la mutation à l’origine du
type III, limitée au groupe Ashkénaze, est d’apparition plus
récente. De plus, la mutation de type II peut être également
retrouvée à moindre fréquence chez les Arabes de Palestine.
Ce fait pourrait être expliqué par un mécanisme de flux
génique (ce peuple cohabite avec les populations juives
Hématologie, vol. 16, n° 4, juillet-août 2010
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