GINEGEPS GINECO Group on Early Phase Studies

GINEGEPS
GINECO Group on Early
Phase Studies
Dr Benoit You, MD PhD
GINECO-GINEGEPS
Institut de Cancérologie des Hospices Civils de Lyon
Centre d'Investigation de Thérapeutiques en Oncologie et
Hématologie de Lyon (CITOHL)
EMR UCBL/HCL 3738
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS team
Alexandra Leary
(Institut Gustave Roussy, Paris)
Olivier Tredan
(Centre Léon Bérard, Lyon)
Thibault de la Motte Rouge
(CLCC, Rennes)
Pierre Etienne Heudel
(Centre Léon Bérard, Lyon)
Manuel Rodriguez
(Institut Curie, Paris)
Etienne Rouleau
(Institut Curie, paris)
Elisabeth Chereau
(Institut Paoli Calmette, Marseille)
CELLULAR
/MOLECULAR
BIOLOGY
(signalling
pathways,
apoptosis,
sequencing,
biobanking,
oncogenetics,
immunology …)
Pierre Combe
(HEGP, Paris)
Pierre Alexandre Just
(Hopital Cochin, Paris)
Sabrina Croce
(Instuut Bergonie, Bordeaux)
Laure Fournier
(APHP, Paris)
Nicolas Aide
(Centre F Baclesse, Caen)
GYNECOLOGY
SURGERY
Claire Bonneau
(Institut Curie, Paris)
Jean Sebastien Frenel
(Institut de la Loire, Nantes)
Philippe Follana
(Centre Lacassagne, Nice)
Benoit You
(Institut de cancérologie HCL,
Lyon)
CIRULATING TUMOR
MARKERS
(CTCs, circulating
tumor nucleic acids)
PHARMACOLOGY
(PK, modeling)
PATHOLOGY
(tumor banking)
IMAGING
(perfusion CT-scanner,
DCE-MRI, PET- CT
scanner)
J GINECO B You Mars 2016
Audrey Dugué
(Centre F Baclesse, Caen)
Supervision de D Pérol
(Centre Léon Bérard)
Julien Péron
(Institut de cancérologie
HCL)
GINEGEPS
STATISTICS
GINEGEPS objectives and tasks
 Creation in 2013
 Objective: to participate in translational research and
early phase trials within GINECO
To propose new
hypotheses and lead
translational
research projects
J GINECO B You Mars 2016
To propose ancillary
translational studies
in GINECO trials
To design early
phase trials with
new designs or new
concepts
GINEGEPS: strengths and weakness
 Strengths
 Young motivated physicians or scientists
 All subspecialities are incorporated:
• Oncologists and surgeons involved in
- Drug development
- Trials
- Biology
• Pathologists
• Radiologists
• Statisticians
 From all parts of France
 Support from GINECO
J GINECO B You Mars 2016
Any
translational
or trial should
be possible !
Early phase trials
- MONAVI: ABT 263 => ovaire platine résistant
- ENDOLA: ENDOxan métronomique +
OLAparib + metformine => endomètre
- VICTORIA: AZD2014 + anastrozole, =>
endomètre
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Essai phase précoce 1:
MONAVI
Etude de phase II évaluant l’intérêt de l'ABT-263
(Navitoclax) en monothérapie dans le cancer de
l'ovaire réfractaire ou platine-résistant
Investigateur coordonnateur : Pr Florence JOLY
Etude translationnelle : Dr Stéphanie LHEUREUX => Pierre
Emmanuel BRACHET
J GINECO B You Mars 2016
Essai phase précoce 1:
MONAVI
Objectif principal :
Déterminer l’activité de l’ABT-263 chez les patientes en rechute réfractaire
ou résistant au platine
Principaux critères :
Cancer de haut grade de type séreux de l’ovaire, des trompes de
fallope ou du péritoine
 Résistance au platine OU réfractaire (sauf en 1ère ligne)
Demande d’ajout de l’ANSM :
 Patiente ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieur, incluant le
traitement par sels de platine
 Plusieurs lignes de chimiothérapies antérieures possibles
 Patiente présentant une maladie progressive mesurable selon les critères
RECIST v1.1
 Biopsie obligatoire au screening

J GINECO B You Mars 2016
Essai phase précoce 1:
MONAVI
ABT-263 (NAVITOCLAX)
Traitement oral – Prise en continu - Cycles de 21 jours
Période d’induction
pendant 7 à 14 j selon
niveau de plaquettes
NAVITOCLAX
150 mg/j
D1
D7
Augmentation de la dose si bonne tolérance hémato pendant
induction (si taux de plaquettes ≥ 50 000/mm3 pendant induction)
NAVITOCLAX 250 mg/j PO
D14 D1
cycle 1
D21
cycle 2
NB: EI interêt : Thrombopénie
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jusqu’à progression ou
toxicité.
Essai phase précoce 1:
MONAVI
 Etude de phase II multicentrique
 Soutien PHRC 2011
+ prix MARIAPIA BRESSAN GINEGEPS translationnel
 Nombre de patientes à inclure : 46
 Durée des inclusions : 24 mois
 Nombre de centres en France : 16
 Etudes translationnelles : biologique (expression BIM ), Imagerie : TEP , PK
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Essai phase précoce 1:
MONAVI
ETAT D’AVANCEMENT DE L’ETUDE
 1ère patiente incluse en janvier 2016
 6 patientes incluses jusque là
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Essai phase précoce 2 et 3:
ENDOLA et VICTORIA
Cancers de l’endomètre avancés: 2 essais
CLIP2-INCA
 ENDOLA avec Endoxan métronomique + Olaparib
+ Metformine (Dr B You)
 VICTORIA avec anastrozole + AZD2014 (dual
mTORC1/mTORC2 inhibitor) (Dr PE Heudel)
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Investigateur Principal
Type d’essai
Pathologie
ENDOLA
Dr B. You
Phase I/II
Carcinome endométrial
Drogues
ENDOxan métronomique
+ OLAparib
+ Metformine
Objectif principal
Phase 1 : Tolérance et dose
recommandée pour phase II
Expansion de cohorte :
Non-progression à 8
semaines
Critères d’inclusion
discriminatifs
Escalade de dose
Nombre de patientes
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VICTORIA
Dr P.E. Heudel
Phase II randomisée
Carcinome endométrial
avec récepteurs hormonaux
positifs
Anastrozole
+/- AZD2014 (dual
mTorC1/mTorC2 inhibitor)
Interim safety analysis :
Tolérance
Efficacy analysis : efficacité
sur la non-progression à 8
semaines
- Récepteurs hormonaux
positifs
-Progression après 1 ligne
-Progression après max 1
de chimiothérapie à base de ligne de chimiothérapie et
platine
max 2 lignes
d’hormonothérapie
- Disponibilité de matériel
archivé (FFPE)
- Au moins 1 lésion
- ECOG PS 0-2
biopsiable
- Pas de maladie à risque
- ECOG PS 0-1
d’acido-cetose sous
- Fasting plasma glucose ≤7
metformine : insuffisance
mmol/L (126 mg/dL)
rénale < 60 ml/min, insuff
- Pas de diabète de type 1
cardiaque…
Oui guidée par CRM
Non
Phase 1 : Max 23 patientes
Expansion de cohorte : 6-13
patientes
ENDOLA
Dr B. You
Phase I/II
VICTORIA
Dr P.E. Heudel
Phase II randomisée
Biopsie tumorale
Non
(sauf si pas de matériel archivé
ou évaluable)
Oui, 2 biopsies :
baseline et à 8 semaines
Pharmacocinétique
Non
Etudes translationelles
Non financées
Oui à baseline, 2 heures et 6
heures à 2 reprises (2 jours
HDJ)
Financées
Investigateur Principal
Type d’essai
GINEGEPS +++
* CRM => A Dugué (Caen)
*Marqueurs sériques : analyse
dynamiques répétées
PBMCS : PI3KCA-AKTmTor et PAR1
=> B You (Lyon)
CA125, IGF1 et insuline
=> B You (Lyon)
ADN tumoral circulant
=> JS Frenel (Nantes)
*Marqueurs sériques : baseline
- DNA repair pathways
=> A Leary (IGR) ; M Rodriguez
et E Rouleau (Curie)
*Marqueurs tumoraux :
PI3KCA-AKT-mtor ; IGFR1, DNA
repair pathways
=> M Rodriguez et E Rouleau
(Curie)
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*Marqueurs tumoraux :
PIK3CA-AKT-mTor, Ribosomes
 PE Heudel , I Ray Coquard ,
JJ Diaz (CLB)
*Marqueurs circulants:
ADN tumoral circulant
 JS Frenel (Nantes)
Essai phase précoce 1:
MONAVI
Où en est-on ?
 ENDOLA:
 Accords CPP et ANSM : OK
=> Activation des centres au printemps 2016
 VICTORIA:
 Accords CPP et ANSM : OK
=> Activation prévue printemps 2016
J GINECO B You Mars 2016
Translational studies: n= 7
- ATALANTE
- TransCHIVA
- Collaborations PHARMAMAR
- TAPAZ
- PAOLA
- CHRONO
- Chemoradiation in elderly patients
J GINECO B You Mars 2016
ATALANTE
J GINECO B You Mars 2016
Etudes translationnelles1: ATALANTE
• A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF ATEZOLIZUMAB (MPDL3280A)
VERSUS PLACEBO IN PATIENTS PLATINUM SENSITIVE RELAPSE OF
EPITHELIAL OVARIAN, FALLOPIAN TUBE, OR PERITONEAL CANCER TREATED
BY PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY AND BEVACIZUMAB
• Scientific coordinator : Prof. Eric Pujade-Lauraine MD, PhD Hôpital HôtelDieu, Paris, France
• Principal Investigator : Prof. Jean-Emmanuel Kurtz MD, PhD Hôpitaux
Universitaires de Strasbourg, France
• 447 patients recruited in approximately 100 sites
• Indication Patients with epithelial ovarian cancer (including patients with
primary peritoneal and / or fallopian tube adenocarcinoma) who have first
or second platinum-sensitive relapse (platinum-free interval > 6 months)
J GINECO B You Mars 2016
Etudes translationnelles1: ATALANTE
 Sollicitation en novembre
 Participation active d’une dizaine de membres pour
propositions
 Retour sur propositions en décembre 2015
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Samples
Tumor samples
Sampling times
Conservation
1 block FFPE*
Screening and first
progression : 3* to
6 cores
1 block FFPE
1 block FFPE
1 block FFPE*
1 frozen block*
1 frozen block
J GINECO B You Mars 2016
Volume
NA
Methodology
Budget
TMA for angiogenesis
& immune infiltrate
(TIL CD8+, CD95L+,
CD31+ , PD1, B7-H4,
PDL1, CD103, CD3,
CD8, CD4, FOXP3,
CD163, CD68,
NKp46, HLA class I,
CD107a,CD11b, TP53
…)
IHC and multiparametric ImmunoFluorescence for
inhibitory and
activating receptors:
CTLA-4, CD137,
ICOS, Tim3, Lag3,
OX40
Targeted NGS for
DNA repair : HR and
other repair genes,
p53
RNAseq or
transcriptome chip
array for gene
signature for
instability, TCGA,
SCNAs, hypoxia
CGH or SNP array for
copy number and
evaluation of genome
instability,
100 euros / patient
Somatic neoepitopes
Depending on the budget. > 1000 euros per
patient. TBD if sufficient money (need good
WES + bioinformatics so probably
800 euros / patient
800 euros / patient
800 euros/patient
500 euros/patient
Samples
Sampling times
Conservation
Volume
Methodology
Blood samples
at any time
EDTA buffycoat
centrifuged
10 mL
Sanger sequencing or
50€/patient
MLPA/CGH array to
confirm germline origin of
somatic DNA repair genes
mutations
Screening, 3 weeks, 6
weeks and at
EDTA pour ficoll
progression

Frozen PBMCs
2 tubes STRECK
10 mL
7 mL * 2
Budget
Whole blood multi120 euros / timepoint
parametric flow cytometry
phenotype for peripheral
immune parameters
storage:
absolute number and the
state of activation (CD69,
CD25, ICOS, Ki67, CD95,
CD137, GITR, OX40 ..) or
exhaustion/inhibition
(PD1, Tim3, Lag3,
BTLA…) of different T cell
subsets (CD4+, CD8+,
Tγδ, Treg,
memory/effector, Th
subset, …), as well as B
cell subsets and innate
immune cells (monocyte,
DC subsets, and NK cells)
and their co-stimulatory/
regulatory molecules
expression (CD40, CD86,
CD80, PDL1, PDL2,
B7H3, B7H4, Vista,
HVEM, Gal3,..).
NGS for Circulating tumor 630 euros for 2 timepoints
DNA
7 mL
+/- miRNA
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300 euros for 4 timepoints + 5000 euros for analysis
CHIVA
J GINECO B You Mars 2016
Theme de RT
Responsables
Prélèvements
Biomarqueurs histologiques
P Just, C Genestie.
- FFPE
Pharmacogénétique
Cochin/IGR
Pr Jacques ROBERT
Institut Bergonié
Pharmacocinétique
M. Vidal ; APHP Paris
Objectifs
Identification de nouveaux biomarqueurs
pronostiques
- Tube de sang sous
EDTA conservé à –20°C
dans un tube en
plastique.
Corrélation entre l’existence de
polymorphisme et la réponse au traitement
- Plasma
Etude de la variation de la concentration
plasmatique en Vargatef® au cours du temps
UMR 8638 CNRS B You
Transcriptome
Plasma
JS Frenel ICO
Plasma
Equipe de Pr Gwenael Ferron
- Tumeur congelée
Jeremie Arash Rafii Tabrizi Cornell
- sang
A Leary
Gustave Roussy/INSERM U981
Toujours intéressés
to assess the predictive value of circulating
tumor DNA kinetics
Cout = 50000 euros
Motivés
69,000 euros
Très motivé
Evaluer la réponse au TRT par l’analyse de
l ’évolution du profil transcriptionnel de la
tumeur de la biopsie initiale à la chirurgie
d’intervalle
Toujours intéressés
Financement assuré
Claudius Regaud -Toulouse
Tumor genomic profiling
72,000 euros
Toujours intéressé mais technique non définie
Plasma OK.
Centre Hospitalier Lyon Sud
ADN tumoral circulant
Motivés
9,400 euros
Pr Michel VIDAL
miRNA
Etat des lieux et Budget
Motivés
Evaluer la correlation entre alterations
genomiques tumorales (Mutations et
- frozen on a subset for applications/pertes) et benefice du traitement NGS sur FFPE (70 genes) profondeur 500x pour
150 tumeurs pre et post traitement (300
CGH?
echantillons) :
Evaluer l’evaluation du profile genomique
(Mutations et SCNAs) Pre/post tx
205,000 euros
- FFPE
[Optionnel si faisable : CGH sur 100 paires de
tumeurs congelées (pre/post)
Projets imagerie :
PET SCAN
C. Blanc-Fournier
N. Elie ; F. Baclesse Caen
SCAN DYNAMIQUE
Dr Laure FOURNIER
HEGP
INSERM - U970 -
J GINECO B You Mars 2016
110,000 euros]
Toujours intéressés.
50 Petscanner prévus sur 68.
PHRC de Caen 230 000
Toujours intéressée mais doute sur les
réalisations pratiques
75 000 euros
022
Etudes translationnelles 2: CHIVA
 Recensement des échantillons disponibles en cours
 Contacts avec investigateurs
=> La répartition des échantillons est prévue en lien
avec le GINECO
J GINECO B You Mars 2016
Etudes translationnelles 3: OVA301
 PharmaMAR : TMA OVA 301 (O Tredan et A Leary)
Génotypage Somatic Copy number Alterations by SNParray-Oncoscan (Affymetrix).
(A Leary CLB)
SCNAs profile : exhaustive panel of genes involved in DNA repair (not limited to HR)
and immune response by SNP array technology (Affymetrix – oncoscan®). This
technology offers the advantage of addressing both DNA repair and host immunity as
predictive biomarkers using a single technique. Bio informatics analysis will be
performed at Gustave Roussy, and results send to PharmaMar for statistical analysis.
120 samples of genomic DNA from patients affected by ovarian carcinoma.
Infiltrat Immunitaire (O Tredan CLB)
Impact de YONDELIS sur infiltrat immunitaire des échantillons tumoraux
Valeur pronostique de l’infiltrat immunitaire: CD8 ou lymphocytes T
régulateurs + macrophages.
 En cours
J GINECO B You Mars 2016
Etudes translationnelles 3: OVA301
Methodology: O Tredan => Immunology
•
159 FFPE tumor samples (duplicates) from OVA-301, obtained at
diagnosis, in 2 TMAs.
2 blocs de TMA construits (correspondant à 82 et 77 tumeurs)
Immuno-histochimiepour les 159 échantillons tumoraux
-population lymphocytaire T : .
=>CD3 représente la population lymphocytaire T totale
=> CD8 représente la population lymphocytaire T8 .
=> FoxP3 représente la population lymphocytaire Treg
-population macrophagique: .
=> CD68 (PGM1) représente la population macrophagique totale .
=>CD163 représente la population macrophagique dite M2
+/-CSF1R, le récepteur modulant la production et la fonction des macrophages
J GINECO B You Mars 2016
OS (Kaplan –Meier. Log-rank test). Categorical variable
OS (RESISTANT T+PLD population. FOXP3).
1.0
0 (N=9 C=0)
>0 (N=6 C=2)
Censored
Cumulative probability
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
Time (months)
(p-value=0.0116)
FOXP3=0
FOXP3>0
p-value
N
9
6
Events
9 (100%)
4 (66.7%)
« Je souhaite
particulièrement
reprendre
les
données
de longues survivantes
Censored
0 (0%)
2 (33.3%)
groupe platinorésistant
: 9.1
génomique
tumorale ? » 37.0 95% CI (7.3-)
Median
95% CI (1.9-26.3)
0.0116
OS at 12 months
44.4% 95% CI (12.0%-76.9%)
83.3% 95% CI (53.5%-100%)
0.0838
OS at 24 months
22.2% 95% CI (0%-49.4%)
66.7% 95% CI (28.9%-100%)
0.0609
Olivier Tredan
J GINECO B You Mars 2016
dans le
Etudes translationnelles 4 et 5:
TAPAZ et PAOLA
 TAPAZ-P3S (B You)
• Etude PK-PD-PG de pazopanib + paclitaxel
• En attente des patients et des prélèvements (12
patientes incluses)
 PAOLA: propositions par A Leary
 Revues avec I Ray Coquard et A Leary en novembre
2015
 Biomarqueurs de la réparation de ADN au delà de RH;
 Biomarqueurs du cycle cellulaire;
 Biomarqueurs du stress hypoxique;
 Profil immunitaire
 +/- ADN circulant
J GINECO B You Mars 2016
Etudes translationnelles 6: CHRONO
 CHRONO (JS Frenel)
• Analyse des cinétiques de cfDNA
• Objectifs
 Aim 1: The variation of the allele frequency of identified
mutations at baseline, at week 3 and week 6 will be
correlated with the probability of performing a complete
resection.
 Aim 2: We will correlate the presence/absence of
mutations in blood at day 15 post surgery with
progression free survival.
J GINECO B You Mars 2016
Etudes translationnelles 6: CHRONO
 Targeted NGS of plasma will be performed with the Ion Torrent PGM
platform using the Ampliseq technology available
 A specific panel of 25 genes (15kb) will be developed using the
Ampliseq plateform targeting hotspot mutation of ovarian cancer.
 A ddPCR approach will be used to evaluate the molecular residual
disease after surgery.
J GINECO B You Mars 2016
Etudes translationnelles 7: C-NOW
 C-NOW study (Cervical Neoplasms in Older
Women) (M Rodriguez, with C falandry)
 Role of chemoradiation treatment in elderly patients
with cervix and endometrial cancers
J GINECO B You Mars 2016
Au total
3 essais cliniques de phase précoce,
dont une phase I
Incluant des études translationnelles
fortes
7 études translationnelles
J GINECO B You Mars 2016
Prix Maria Pia Bressan 2016
=> 2 propositions faites des membres du
GINEGEPS
J GINECO B You Mars 2016
Avenir du GINEGEPS
J GINECO B You Mars 2016
Nouveau responsable pour 3 ans …
Alexandra Leary , IGR
J GINECO B You Mars 2016
Merci !
J GINECO B You Mars 2016
Avenir du GINEGEPS
 Changement de responsable aux Journées du
GINECO
 Basé sur un vote des membres
J GINECO B You Mars 2016
J GINECO B You Mars 2016
Translational Research pour PAOLA
 Contexte:
 Biomarqueurs prédictifs pour les iPARP:
• Les études à ce jour se focalisent sur les biomarqueurs de la
réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH)
 Biomarqueurs prédictifs pour les anti-angiogeniques:
• Biomarqueurs angiogéniques (VEGF..)? Peu convaincants
• Profile immunitaire? 2 études à ASCO et une à ESMO
J GINECO B You Mars 2016
Translational Research pour PAOLA
 Contexte:
 Biomarqueurs prédictifs pour les iPARP:
• Les études à ce jour se focalisent sur les biomarqueurs de la
réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH)
 Biomarqueurs prédictifs pour les anti-angiogeniques:
• Biomarqueurs angiogéniques (VEGF..)? Peu convaincants
• Profile immunitaire? 2 études à ASCO et une à ESMO
Etudes TR a priori anticipées par AZ pour PAOLA:
(Discussion May 2014)
Valeur prédictive du Génotype « RH déficient »: Déterminer si des
mutations de gènes de la voie RH sont prédictives
 Valeur prédictive du Phénotype « RH déficient »: Déterminer si un score
de cicatrisation de l’ADN (LOH score) est prédictif d’un bénéfice des PARPi
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS propositions de TR dans PAOLA
BUT: Identifier des biomarqueurs prédictifs d’un bénéfice de
l’addition d’Olaparib au Bevacizumab dans les CO (BRCA-M+ et
sauvages)
2 Thèmes non-redondants avec AZ:
- Biomarqueurs de réparation d’ADN
au-delà de la voie RH
- Profile immunitaire
Echantillons et Techniques:
- Tumeurs archivées fixées (IHC, SNParray et
targeted NGS)
- Echantillons sanguins (ADN circulant)
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS propositions de RT dans PAOLA
Proposition 1:
Déterminer la valeur prédictive
(corrélation avec PFS, OS) de biomarqueurs
impliqués dans la réparation d’ADN au-delà de la voie
RH
Rationnel:
- iPARP pourraient avoir
une activité dans des tumeurs avec d’autres
déficits de réparation de l’ADN, (dans la voie
de NHEJ, par ex)
- Des essais d’iPARP sont
en cours dans des tumeurs ERCC1 deficientes
(voie NER)
 Evaluer
si des biomarqueurs-clés d’autres voies de
réparation prédisent un bénéfice
NER : ERCC1, ERCC1-XPF
BER : PARP1, PAR
NHEJ : DNA-pK, TP53BP1
MMR : MLH1, MSH2
Autres : FANCD2…
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS propositions de RT dans PAOLA
Prop 2:
Déterminer la valeur prédictive de
biomarqueurs impliqués dans 1) le control du cycle
cellulaire ou 2) dans le ‘hypoxic-stress response’
Rationnel:
1) La capacité de controller le
cycle cellulaire et de permettre des ‘pauses’ pour
réparer l’ADN est souvent deregulée ds les CO de
haut grade et pourrait prédire une sensibilité aux
iPARP
2) L’hypoxie induite par le beva
pourrait augmenter l’efficacité des iPARP, les tumeurs
caractérisées par des déficits in ‘hypoxic-stress
response’ pourrait être particulièrement sensibles
aux iPARP
Evaluer si des altérations de gènes impliqués dans le control du cycle
cellulaire (Chk1, ATM/ATR, Cyclin D1…) ou
Dans la réponse à l’hypoxie (HIF1a, SHMT2…) prédisent un bénéfice du
beva seul ou en association aux iPARP
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS proposition de RT dans PAOLA
Prop 3:
Déterminer la valeur prédictive de l’ADN
circulant
Rationnel:
1) La cinétique de l’ADN circulant (total) pourrait avoir
une valeur pronostique et prédictive
2) L’ADN circulant permet accès au profil génomique
de la tumeur ‘aujourd’hui’ plutôt qu’au diagnostique pré-chimio
3) Les mutations restauratrices de fonction BRCA sont
décrites comme un mécanisme de résistance acquise aux iPARP
 Corréler la cinétique de l’ADN circulant à la PFS/SG,
 Evaluer le profil mutationel de l’ADN circulant et
 Déterminer si la rechute est associée à des mutations restoratrices de
fonction chez les ptes BRCA mutées.
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS proposition de RT dans PAOLA
Prop 4:
Déterminer la valeur prédictive du profil
immunitaire
Rationnel:
1) Les tumeurs ‘immune-high’ ont un bon pronostic et peu
de bénéfice du bevacizumab (signature de Gourley ASCO 2014)
2) Les TILs (tumor infiltrating lymphocytes) prédisent un bon
pronostic dans les cancers du sein
3) Les tumeurs ‘immune-low’ ou ‘proangiogéniques’ ont un
mauvais pronostic, et pourraient particulièrement bénéficier de l’association
beva + iPARP
 Valider la signature immune de ICON 7 dans PAOLA bras beva seul
 Evaluer la valeur prédictive de la signature pour l’addition de l’olaparib
 Déterminer si les TILs offre une information pronostique et prédictive
avec beva +/- olaparib
J GINECO B You Mars 2016
Translational studies: TAPAZ
 TAPAZ-P3S, a Pharmacogenetic-Pharmacokinetic Profiling Study
of patients enrolled in TAPAZ trial
 Primary objective:
 To characterize the relationships between pharmacokinetic (PK)
parameters of paclitaxel and pazopanib and SNP-based
pharmacogenetic (PG) profiles of pazopanib metabolism enzymes.
 Secondary objectives
 To identify interactions between paclitaxel and pazopanib
 To search for links between PK-PG profiles and toxicity/efficacy outcomes
 To identify patient PG profiles associated with high risks of drug-drug
interactions (DDIs) leading to exacerbated toxicity or reduced efficacy
 To define the rational basis of potential drug dose adjustment based on PG
profiles of patients
J GINECO B You Mars 2016
Translational studies: TAPAZ
• Pharmacocinétique
• Full PK of pazopanib: 20 patients
• Run-in period: pazopanib seul: Cycle 1 day 7: predose; 1 ; 2; 4; 6;
8; 12 and 24h ;
• Combination period: Cycle 1 day 22: predose; 1 ; 2; 4; 6; 8; 12
and 24h
• Limited sampling of pazopanib: remaining patients
• Cycle 1 day 22: predose; 2h; 6h (and +/- 24h if the patient is
hospitalized for any reason)
• Pharmacogénétique
Baseline: CYP3A4: *1B et *22 ; CYP3A5 : *3 et *6 ; CYP1A2 : *1F; ABCB1 :
1236, 2677 et 3435 ; SLCO1B1 : *5 et *15 + B3; UGT1A1 *28 et *6
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Translational studies: TAPAZ
 Costs: Budget planned for PK of 20 full PK patients
and all limited PK patients and for PG of all patients




Pharmacokinetic assays: 12,900 euros
Pharmacogenetic assays: 10,000 euros
Data analysis: 15,000 euros
Logistic costs: 23,660 euros
 Total: 61,560 euros
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Prix maria Bressan
 Appel d’offre lancé le 8 octobre 2014
 « projet de recherche translationnelle en cancérologie
gynécologique et tout particulièrement sur les cancers
ovariens »
 Date limite : 8 janvier
 2 propositions déposées:
 Marqueurs prédictifs de réponse au bevacizumab pour les
tumeurs malignes des cordons sexuels et du stroma de l'ovaire
dans le cadre de l’essai ALIENOR (Avastin and weekly
pacLItaxel use in sEx cord-stromal ovariaN tumORs): Pierre
Etienne Heudel
 TAPAZ-P3S, a Pharmacogenetic-Pharmacokinetic Profiling
Study of patients enrolled in TAPAZ trial: Benoit You
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Points généraux
 15 décembre 2014: réunion face to face
 Règles de fonctionnement: 3 réunions de visu par an
 Equipe directrice renouvellée par périodes de 3 ans
 Réflexion autour d’un essai de phase précoce sur lequel les
membres grefferont des études de RT
 Prochaine réunion GINEGEPS aux Journées du
GINECO
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Tested
drugs
ENDOLA trial
Anti-cancer
effets
Biomolecular alterations in
endometrials cancer cells
METFORMI
N
Endometrial cancer cell
Altered DNA damage repair
OLAPAR
IB
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METRONOMIC
CYCLOPHOSPHAM
IDE
Objectives
Principal objective
 To assess the safety and recommended phase 2 trial dose (RP2D) of olaparib
combined to metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with recurrent
advanced/metastatic endometrial carcinomas.
Secondary objectives
 To assess the efficacy of olaparib combined to metronomic cyclophosphamide and
metformin in patients with advanced/metastatic endometrial carcinomas
 To obtain data on the pharmacokinetic parameters of olaparib when combined to
metronomic cyclophosphamide and metformin, including data on the risk of
pharmacokinetic interactions
 To obtain data on the respective pharmacodynamic effects of the 3 drugs on involved
signaling pathways (PI3K-AKT-mTor-S6K; PAR1 in PBMCs) and on CA-125, along
with potential pharmacodynamic interactions
 To obtain data about impact of DNA damage repair alterations: homologous
recombination, Lynch syndrome on the combination effects
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 Prospective multicentric phase I/II open-label dose-escalation
study meant to assess the safety, the RP2D, potential PD and
PK interactions, as well as the efficacy of olaparib combined to
metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with
recurrent advanced endometrial carcinomas.
 During cycle 1 only, the 3 drugs will be gradually given in run-in
periods:
 Olaparib alone from day1 to day 7 (week 1).
 Olaparib + metronomic cyclophosphamide from day 8 to day 14 (week 2).
 Olaparib + metronomic cyclophosphamide + metformin on day 15, and
onwards (week 3).
It will enable assessment of PK and PD
interactions induced by the 3 drugs in PBMCs (PI3KCA-AKT-mTor
and PARP-1).
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Escalade de dose guidée par CRM
Dose levels
Olaparib dose (mg qd PO)
Cyclophosphamide (mg qd PO)
metformin (mg qd
PO)*
-2
50
50 every other day
1500 (or 1000**)
-1
100
50
1500
1 (Starting dose)
150
50
1500
2
200
50
1500
3
300
50
1500
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Inclusion criteria
 Woman older than 18 years et younger than 81 year old
 Patients with histologically and/or cytologically documented endometrial
carcinoma (type I or type II), recurrent after platinum-based chemotherapy.
 Patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status
≤2
 There is no limitation to prior number of therapies
 Patients who have measurable disease according to Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
 Patients with adequate bone marrow function
 *Absolute granulocyte count ≥ 1.0 x 10 9 /L
 *Platelet count ≥ 100 x 10 9 /L
 Patients with adequate renal function :
 * Calculated creatinine clearance >= 60 ml/min
 Patients with adequate hepatic function
 *Serum bilirubin < 1.25 x UNL and AST/ALT ≤ 2.5 X UNL (≤ 5 X UNL for patients
with liver metastases)
Patients
who
gave2016
its written informed consent to participate to the study
J
GINECO
B You
Mars
Participating centers
 To be determined with GINECO and INCA …
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