Virus et cancer de l’anus ● I. Sobhani* P O I N T S F O R T S P O I N T S F O R T S ■ L’incidence du cancer épidermoïde du canal anal augmente de façon parallèle à celle des MST. ■ Les virus du papillome (HPV) et celui de l’immunodéficience acquise (HIV) semblent particulièrement liés à cette recrudescence. ■ Il est important de surveiller les patients coinfectés par ces 2 virus, pour détecter une lésion précancéreuse comme la dysplasie de haut grade. es cancers de l’anus, et en particulier les tumeurs épidermoïdes du canal anal (la forme la plus fréquente de ces cancers), ont une faible incidence dans la population générale. Toutefois, la prévalence de ces cancers est en constante augmentation depuis les trois dernières décennies avec une distribution variable selon les pays. De nombreuses études ont souligné le rôle des facteurs carcinogènes, tels les virus, en particulier celui de l’immunodéficience acquise (VIH) et celui du papillome (Human papilloma virus : HPV). L ARGUMENTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES L’augmentation de l’incidence du cancer anal semble être particulièrement liée à la recrudescence des maladies sexuellement transmissibles (MST). Dans l’étude cas/témoin et contrôlée de Daling et al. (1), des cancers anaux sont comparés aux cancers du côlon entre 1978 et 1985. Chez les femmes avec cancer de l’anus, on retrouve davantage de lésions vénériennes de type condylomes, herpes ou chlamydiae, que chez celles avec cancer du côlon. De même, chez les hommes atteints de cancer anal, on retrouve plus la notion d’homosexualité, de condylomes anaux ou de gonococcie anorectale que chez les patients atteints de cancer colique. Ces données, précédant l’apparition du sida, suggèrent clairement le rôle des MST dans la survenue du cancer anal. * Service de gastroentérologie, FAMA de coloproctologie et INSERM U 410, hôpital Bichat-Claude-Bernard, Paris. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue - no 5 - vol. III - octobre 2000 Parmi les facteurs liés aux MST, les microtraumatismes en général et la sodomie en particulier sont clairement considérés comme un risque relatif pour le développement du cancer anal. Dans une autre étude, Frisch et al. (2) ont comparé les caractéristiques de 417 patients atteints de cancer anal à celles de 534 patients avec adénocarcinome rectal, d’une part, et 554 sujets normaux, d’autre part. L’analyse multifactorielle des variables liées au cancer anal révèle que les facteurs suivants agissent de façon indépendante (tableau) : un nombre de partenaires supérieur à 10, l’existence de condylomes anaux, de gonococcie anorectale ou de néoplasie du col. De même, les femmes VIH positives, dont le(s) partenaire(s) présentai(en)t une MST, avaient un risque relatif de cancer anal supérieur à celui du groupe témoin. Les rapports anaux avant l’âge de 30 ans ou les partenaires multiples augmentent ce risque. Toutefois, on ne retrouve ces facteurs que chez seulement 10 % des femmes atteintes de cancer anal. Par conséquent, cette étude, comme la précédente (1), souligne l’impact des condylomes et des MST chez les homosexuels. L’incidence du cancer anal chez l’homme de 20 à 49 ans (tranche d'âge exposée aux MST) a augmenté d’un facteur 10 entre 1979 et 1985 dans la ville de New York (3). Néanmoins, de nombreuses autres études relativisent considérablement ces facteurs de risque. Ainsi, depuis 1957 au Danemark, le cancer de l’anus a été multiplié seulement par 1,5 chez l’homme et par 3 chez la femme (3). À San Francisco, depuis 1980, on assiste à une augmentation des cas de lymphomes et de sarcome de Kaposi de l’anus et non à celle des cancers épidermoïdes (3). La confrontation des registres de cancers Tableau. Facteurs favorisant la survenue du cancer anal selon les données épidémiologiques. Facteurs de haut risque HPV (condylomes) Rapports anaux MST Partenaires multiples (> 10) Histoire de lésions vulvaire, vaginale ou du col Immunodépression Facteurs de risque modéré VIH Corticoïdes au long cours Tabac 237 D O S S I E R T et des registres du sida aux États-Unis ne permet pas non plus de tracer un parallélisme entre l’incidence du sida et celle du cancer anal de façon homogène dans tous les États d’Amérique (4). En résumé, si ces données épidémiologiques affichent de façon indiscutable l’augmentation de l’incidence des cancers de l’anus, le rôle de différents facteurs carcinogènes rend l’approche physiopathologique de plus en plus nécessaire. H É M A T I Q U E Les liens cancer du col-HPV ont fait soulever l’hypothèse de l’implication de l’HPV dans la genèse du cancer anal. L’HPV est la cause de certaines lésions dysplasiques intraépithéliales et de leur transformation en DHG. Ce virus est particulièrement répandu chez les patients infectés par un autre virus, celui du VIH. VIRUS D’IMMUNODÉFICIENCE ACQUISE HUMAINE (VIH) ARGUMENTS PHYSIOPATHOLOGIQUES En première approximation, il faut distinguer le facteur mécanique de l’inflammation chronique. La conception classique d’attribuer aux hémorroïdes, fistules ou fissures anales, un rôle favorisant dans la survenue du cancer est probablement à abandonner. Plusieurs études prospectives ou cas/témoins (3, 5) enlèvent toute responsabilité aux lésions chroniques (à l’exception des condylomes) et l’étude danoise (6) ne signale aucun risque particulier pour le cancer anal chez les 651 patients atteints de maladie de Crohn et les 509 atteints de RCH qui ont été recensés dans un registre de 68 549 patients. Par analogie avec les cancers génitaux chez la femme, beaucoup d’auteurs ont rapproché la localisation anale à celle du col utérin pour évoquer un mécanisme étiopathogénique commun. Ainsi, les femmes aux antécédents de cancers génitaux de type histologique “épidermoïde” semblent avoir trois à cinq fois plus de risque de faire un cancer de l’anus qu’un cancer de l’estomac ou du côlon (3). Le programme de surveillance mené aux États-Unis, qui concerne les sujets à risque, indique un risque relatif (RR) de 4,6 pour le cancer anal et de 5,6 pour celui du vagin chez les femmes aux antécédents de cancer du col utérin par rapport au risque attendu pour l’âge (7, 8). En revanche, l’irradiation pour cancer du col n’augmente pas ce risque. Ces cancers ont deux caractéristiques communes. Ils surviennent sur une muqueuse épidermoïde et ils sont statistiquement associés aux MST. Parmi celles-ci, les infections par HPV occupent, une fois de plus, une place importante (9), car elles sont fréquentes, à l’origine de lésions macroscopiques facilement repérables de type condylome et elles peuvent induire des lésions histologiques prédisposant au cancer comme une dysplasie de haut grade (DHG). Frisch et al. (2) ont détecté l’ADN d’HPV dans 88 % des cancers anaux, et plus fréquemment chez les sujets co-infectés par le virus d’immunodéficience acquise humaine (VIH). Le VIH favorise indiscutablement le développement des condylomes et d’autres lésions dues à l'HPV, mais le rôle propre du virus reste controversé. Selik et Rabkin (12) ont estimé que les hommes entre 25 et 44 ans ont 60 fois plus de risque de mourir d’un cancer de co-infection par le VIH. De plus, Melbye et al. (13) ont rapporté un RR de 63,4 pour le cancer anal chez le patient atteint du sida par rapport à la population générale (3, 9). Au-delà de la caractéristique commune de ces infections qu’est la transmissibilité par voie sexuelle, on estime que le VIH est capable de favoriser le développement des lésions induites par HPV, en diminuant l’immunité systémique ou tissulaire (figure 1). En effet, on a clairement démontré que les DHG et les HPV de type oncogène sont plus fréquemment retrouvés chez les patients VIH positifs avec un titre de lymphocytes circulant CD4 inférieur à 200 par millilitre. De même, les cellules présentant des antigènes (cellules de Langerhans) sont moins nombreuses dans la muqueuse du col infestée par l’HPV, chez les femmes atteintes du sida que chez les normocompétentes (14-19). De plus, au cours du traitement par les antiviraux (anti-VIH), les HPV oncogènes (types 16 et 18) disparaissent beaucoup plus tardivement (figure 2) de la muqueuse anale ou génitale que ceux de type bénin (types 6 et 11), ce qui témoigne à la fois de la virulence de ce type de virus et du délai plus long d’infection de la muqueuse (20). LE VIRUS DU PAPILLOME : HPV Cette classe de virus touche beaucoup de vertébrés. Ces virus induisent des lésions épithéliales bénignes appelées verrues ou condylomes. L’HPV était considéré comme bénin chez l’homme jusqu’au début des années 1980. Depuis lors, les premières observations épidémiologiques rapportant l’association de HPV-cancer du col chez la femme ont modifié cette conception. Ce virus à ADN n'est pas cultivable et donc extrêmement difficile à étudier. Il infeste des cellules différenciées. L’ADN viral est parfaitement connu et le génome de certains types d’HPV est capable d’assurer l’immortalisation de lignées cellulaires (10). Il s’agit essentiellement des types 16 ou 18, dits oncogènes alors que les types 6 et 11, retrouvés le plus fréquemment dans les condylomes bénins, ne peuvent induire une telle immortalisation. Le génome bactérien est à double brin, circulaire et composé de 8 000 paires de bases (11). Figure 1. La muqueuse anale du sujet atteint du sida est marquée par une altération de l’immunité tissulaire. Noter la nette diminution des cellules immuno-marquées par l’anticorps anti-CD1a qui caractérise les cellules de Langerhans, présentatrices d’antigènes, chez un patient atteint du sida (a) comparée à un sujet immuno-compétent (b) ; (photo x 250). 238 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue - no 5 - vol. III - octobre 2000 a b aboutit à la mise au point des tests reproductibles de dépistage de DHG, afin de sélectionner les sujets à haut risque de cancer. Les tests cytologiques de dépistage des lésions dysplasiques, chez les sujets co-infectés par l’HPV et le VIH, semblent être d’un rapport “coût-efficacité” optimal mais son impact réel mérite d’être évalué (3). Probabilité de guérison du virus HPV en fonction du type viral au cours du suivi prospectif 1 HPV 6/11 Proportion cumulée 0,8 . . . . . . . . . . . HPV 18 . . . HPV 16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. HPV multiple . . . . . . . 0,6 0,4 0,2 0 0 12 RÔLE DES AGENTS NON INFECTIEUX Plusieurs études cas/témoins ont souligné le rôle du tabac avec une estimation du RR variant de 2 à 5, indépendamment des habitudes sexuelles. Après le cancer du poumon, c’est le cancer dans lequel le tabac est le plus impliqué (7, 8). Les traitements immuno-suppresseurs, en particulier la corticothérapie au long cours, sont des facteurs favorisant le développement des virus. On peut penser que dans ces cas, le risque de dégénérescence vers le cancer est plus important. 24 Temps (mois) Figure 2. Les virus HPV de type oncogène disparaissent plus tardivement de la muqueuse anale. CONCLUSION L’incidence du cancer épidermoïde du canal anal augmente de façon parallèle avec celle des MST. Deux virus, tous deux à transmission sexuelle, celui du papillome (HPV) et celui de l’immunodéficience acquise (VIH), semblent particulièrement liés à cette recrudescence. Le génome du premier virus est détecté dans ces cancers et l’effet dysimmunitaire du deuxième virus explique l’importance de l’immunité tissulaire dans la protection de l’hôte contre l’HPV. L’altération de l’immunité tissulaire pourrait expliquer l’importante prévalence des cancers anaux chez ces patients. Il est donc essentiel de surveiller les patients co-infectés par ces deux virus, pour détecter une lésion précancéreuse comme la dysplasie de haut grade. ■ Muqueuse normale (épidermoïde) + Infection HPV + Dysplasie HG Cancer invasif * Effet probablement direct (20, 22) ** Des cas de régression spontanée de condylomes ont été rapportés Muqueuse normale** Dysplasie BG VIH* Germes multiples – Condylome accuminé Condylome plan Immunité Immunodépression – Figure 3. Schéma physiopathologique illustrant l’implication des virus HPV et VIH dans la genèse du cancer anal, soit directement, soit via les lésions intermédiaires dites condylomes. RÔLE DE L’ALTÉRATION DE L’IMMUNITÉ TISSULAIRE L’infection par l’HPV est sans doute à l’origine d’une surexpression de l’immunité tissulaire, ce qui permet de contrôler le développement des lésions induites. En conséquence, l’immuno-dépression induite par le virus du VIH favorise les risques relatifs au virus HPV (figure 3). Les récidives plus précoces des condylomes après leur traitement instrumental ou chirurgical, la fréquence plus élevée de DHG et la survenue plus fréquente de cancer invasif seraient ainsi la suite logique de la co-infection VIH-HPV (19-23). Le fait de ne pas disposer à l’heure actuelle d’un traitement efficace contre l’HPV La Lettre de l’hépato-gastroentérologue - no 5 - vol. III - octobre 2000 R É F É R E Mots clés. Cancer anal – Virus – HPV – VIH. N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Daling JR, Weiss NS, Hislop TG et al. Sexual practices, sexually transmitted diseases and the incidence of anal cancer. N Eng J Med 1987 ; 317 : 973-7. 2. Frisch M, Glimelius B, Van den Brule AJ et al. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer. N Eng J Med 1997 ; 337 : 1350-8. 3. Ryan DP, Compton CC, Mayer RJ. Carcinoma of the anal cancer. N Engl J Med 2000 ; 342 : 792-800. 4. Goedert JJ, Cote TR, Virgo P et al. Spectrum of AIDS-associated malignant disorders. Lancet 1998 ; 351 : 1833-9. 5. Holly EA, Wittemore AS, Aston DA et al. Anal cancer incidence : genital warts, anal fissure or fistula, hemorrhoids and smoking. J Natl Cancer Inst 1989 ; 81 : 1729-31. 239 D O S S I E R T H 6. Preston DM, Fowler EF, Lennard Jones JE, Howley PR. Carcinoma of the B O N N E M A T I Q U E valence and risk factors. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998 ; 17 : 320-6. anus in Crohn’s disease. Br J Surg 1983 ; 70 : 346-7. 7. Frisch M, Olsen JH, Melbye M. Malignancies that occur before and after anal cancer : clues to their etiology. Am J Epidemiol 1994 ; 140 : 12-9. 8. Rabkin CS, Biggar RJ, Melbye M, Curtis RE. Second primary cancers following anal and cervical carcinoma: evidence of shared etiologic factors. Am J Epidemiol 1992 ; 136 : 54-8. 9. New York City Department of Health AIDS surveillance. The AIDS epidemic in NYC, 1981-1984. Am J Epidemiol 1986 ; 123 : 1013-5. 10. Beuthner KR. Human papillomavirus and human disease. Am J Med 1997 ; 102 (5A) : 9-15. 11. Morris JDH, Eddleston ALW, Crook T. Viral infection and cancer. Lancet 1995 ; 346 : 754-8. 12. Selik RM, Rabkin CS. Cancer death rates associated with human deficiency virus infection in the United States. J Natl Cancer Inst 1998 ; 90 : 1300-2. 13. Melbye M, Palefsky J, Gonzales J et al. Immune status as a determinant of human papillomavirus detection and its association with anal epithelial abnormalities. Int J Cancer 1990 ; 46 : 203-6. 14. Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML et al. Prevalence and risk factors for human papillomavirus infection of the anal canal in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-negative homosexual men. J Infect Dis 1998 ; 177 : 361-7. 15. Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML et al. Anal squamous intraepithelial lesions in HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men : pre- A É 16. Kiviat NB, Critchow CW, Holmes KK et al. Association of anal dysplasia and human papillomavirus with immunosuppression and HIV infection among homosexual men. AIDS 1993 ; 7 : 43-9. 17. Blauvelt A, Clerici M, Lucey DR et al. Functional studies of epidermal Langerhans cells and blood monocytes in HIV-infected persons. J Immunol 1995 ; 154 : 3506-15. 18. Hawthorn R, Mc Lean A. Langerhans'cell density in the normal exocervical epithelium and in the cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1987 ; 94 : 815-6. 19. Unger ER, Vernon SD, Lee DR et al. Human papilloma virus type in anal epithelial lesions is influenced by human immunodeficiency virus. Arch Pathol Lab Med 1997 ; 121 : 820-4. 20. Pantaelo G, Graziosi C, Fauci AS. The immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Eng J Med 1993 ; 328 : 327-35. 21. Arany I, Evans T, Tyring SK. Tissue specific HPV expression and down regulation of local immune responses in condylomas from HIV seropositive individuals. Sex Transm Infect 1998 ; 74 : 349-53. 22. Petry KU, Scheffel D, Bode U et al. Cellular immunodeficiency enhances the progression of HPV-associated cervical lesions. Int J Cancer 1994; 57 : 836-40. 23. Critchow CW, Aynaud O, Piron D et al. Comparison of clinical, histological and virological symptoms of HPV in HIV-1 infected men and immunocompetent subjects. Sex Transm Inf 1998 ; 74 : 32-4. Z - V O U S ! Tarif 2000 Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules ❏ Collectivité ................................................................................. à l’attention de .............................................................................. ❏ Particulier ou étudiant Dr, M., Mme, Mlle ........................................................................... Prénom .......................................................................................... Pratique : ❏ hospitalière ❏ libérale FRANCE / DOM-TOM et CEE ÉTRANGER (autre que CEE) ❐ 380 F collectivités (57,93 €) ❐ 500 F collectivités (91 $) ❐ 300 F particuliers (45,73 €) ❐ 420 F particuliers (76 $) ❐ 190 F étudiants (28,96 €) ❐ 310 F étudiants (56 $) joindre la photocopie de la carte ❏ autre........................... POUR RECEVOIR LA RELIURE ...................................................................................................... ❐ 70 F avec un abonnement ou un réabonnement ❐ 140 F par reliure supplémentaire (franco de port et d’emballage) Code postal ................................................................................... MODE DE PAIEMENT Ville ................................................................................................ ❐ par carte Visa Pays................................................................................................ ou Eurocard Mastercard Signature : Tél.................................................................................................. Avez-vous une adresse E-mail : oui ❏ non ❏ Si oui, laquelle ? : .................................................................................. Sinon, êtes-vous intéressé(e) par une adresse E-mail : oui ❏ non ❏ Merci de joindre votre dernière étiquette-adresse en cas de réabonnement, changement d’adresse ou demande de renseignements. (10,67 €, 13 $) (21,34 €, 26 $) N° Date d’expiration ❐ par virement bancaire à réception de facture (réservé aux collectivités) ❐ par chèque (à établir à l'ordre de La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue) HGE5 vol.III Adresse.......................................................................................... EDIMARK - 62-64, rue Jean-Jaurès - 92800 Puteaux Tél. : 01 41 45 80 00 - Fax : 01 41 45 80 25 - E-mail : [email protected] Votre abonnement prendra effet dans un délai de 3 à 6 semaines à réception de votre ordre. Un justificatif de votre règlement vous sera adressé quelques semaines après son enregistrement. 1 abonnement = 21 revues “on line” 240 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue - no 5 - vol. III - octobre 2000