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Mise
au
point
Anomalies génétiques de sécrétion
de l’insuline et diabète sucré
de la petite enfance
Genetic disorders leading to impaired insulin secretion
and diabetes mellitus during infancy
Résumé
Kanetee Busiah*,1, Albane Simon*,1, Michel Polak*,**
» Le diabète est une maladie métabolique aux multiples facteurs
génétiques. Certaines formes sont dues à des mutations dans un gène
unique qui conduisent à une réduction de la fonction de la cellule
bêta. Ces formes représentent 1 à 2 % de l’ensemble des diabètes
(1). Le diabète néonatal est un diabète rare qui apparaît dans les
premières semaines ou mois de vie. Deux formes sont décrites en
fonction de la durée de l’insulinorequérance. Dans le diabète néonatal
transitoire, la carence en insuline anténatale conduit à un retard de
croissance intra-utérin, la rémission survient au bout de quelques
mois, et on assiste souvent à une récidive sous forme d’un diabète
sucré de type indéterminé mais définitif, ce phénomène apparaissant
fréquemment au moment de l’adolescence. Il semble que l’altération de
la fonction pancréatique dans cette affection existe tout au long de la
vie mais s’aggrave lors des périodes de demande métabolique accrue,
notamment pendant la période néonatale, la puberté ou la grossesse.
Dans le diabète néonatal permanent, la sécrétion d’insuline devient
insuffisante très tôt après la naissance et nécessite une insulinothérapie
tout au long de la vie. Le diabète néonatal peut être dû à une anomalie
d’une région du chromosome 6q24 soumise à empreinte, à une
mutation des gènes Kir6.2 et ABCC8 codant pour le canal potassique
ATP-dépendant, à une mutation du gène de l’insuline ou du gène de
la glucokinase. De plus, des mutations d’autres gènes (IPF1, PTF1A,
FOXP3, GLIS3, TCF2, EIF2AK3) sont à l’origine de syndromes associés au
diabète néonatal définitif. L’étude en biologie moléculaire des diabètes
néonataux a permis de nettes avancées dans la compréhension de la
physiopathologie, notamment de la sécrétion d’insuline, et a conduit
à l’amélioration du diagnostic et du traitement.
Mots-clés : Diabète néonatal – Sécrétion d’insuline – Cellule bêta – Canal
potassique ATP- dépendant – Kir6.2 – SUR1 – Développement.
Keywords: Neonatal diabetes – Monogenic diabetes of infancy – Insulin
secretion – Development – Potassium chanel – SUR1 – Kir6.2.
1 Copremiers auteurs.
* Endocrinologie pédiatrique et Inserm U845, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
** Université Paris-Descartes, Paris.
36
L
e diabète néonatal (DNN) est une maladie rare
(1 naissance vivante sur 300 000). Il constitue
une altération métabolique grave (2), caractérisée par des hyperglycémies modérées à sévères, liée
à l’insuffisance ou à l’absence d’insuline circulante, et
dont la découverte survient entre la période néonatale et la petite enfance. Deux formes cliniques ont été
individualisées, en fonction de la durée de l’insulinoréquérance : une forme transitoire (DNNT) et une forme
permanente (DNNP). Plusieurs découvertes récentes
concernant le mécanisme moléculaire du développement pancréatique éclairent ces deux formes de DNN
(tableau). Cependant, dans 50 % des cas, aucune cause
moléculaire n’est retrouvée. Cette mise au point met
l’accent sur les anomalies génétiques qui sous-tendent
une anomalie de sécrétion de l’insuline.
DNN lié à un défaut ciblé et unique
de sécrétion de l’insuline avec cellules bêta
présentes
Mécanismes moléculaires du diabète “transitoire”
La plupart des DNNT sont sporadiques. Une histoire
familiale de diabète est retrouvée dans 33 % des cas.
La disomie uniparentale (figure 1), puis la duplication
partielle du bras long du chromosome 6 d’origine paternelle ont été les premières anomalies génétiques qui
aient été associées au DNNT (3, 4). Ces observations,
ainsi que le mode de transmission du DNNT dans les cas
familiaux (transmission d’origine paternelle, sans qu’il y
ait forcément un retentissement clinique chez le père),
ont conduit à l’hypothèse que le DNNT résultait de la
surexpression d’un ou de plusieurs gènes. La détermination de la région chromosomique minimale dupliquée chez les patients a permis d’affiner la localisation
chromosomique en 6q24 (5). Un îlot CpG, présentant
une méthylation différentielle selon l’origine parentale
(caractéristique des gènes soumis à empreinte), a alors
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Anomalies génétiques de sécrétion de l’insuline et diabète sucré de la petite enfance
été identifié dans cette région. Cet îlot n’est pas méthylé
sur l’allèle d’origine paternelle, alors qu’il l’est sur l’allèle d’origine maternelle (4). La méthylation permet de
réprimer la transcription des gènes. Certains patients
atteints de DNNT sans autre anomalie apparente du
chromosome 6 présentent une absence complète
de méthylation de cet îlot conduisant à l’expression
anormale des deux allèles (6). Les bases génétiques
à l’origine de ce défaut de méthylation ne sont pas
connues, mais cette observation est compatible avec
une relaxation anormale de l’empreinte maternelle. À
ce jour, l’anomalie de méthylation n’a pas été retrouvée
chez les parents d’enfants atteints.
La mise en évidence de ce site de méthylation différentielle a conduit à l’identification de deux gènes candidats, situés à proximité et exprimés exclusivement par
l’allèle paternel : ZAC (LOT1, PLAGL1) et HYMAI. ZAC
code pour un facteur de transcription mis en jeu dans la
régulation de l’arrêt du cycle cellulaire et de l’apoptose
ainsi que dans l’induction du gène du récepteur 1 du
polypeptide activateur de l’adénylate cyclase hypophysaire humaine (PACAP1, qui stimule fortement la
sécrétion d’insuline). La fonction de l’autre gène, HYMAI,
n’est pas connue (7). En utilisant des techniques de
transgenèse, il a été montré que la surexpression de ces
gènes dans le pancréas de souris entraînait une hyperglycémie transitoire chez les souriceaux (8). Néanmoins,
le lien précis entre les anomalies génétiques et le dysfonctionnement de la cellule productrice d’insuline
reste à comprendre.
Tableau. Causes du diabète néonatal.
Diabète néonatal transitoire
• détection d’une anomalie du chromosome 6 : maladie de l’empreinte
– duplications paternelles
– isodisomie paternelle
– anomalie de la méthylation
• pas de détection d’anomalie du chromosome 6
• mutation, en particulier du gène ABCC8 et aussi du gène KCNJ11 qui codent pour le canal
potassique de la cellule bêta : sous-unité SUR1 et Kir6.2, respectivement
Diabète néonatal définitif
• mutation surtout du gène KCNJ11 et aussi du gène ABCC8 qui codent pour le canal
potassique de la cellule bêta : sous-unité Kir6.2 et SUR1, respectivement
• mutation hétérozygote du gène de l’insuline compromettant le processing
de la préproinsuline
• mutation homozygote du gène de la glucokinase : insensibilité au glucose,
diabète MODY 2 chez les parents
• hypoplasie pancréatique sévère liée à une mutation du gène IPF1 (PDX1)
• syndrome IPEX et mutation du gène FOXP3 (scurfine) : auto-immunité diffuse
• dysplasie épiphysaire associée : syndrome de Wolcott-Rallison et mutation du gène EIF2AK3
• syndrome diabète néonatal, hypoplasie du pancréas et mutation du gène PTF1A
• syndrome diabète néonatal, glaucome, hypothyroïdie congénitale
et mutation du gène GLIS3
• possible lien avec une infection entérovirale
• maladie mitochondriale
Enfant normal
Mutations des sous-unités Kir6.2 et SUR1
du canal potassique de la cellule bêtapancréatique
(figures 2 et 3)
Le canal potassique sensible à l’ATP joue un rôle central
dans la stimulation de la sécrétion d’insuline en réponse
au glucose par la cellule bêtapancréatique. C’est un
octamère composé de quatre sous-unités formant la
conductance potassique proprement dite (protéine
Kir6.2, codée par le gène KCNJ11), et de quatre sousunités régulatrices SUR1 codées par le gène ABCC8.
Des mutations activatrices de ce canal ont été mises
en évidence dans environ 25 % des cas de DNN de la
cohorte française. Elles conduisent à des formes transitoires ou permanentes de DNN et touchent la sous-unité
Kir6.2, ou la sous-unité régulatrice SUR1.
Non méthylé
Méthylé
Isodisomie
paternelle
Duplication du
chromosome 6 paternel
Augmentation du dosage
de l’allèle paternel
Chromosome
d’origine paternelle
Défaut
de méthylation
Relaxation
de l’allèle
maternel
Chromosome
d’origine maternelle
Figure 1. Schéma des mécanismes chromosomiques du diabète néonatal transitoire par anomalie du chromosome 6.
Mutations du gène KCNJ11 codant
pour la sous-unité Kir6.2
Des mutations inactivatrices homozygotes du gène
KCNJ11 ont été impliquées dans des cas d’hyperinsulinisme. Il était logique de chercher par une image en
miroir des mécanismes d’hyperinsulinisme des mutations dans le gène codant pour la sous-unité Kir6.2.
Ainsi, des mutations activatrices hétérozygotes du gène
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Mise
au
point
Glucose
Glucose
Glucose
Élévation
du glucose
Noyau
Libération
d’insuline
Noyau
Glucose
Glucokinase
Faible synthèse d’ATP
Ca2+
ATP
Ca2+
Ca2+
MgADP
ATP
K–
– 70 mV
MgADP
Dépolarisation
Hyperpolarisation
Canal K+(ATP) fermé
K+
Glycémie basse
Glycémie élevée
Sujet normal
Figure 2. Le rôle des canaux K+(ATP) dans la régulation métabolique.
Chez les sujets sains, en situation de normoglycémie, il y a peu d’entrée de glucose dans la cellule bêta. Le rapport ATP/ADP est faible, conduisant à une ouverture du canal potassique. Cela entraîne une
hyperpolarisation de la membrane plasmique, ce qui provoque une fermeture du canal calcique voltage-dépendant, empêchant l’entrée de calcium dans le cytoplasme. Il n’y a pas de sécrétion d’insuline.
En situation d’hyperglycémie, le rapport ATP/ADP est élevé et conduit à une fermeture du canal potassique. Il y a donc dépolarisation de la membrane plasmique, entraînant une ouverture du canal calcique
voltage-dépendant et donc une sécrétion d’insuline.
Glucose
Élévation
du glucose
Pas ou peu
de libération
d’insuline
Noyau
Glucose
Ca2+
ATP
MgADP
K–
– 70 mV
Hyperpolarisation
Canal K–(ATP) ouverts
Diabète néonatal
Figure 3. Une nouvelle étiologie pour le diabète néonatal : anomalies fonctionnelles du canal K+(ATP).
Le canal potassique présentant une anomalie fonctionnelle ne répond pas aux variations de la concentration d’ATP et
reste constamment ouvert, empêchant toute sécrétion d’insuline en réponse au glucose.
38
KCNJ11 ont été mises en évidence (9, 10). Ces mutations
dominantes conduisent à un phénotype dépendant du
type de mutation allant du DNNT à un DNNP et même
à un phénotype plus sévère, associant un DNNP à des
troubles neurologiques, regroupé dans le syndrome
de DEND (diabetes epilepsy neurological defect) [11].
Ces patients ont un trouble de la fonction de sécrétion
de la cellule bêta. Des analyses électrophysiologiques
ont permis de révéler que lorsque la protéine Kir6.2 est
mutée, il y a une diminution de la sensibilité à l’ATP. Le
mécanisme intime de ce DNN est donc l’absence de
capacité du glucose à entraîner une activation de la
conductance potassique par une sensibilité réduite
à l’ATP. Cela entraîne une incapacité à dépolariser la
membrane de la cellule bêta et donc à activer les canaux
calciques voltage-dépendants. Cette non-activation
des canaux calciques a pour conséquence l’incapacité
à sécréter de l’insuline par la cellule bêta. La plupart
des patients ont un petit poids de naissance, ce qui
souligne le rôle crucial de la sécrétion d’insuline dans
la croissance pondérale fœtale.
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Anomalies génétiques de sécrétion de l’insuline et diabète sucré de la petite enfance
Des cas de DNNT ont également été décrits avec des
mutations du gène KCNJ11, mais dans une plus faible
proportion (12 % dans la cohorte française). Aucune
corrélation génotype-phénotype n’a pu être dégagée
jusqu’à présent et aucune des caractéristiques cliniques recueillies ne permet de distinguer le groupe des
patients porteurs de la mutation du groupe de ceux
qui n’en sont pas porteurs. Néanmoins, dans le travail
de Vaxillaire et al. (10), 2 des 9 patients non porteurs
d’une mutation avaient un poids de naissance inférieur
au 5e percentile contre 6 des 9 patients porteurs d’une
mutation.
Mutations du gène ABCC8 codant
pour la sous-unité SUR1
En 2006, le gène du récepteur aux sulfamides SUR1
a été séquencé (12). Actuellement 11 % des enfants
de la cohorte française ont une mutation hétérozygote activatrice du gène ABCC8, dont 50 % sont
transmises par l’un des parents. Soixante-quinze pour
cent des enfants ont un DNNT. En temps normal, la
sous-unité SUR1 diminue la capacité de fermeture du
canal potassique. En cas de mutation activatrice de
SUR1, la sensibilité à l’ATP est inchangée. En revanche,
le canal potassique a une probabilité plus grande
de rester ouvert et donc de bloquer la sécrétion de
l’insuline.
Aspects thérapeutiques dans le cas
des anomalies du canal potassique
Ces patients ne répondent pas à l’administration de
glucose ou de glucagon par une sécrétion d’insuline. Cependant, la majorité d’entre eux sont capables de répondre aux sulfamides hypoglycémiants,
dont l’action passe par une liaison à la sous-unité
régulatrice du canal potassique SUR1 (13). Les canaux
mutés restent sensibles aux sulfamides, qui ont un
effet inhibiteur sur le canal potassique de la cellule β
pancréatique.
Cela laissait envisager une alternative à l’insulinothérapie de ces enfants avec anomalie de la sous-unité
du canal potassique, que l’on croyait définitive, en lui
substituant un traitement oral par un sulfamide hypoglycémiant. Ce dernier point a aussi été confirmé en
2006 par une étude montrant la possibilité d’arrêter
l’insulinothérapie dans un groupe de 44 patients sur
49 présentant une mutation Kir6.2 (13). Un protocole
est actuellement en cours à l’hôpital Necker-Enfants
Malades, pour permettre aux enfants de bénéficier
de ces avancées thérapeutiques, les sulfamides hypoglycémiants étant contre-indiqués chez l’enfant en
France.
DNN permanent et transitoire :
un même mécanisme moléculaire ?
La différence clinique entre DNNT et DNNP n’est pas
toujours sous-tendue par des mécanismes moléculaires
distincts. Les anomalies de la sous-unité Kir6.2, de même
que celles de la sous-unité SUR1 du canal potassique,
ont pu être associées à la fois à des formes transitoires et
permanentes (12, 14). Il faut noter que, si les mutations
de KCNJ11 sont associées à des formes souvent très
précoces de diabète, avant six mois de vie, la variabilité
d’apparition du diabète des formes associées à ABCC8
est plus grande. Le spectre des modes de présentation peut être très variable, allant de l’acidocétose du
nourrisson au diabète gestationnel et au diabète de
type 2 de l’adulte.
Mutations du gène de l’insuline
Très récemment des mutations hétérozygotes du gène
de l’insuline ont été reliées au DNNP. L’insuline, synthétisée par la cellule bêta est formée de deux chaînes
polypeptidiques A et B reliées par des ponts disulfure.
Ces deux chaînes dérivent d’une seule chaîne précurseur, la proinsuline. Cette dernière est convertie en
insuline par clivage enzymatique d’un segment C qui
relie l’extrémité N terminale de la chaîne A à l’extrémité
carboxy-terminale de la chaîne B. Le phénotype des
formes associées à des mutations du gène de l’insuline
est très variable. Les premières descriptions cliniques
remontent à 1976, année lors de laquelle une hyperproinsulinémie asymptomatique, transmise sous le
mode autosomique dominant a été décrite (15). Par
la suite, des cas de diabète de type 2 ont été associés
à ces anomalies, puis récemment des cas de MODY
(diabète de la maturité apparaissant dans l’enfance :
maturity onset diabetes in the youth) [16], et enfin des
cas de DNNP ou de diabète apparaissant dans la petite
enfance (16, 17). La proinsuline anormale serait dégradée dans le réticulum endoplasmique qui serait soumis
à un stress potentiellement létal pour la cellule bêta. Ce
processus a été décrit dans des modèles de souris (18)
et il est aussi très probable chez l’homme (19).
Anomalies à l’état homozygote du gène
de la glucokinase
Une forme de diabète de type MODY, le MODY 2, est
liée à des mutations hétérozygotes du gène de la
glucokinase et se manifeste habituellement par une
hyperglycémie modérée (20). La glucokinase est responsable de la première étape du métabolisme du
glucose dans la cellule bêta permettant la synthèse du
pyruvate. Il agit ainsi comme un “sensor” contrôlant la
quantité d’insuline sécrétée. Des enfants nés de parents
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hétérozygotes pour une mutation inactivatrice de la
glucokinase peuvent être homozygotes avec un déficit
complet de la glycolyse. C’est ce qui a été retrouvé dans
deux familles comportant plusieurs sujets diabétiques
dont deux cas de DNNP diagnostiqués au premier jour
de vie (20). Il ne s’agit pas d’une cause fréquente de
DNNP (21, 22). Toutefois, un dosage de la glycémie à
jeun chez les deux parents est nécessaire, en particulier en cas d’antécédent de diabète de la grossesse.
La découverte d’une intolérance discrète au glucose
chez les deux parents doit alors conduire à un examen
de dépistage à la recherche de mutations du gène de
la glucokinase.
Syndromes cliniques avec un DNNP non lié à un
défaut ciblé et unique de sécrétion de l’insuline
Anomalies des gènes des facteurs
de transcription du pancréas
✓ Agénésie du pancréas et gène IPF-1 (insulin promoter factor-1) : la première observation décrite est
celle d’un enfant qui avait une agénésie pancréatique
avec insuffisance pancréatique endocrine et exocrine
sévère. Des études avaient montré que chez la souris
l’invalidation ciblée du gène de l’IPF-1 correspondant
avait provoqué des troubles graves du développement
pancréatique endocrine et exocrine (23), et d’autres
résultats étaient en faveur d’un effet régulateur de l’IPF-1
sur l’expression des gènes de l’insuline et de la somatostatine (24). Il a effectivement été retrouvé une délétion
d’un nucléotide dans le codon 63 du gène IPF-1 (25)
à l’état homozygote chez cet enfant. Les parents étaient
hétérozygotes pour la mutation, et l’isoforme mutante
tronquée du gène IPF-1 agissait comme un inhibiteur
dominant négatif de l’activité du gène IPF-1 (20). La
mutation hétérozygote de IPF-1 est responsable du
diabète MODY 4.
✓ Hypoplasie pancréatique, agénésie du cervelet
et gène PTF1A (pancreas specific transcription factor, 1A) : l’association d’un DNN et d’une hypoplasie
cérébelleuse, probablement de transmission autosomique récessive, a été décrite chez trois membres d’une
famille consanguine. Les trois enfants sont décédés
dans les premiers mois de vie en raison de troubles
métaboliques, d’altérations de la fonction respiratoire
et, semble-t-il, d’infections graves (26). Plusieurs activateurs spécifiques de la transcription, qui régulent
l’expression génique, sont présents à la fois dans les
cellules β et dans les neurones (27). Ce syndrome, lié à
des mutations dans un facteur de transcription PTF1A,
crucial dans la morphogenèse du pancréas, associe une
hypoplasie du pancréas à une microcéphalie liée à une
hypoplasie du cervelet (28).
40
✓ GLIS family zinc finger protein 3 (Glis3) : des mutations dans le gène Glis3 expliquent une forme syndromique de DNN associé à une hypothyroïdie congénitale,
une dysmorphie faciale et, de façon inconstante, à un
glaucome congénital, des kystes rénaux et une fibrose
hépatique (29). Glis3 appartient à la super famille GLIS
et agit comme activateur et répresseur de la transcription.
Destruction des cellules bêta
✓ Syndrome IPEX et gène FOXP3 : anomalies de
l’auto-immunité : plusieurs auteurs ont décrit un
syndrome lié à l’X, caractérisé par l’association d’une
dermatite exfoliatrice, d’une diarrhée réfractaire avec
atrophie villositaire, d’une anémie hémolytique, d’une
thyroïdite auto-immune et d’un DNN. La plupart des
enfants qui en sont atteints décèdent d’infections graves avant d’atteindre un an (30). Une agénésie des îlots
de Langerhans a été décrite dans certains cas (31). La
possibilité d’un mécanisme auto-immun a été étayée
par l’efficacité apparente de la ciclosporine dans un
ou deux cas (32) et par la présence d’anticorps spécifiques de la décarboxylase de l’acide glutamique
(GAD, glutamic acid decarboxylase) avant une greffe
de moelle. Le conditionnement pour la greffe avait
provoqué la disparition du diabète une semaine avant
la greffe, suivie par une régression de la diarrhée et
des lésions cutanées. Après deux ans de rémission,
un syndrome hémophagocytaire était apparu, provoquant le décès (33). La mutation responsable de
cette maladie se situe dans le gène FOXP3 (34). Une
mutation du gène FOXP3 chez la souris scurfy conduit
à une prolifération excessive des lymphocytes T CD4+/
CD8–, qui infiltrent de nombreux organes. Les mâles
meurent 15 à 25 jours après la naissance (35). Il a été
démontré que la protéine codée par ce gène, la “scurfine”, était indispensable à une homéostasie normale
du système immunitaire.
✓ Syndrome de Wolcott-Rallison et gène EIF2AK3 :
anomalie de la phosphorylation des protéines : le
syndrome de Wolcott-Rallison est une affection autosomique récessive caractérisée par l’apparition d’un
diabète dans la petite enfance (souvent en période
néonatale) et par une dysplasie spondylo-épiphysaire.
Il peut être associé à d’autres anomalies : hépatomégalie, retard mental et insuffisance rénale, et l’évolution
peut être rapidement mortelle (36). Le gène EIF2AK3,
fortement exprimé dans les cellules bêta, contribue à
la régulation de la synthèse protéique (37). En réponse
aux agressions exogènes, les cellules réduisent leur
synthèse protéique en phosphorylant la sous-unité
alpha de l’EIF2 (facteur initiateur de la traduction chez
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Anomalies génétiques de sécrétion de l’insuline et diabète sucré de la petite enfance
les eucaryotes) grâce à une enzyme, l’EIF2AK3 (kinase 3
de l’EIF2). Les protéines dont le repliement se fait de
façon anormale dans le réticulum endoplasmique renforcent l’inhibition de l’initiation de la traduction via la
phosphorylation accrue de l’EIF2-alpha. L’invalidation
ciblée du gène EIF2AK3 de la souris (PERK) conduit à
une accumulation dans le réticulum endoplasmique
de protéines comportant des erreurs de repliement, ce
qui provoque une augmentation anormale de la synthèse protéique et fait peser un stress supplémentaire
sur l’appareil de repliement du réticulum endoplasmique (38). Le gène PERK est fortement exprimé dans le
pancréas de la souris. Sa délétion expérimentale altère
aussi le développement du pancréas endocrine. Après
la naissance, on observe une distension du réticulum
endoplasmique, un taux accru d’apoptose et un diabète
accompagné d’insuffisance pancréatique exocrine qui
s’aggrave progressivement (39). Cela se rapproche du
mécanisme de “stress du réticulum” présent aussi en
cas de mutation du gène de l’insuline. Une étude de
familles consanguines avec le syndrome de WolcottRallison a confirmé la présence de mutations dans le
gène EIF2AK3 (37).
Autres syndromes présentant un diabète
néonatal définitif
Une hyperactivité de la phosphoribosyl-ATP pyrophosphatase liée à l’X a été décrite chez deux garçons. Un
diabète a été diagnostiqué au premier jour de vie postnatale, associé à un retard mental, une ataxie et une
neuropathie axonale d’aggravation progressive (40).
Un DNN, lié à une hypoplasie pancréatique sévère (seule
la tête du pancréas était présente), associé à une cardiopathie congénitale cyanogène (transposition des
gros vaisseaux de la base ou tétralogie de Fallot) a été
retrouvé en 1994 (41). Tous les malades appartenaient
à la même famille et la transmission semblait être autosomique dominante. Le diabète n’était pas toujours
présent dès la période néonatale.
Par ailleurs, le DNN pourrait possiblement être lié à
une infection anténatale à entérovirus. Enfin, il peut
s’observer dans le cadre d’une pathologie mitochondriale (42). Il existe alors le plus souvent d’autres dysfonctionnements d’organes, parfois découverts après
le diagnostic de diabète.
Conclusion
La compréhension des mécanismes du diabète néonatal constitue un enjeu majeur pour appréhender la
pathogénie de diabètes plus fréquents, comme par
exemple le diabète de type 2 ou le diabète de type
MODY 4 par mutation du gène IPF1.
Le diabète néonatal peut donc résulter d’une anomalie
ciblée et unique sur la voie de sécrétion de l’insuline
en réponse au glucose. Ce sont les causes les plus fréquentes retrouvées à ce jour. Il existe également des
anomalies impliquant une destruction rapidement
progressive des cellules bêta par auto-immunité ou
par mutation génique altérant le fonctionnement de
la cellule, ce qui la conduit à l’apoptose. Enfin, le diabète néonatal peut être la conséquence d’anomalies
du développement ou de maturation de la cellule β,
ou du pancréas dans son ensemble, au sein d’un syndrome plus large. Ces trois mécanismes induisent une
diminution de la sécrétion de l’insuline conduisant à
la survenue d’un diabète parfois très précoce. Nous
espérons que l’élucidation d’autres formes de diabète
néonatal enrichira nos connaissances sur le développement du pancréas et sur la pathogénie des anomalies
fonctionnelles pancréatiques.
■
R e m e r c i e m e nt s
Nous remercions l’Aide aux jeunes diabétiques (AJD), association à but non lucratif qui a soutenu certains de nos travaux sur
le diabète néonatal. Nous sommes reconnaissants de leur participation active à notre projet consacré au diabète néonatal
aux Prs Paul Czernichow et Jean-Jacques Robert (service d’endocrinologie-diabétologie de l’enfant à l’hôpital Necker-Enfants
Malades) et au Dr Raphaël Scharfmann (Inserm U845, faculté Necker, Paris). Nous remercions la Dr Hélène Cave et Sabrina
Peirera (hôpital Robert-Debré, Paris) pour le diagnostic biologique et la tenue de la banque d’ADN ainsi que la Dr Martine
Vaxillaire, Aurélie Dechaume et le Pr Philippe Froguel (institut Pasteur de Lille) pour les recherches de nouveaux gènes impliqués dans ces formes de diabète. Nous sommes également reconnaissants envers l’équipe soignante emmenée par Myriam
Faivre pour les soins prodigués aux enfants dans le service d’endocrinologie, diabétologie de l’hôpital Necker-Enfants Malades.
Nous remercions enfin l’ensemble des cliniciens en France et à l’étranger, ainsi que les enfants et leurs familles, qui nous font
confiance dans ce domaine.
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Références
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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 1 - janvier-février 2009