Pharmacovigilance Info n° 10 - Faculté de Pharmacie de Clermont
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PHARMACOVIGILANCE INFO N°10 - NOVEMBRE 2009 Centre Régional de Pharmacovigilance et d’Information sur les Médicaments et services de Pharmacologie et Pharmacologie Clinique CHU Centre de Biologie 58, Rue Montalembert – BP 69 63003 CLERMONT-FERRAND Cedex 01 ℡: 04.73.75.48.31 – Fax: 04.73.75.48.32 E-mail: [email protected] Le Centre de Pharmacovigilance a pour mission de répondre à vos questions sur les médicaments et de recueillir et analyser vos notifications d’effets indésirables. Les effets indésirables graves ou inattendus doivent obligatoirement être déclarés au Centre Régional de Pharmacovigilance (article R5144-19 du Code de la Santé Publique). SOMMAIRE ÉDITORIAL Chers collègues, ● ACTUALITÉS : Pneumo23, solutions hydroalcooliques, Gardasil p2 • GRIPPE A (H1N1)v ► Prise en charge curative et préventive p 4 ► Données de sécurité des traitements p 8 • DECLARATION : ► Fiche spécifique H1N1 ► Fiche H1N1 grossesse p 13 p 14 ► Fiche Cerfa habituelle p 15 Comme vous le verrez, ce numéro est essentiellement destiné au traitement de la grippe A(H1N1) écrit en collaboration avec le Pr Beytout, chef du service des Maladies Infectieuses et Maladies Tropicales. M. Beytout a souhaité évoquer les dernières mesures de prise en charge des patients en matière de traitement préventif et curatif. De notre côté, nous avons souhaité synthétiser les données de sécurité d’emploi des antiviraux et des vaccins à partir des données figurant sur le site de l’AFSSaPS. Il est bien évident que ce document n’a qu’une valeur indicative et n’apportera pas réponse à toutes vos questions. Nous vous invitons à consulter le site de l’AFSSaPS http://www.afssaps.fr/. Par ailleurs, il est important de souligner que les recommandations sont encore susceptibles de se modifier en fonction des observations cliniques, biologiques et épidémiologiques qui sont nombreuses au cours de cette pandémie. La vaccination généralisée est maintenant lancée après que les groupes prioritaires aient été initialement vaccinés. Un suivi de pharmacovigilance au plus près du terrain et en temps réel a été mis en place comme c’est maintenant habituel lorsque de nouveaux vaccins sont proposés. Vous retrouverez les liens qui vous permettront de déclarer tous les effets indésirables de ces traitements. Un suivi spécifique des femmes enceintes exposées aux traitements et aux vaccins a été mis en place en France et en particulier en Auvergne. Nous vous remercions de nous signaler ces patientes par le biais de la fiche que vous retrouverez sur le site de l’AFSSaPS ou en pièce jointe. Rappelons qu’en plus des obligations de notifications des effets indésirables par les professionnels de santé, la déclaration par les patients est également sollicitée. Ce fut d’ailleurs le cas pour la première fois en France, dans le Puy de Dôme avec la vaccination par Méningitec® contre le méningocoque C. Bien cordialement, J. Beytout M. Zenut 1 ACTUALITÉS : INFOS AGENCES Christine Fournier-Choma Alexandre Perrazi Difficultés d’approvisionnement en vaccin PNEUMO 23® Le pneumocoque (streptococcus pneumoniae) est l’un des germes le plus souvent en cause dans les infections des voies respiratoires, donc dans les complications respiratoires de la grippe. Devant la menace de pandémie grippale, les autorités sanitaires ont rappelé l’été dernier que le vaccin antipneumococcique à 23 valences PNEUMO 23® est recommandé tous les 5 ans chez les sujets fragilisés : • sujets âgés de plus de 65 ans (particulièrement s’ils vivent en institution), • sujets immunocompétents fragilisés ou susceptibles d'être fréquemment hospitalisés (diabète, bronchite chronique, insuffisance respiratoire, insuffisance cardiaque, terrain alcoolo-tabagique, …), • sujets immunodéprimés: splénectomisés, drépanocytaires, syndrome néphrotique, traitement immunosuppresseur, • sujets porteurs d'une brèche ostéo-méningée. Du fait de ces recommandations, une forte augmentation des ventes de PNEUMO 23® a été constatée. La DGS a mis en garde le 25 septembre contre des difficultés d’approvisionnement, incitant à réserver les doses disponibles à ces sujets à risque. Début octobre, l’AFSSaPS a autorisé à titre provisoire la vente en France d’un nombre limité de doses • de PNEUMO 23® initialement destinées à l’international (lot D0378), fabriquées sur le même site français dans les mêmes conditions, mais dotées d’étiquettes en anglais et chinois sur la seringue ; • du vaccin PNEUMOVAX® qui est équivalent et dispose d’une AMM pour la France, mais est habituellement commercialisé en Allemagne avec le conditionnement correspondant. Dans les deux cas, la notice destinée aux patients sera rédigée en français. Il est important de noter que le vaccin à 7 valences PREVENAR® est recommandé chez tous les enfants de moins de 2 ans. Il contient des sérotypes spécifiques aux infections pédiatriques à pneumocoque et n’est pas adapté à la vaccination des adultes et enfants de plus de 5 ans. AP Solutions hydro-alcooliques pour la désinfection des mains En l’absence de point d’eau disponible, l’AFSSaPS recommande la désinfection des mains par l’utilisation de solutions et gels hydro-alcooliques testés selon la norme NF EN 14476, ou testés sur un virus de la grippe selon la méthodologie de cette norme. Ces informations doivent figurer explicitement sur l’étiquetage. A défaut, sont également recommandés les produits à base d’alcool éthylique (éthanol) ou d'alcool propylique (propan-1-ol = propanol) ou d'alcool isopropylique (propan-2-ol = isopropanol) dont la concentration optimale est comprise entre 60% et 70% ou 520 à 630 mg/g. La concentration en alcool doit figurer visiblement sur l'étiquetage. Ces produits sont à utiliser sur des mains visiblement non souillées, en respectant un temps de friction d'au moins trente secondes jusqu'à l’obtention de mains sèches. Le lavage ou la désinfection des mains est nécessaire plusieurs fois par jour et : après s'être mouché, avoir éternué ou toussé, après un passage par un environnement collectif, après avoir été en contact avec des surfaces ou des objets potentiellement contaminés par une ou des personnes atteintes ou susceptibles d'être atteintes par la grippe A. Il faut privilégier le lavage des mains lorsqu’un point d’eau potable est disponible : avec un savon, de préférence liquide, pendant au minimum trente secondes. Bien rincer et sécher les mains avec des essuie mains ou serviettes propres. CF 2 Gardasil® : Second bilan du Plan de Gestion des Risques européen et national Le vaccin Gardasil® est disponible en France depuis novembre 2006 et indiqué en prévention du cancer du col de l’utérus dû à certaines infections à papillomavirus humains (HPV). Il est recommandé chez les adolescentes de 14 ans avec un rattrapage jusqu’à 23 ans chez celles qui n’auraient pas encore eu de rapports sexuels ou au plus tard durant l’année suivant leur premier rapport. Le suivi d’une cohorte de plus de 5 millions d’adolescentes et de jeunes filles âgées de 14 à 23 ans a été initié par l’AFSSaPS en collaboration avec la CNAMTS, afin de comparer des populations vaccinées et non vaccinées vis-à-vis de l’apparition de manifestations auto-immunes. Actuellement, les premières analyses sont en cours. A la fin du mois de mai 2009, environ 2,7 million de doses de Gardasil® ont été délivrées, environ 1,1 million de jeunes filles ou jeunes femmes ont été vaccinées. Parmi elles, 60% ont reçu trois doses, 20% deux doses et 20% une dose. Les principales données de Pharmacovigilance sont les suivantes : • Plus de 1300 notifications ont été recueillies et analysées. La proportion et la nature des effets indésirables restent similaires au bilan de l’AFSSaPS en 2008: évènements connus, bénins et transitoires : environ 85% de cas non graves à type de douleurs au site d’injection, fièvre, éruption de type urticaire et syncopes vasovagales. • L’analyse des cas supplémentaires d’effets indésirables graves ayant conduit à une hospitalisation ne différe pas de celle des cas du bilan précédent. Lorsqu’elle est connue, l’évolution est favorable pour la grande majorité de ces nouvelles observations. Les réactions attendues de type syndromes fébriles, arthromyalgies, syncopes prédominent. • Le nombre de manifestations auto-immunes recueillies (démyélinisations aiguës centrales, arthrites, lupus érythémateux systémique, thyroïdite, diabète insulino-dépendant et thrombopénies) reste faible et inférieur à celui observé dans la population générale sur la base des données d’incidence et de prévalence disponibles. L’analyse de chaque cas déclaré n’a pas permis d’établir un lien de causalité entre la vaccination et les complications observées. • Grossesse : aucun signal particulier n’a été identifié pour plus de 70 cas d’exposition à Gardasil® au cours ou un mois avant le début de la grossesse. A la suite du signalement d’événements indésirables inattendus aux Etats-Unis, en Australie et en Espagne, l’EMEA en lien avec les agences nationales a successivement examiné le risque d’apparition de réactions anaphylactiques, de syncopes associées à des mouvements tonico-cloniques et de pathologies démyélinisantes du systéme nerveux central au décours de l’administration de Gardasil®. Elle a recommandé de modifier le RCP pour y inclure le seul risque de « syncopes parfois accompagnées de mouvements tonico-cloniques ». L’AFSSaPS rappelle que les femmes vaccinées par Gardasil® doivent être suivies avec attention durant les 15 minutes suivant son administration. Enfin, au début de l’été, la FDA a fait état de cas d'événements thrombo-emboliques (phlébite, embolie pulmonaire) pour lesquels l’association avec le vaccin Gardasil® ne peut être établie en raison de la présence, dans 90% des cas, d’au moins un facteur de risque coexistant (contraception, tabac, obésité,…). L’évaluation récente de ce point par l’EMEA a conduit aux mêmes conclusions que la FDA. A l’heure actuelle, aucun signal n’a été identifié en France concernant des événements thromboemboliques. Compte-tenu de l’ensemble des données disponibles à ce jour, l’AFSSaPS considère que le rapport bénéficesrisques de ce vaccin reste favorable. CF 3 GRIPPE AL’INFECTIOLOGUE (H1N1)v : L’INFECTIOLOGUE Pr. Jean Beytout Service des Maladies Infectieuses et Tropicales PRISE EN CHARGE CURATIVE ET PREVENTIVE DE LA GRIPPE La grippe due au nouveau virus A(H1N1)v constitue une menace pour les individus et la population essentiellement par sa transmissibilité (inter-humaine) et occasionnellement le risque de formes graves affectant notamment les femmes enceintes et les patients souffrant de pathologies cardiaques, pulmonaires ou immunodéprimés. Face à cette menace nous disposons de traitements antiviraux efficaces, les anti-neuraminidases. La vaccination généralisée reste le seul moyen de réduire le risque de contracter la grippe chez la plupart des individus et, de ce fait, d’enrayer la pandémie. Les antineuraminidases sont les seuls antiviraux disponibles pour traiter un patient atteint de grippe A(H1N1)v. Les souches de ce génotype sont, en effet, résistantes à l’amantadine et ses dérivés. Pour l’oseltamivir (Tamiflu®) les posologies sont les suivantes : Chez l’adulte Curatif Voie orale 75mg x 2/jour pendant 5 jours Chez l’enfant Prophylaxie Voie orale 75mg/jour pendant 10 jours Curatif Prophylaxie Voie orale 13 ans et plus 75mg x 2/jour pendant 5 jours Voie orale 13 ans et plus 75mg x 1/jour pendant 10 jours 1-12ans : ≤ 15kg : 30mg x 2/j > 15-23kg : 45mg x 2/j > 23-40kg : 60mg x 2/j > 40kg : 75mg x 2/j pendant 5 jours 1-12 ans : ≤ 15kg : 30mg x 1/j > 15-23kg : 45mg x 1/j > 23-40kg : 60mg x 1/j > 40kg : 75mg x 1/j pendant 10 jours 6-11 mois : 3mg/kg x 2/jour pendant 5 jours 0-5 mois 2 à 3mg/kg x 2/jour pendant 5 jours Pour le zanamivivir (Relenza®) administré en inhalation buccale ; les posologies sont les suivantes: • Chez l’adulte - En curatif : 2 inhalations (2 x 5mg) x 2/j pendant 5 jours - En préventif : 2 inhalations (2 x 5mg) x 1/j pendant 10 jours. • Chez l’enfant à partir de 5 ans - En curatif : 2 inhalations (2 x 5mg) x 2/j pendant 5 jours - En préventif : 2 inhalations (2 x 5mg) x 1/j pendant 10 jours. A. Traitement antiviral en curatif : il doit être prescrit dans les 48 heures suivant l’installation des symptômes ; pas au-delà. Mais, pour les formes cliniques graves ou compliquées, il n’existe pas de délai pour la mise en route de ce traitement. Pour les adultes et les enfants de plus de 1 an Jusqu’au début du mois de novembre 2009, la prise en charge d’un patient suspect de grippe ne comportait pas la prescription d’un traitement antiviral systématique. Mais, à la mi-novembre 2009, en période d’accélération de l’épidémie et de circulation plus intense du virus (qui représente maintenant une proportion plus importante des isolements effectués chez des patients présentant des 4 tableaux grippaux), le risque d’être confronté à un syndrome grippal dû au virus A(H1N1)v est plus élevé, sinon prédominant. Du coup, la rentabilité et l’efficacité d’une prescription plus large et plus précoce d’un traitement antiviral augmentent. L’efficience serait renforcée par le fait que ce traitement contribue à réduire la période où les malades sont contagieux et, par conséquent, le risque de transmission. Aujourd’hui la mise sous traitement antiviral curatif est donc recommandée pour tous sujets (en particulier ceux à risque de complications lors d’infections par des virus grippaux) présentant un syndrome respiratoire aigu à début brutal associant : • De la fièvre (supérieure à 38°C), des myalgies ou une asthénie. • Des signes respiratoires (toux, maux de gorge, rhinite,…) Pour les nourrissons de moins de 1 an En période pandémique, la plupart des états infectieux sont souvent attribuables à la grippe, même devant des tableaux cliniques moins typiques, particulièrement fréquents à cet âge. Ainsi, les critères cliniques d’un cas possible de grippe A(H1N1)v chez un nourrisson de moins d’un an deviennent : Une fièvre typiquement supérieure ou égale à 38,5°C associée ou non à des symptômes respiratoires signant une atteinte des voies aériennes supérieures ou inférieures à des troubles digestifs et/ou des convulsions. En cas de suspicion de grippe chez un nourrisson de moins d’un an, la mise sous traitement antiviral curatif est recommandée, qu’il existe ou non de facteurs de risque (FDR) (annexe 2). Le diagnostic différentiel des autres causes de fièvre aiguë chez le nourrisson doit cependant être systématiquement considéré, en particulier avant trois mois pour les infections bactériennes sévères. Les nourrissons avec FDR ainsi que les formes cliniques graves d’emblée ou compliquées justifient d’une prise en charge hospitalière. Les nourrissons sans FDR présentant un tableau clinique jugé sévère par le médecin relèvent d’une consultation hospitalière B. TRAITEMENT ANTIVIRAL EN PROPHYLAXIE 1. Adultes et enfant d’un an et plus La prescription systématique d’un traitement antiviral à visée prophylactique n’est pas recommandée. La prescription d’un traitement antiviral à visée prophylactique aux contacts étroits des cas suspects de grippe n’est recommandée que dans les situations suivantes : • Sujets contacts présentant des facteurs de risque particuliers. • Contextes particuliers : entourage familial d’une personne présentant des facteurs de risque ou vivant en collectivité (EHPAD par exemple). Depuis la mi-novembre, le recours à un traitement préemptif, à dose curative, devant tout signe pouvant faire craindre le début d’une grippe, est préféré à l’utilisation des antineuraminidases à doses prophylactiques. 2. Populations particulières Certains patients considérés comme à haut risque demandent une prise en charge particulière notamment: A. Les femmes enceintes (il est rappelé que la grossesse est, en elle-même, un facteur de risque lors de cette grippe pandémique, surtout à partir du 2ème trimestre): En présence d’une fièvre accompagnée de signes respiratoires, une consultation hospitalière dédiée et une prise en charge obstétricale concomitante sont recommandées pour la réalisation d’un prélèvement naso-pharyngé à fin de recherche virologique et la mise sou traitement antiviral curatif quel que soit le trimestre de la grossesse et la présence ou non de facteurs de risque. L’hospitalisation en secteur dédié est conseillée en cas de signes de gravité chez la mère où de souffrance fœtale, en présence de facteurs de risque additionnels, en cas de signes de surinfection ou d’un doute sur une pathologie associée. Intérêt d’un traitement prophylactique de la femme enceinte : Lors de la suspicion d’un cas de grippe dans l’entourage familial d’une femme enceinte non malade, la mise sous traitement antiviral en prophylaxie est recommandée. Quel que soit le trimestre de grossesse et la présence ou non de facteurs de risque. Le zanamivir peut être prescrit, quel que soit le trimestre de grossesse et la présence ou non de facteurs de risque. Toutefois, il est rappelé que le Conseil supérieur d’Hygiène publique de France (CSHPF) dans son avis du 16 février 2004, recommandait que le zanamivir, compte tenu de son mode d’administration par voie inhalée, soit utilisé par des personnes n’ayant pas de difficultés de compréhension et pour lesquelles on peut garantir une cer5 taine observance au traitement. Du fait du signalement de bronchospasmes et de détériorations parfois aigues de la fonction respiratoire, l’oseltamivir devra être préféré au zanamivir chez les patients asthmatiques ou atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). B. Pour les nourrissons de moins de 1 an La conduite à tenir vis-à-vis d’un nourrisson de moins d’un an non malade lors de la suspicion d’un cas de grippe dans son entourage est présentée dans le tableau ci-dessous, en fonction de la présence ou non de facteurs de risque de grippe grave : Nourrisson de moins d’un an non malade Traitement antiHospitalisation viral Avec FDR Sans FDR « Préemptif* » Non Hospitalisation en présence du moindre signe d’aggravation par rapport à son état de base Conseiller de reconsulter rapidement en cas de fièvre ± symptômes respiratoires pour une éventuelle mise en route rapide d’un traitement antiviral curatif Entourage familial Prélèvement et traitement du cas index Prophylaxie des autres personnes Oui Oui Non Non « *Préemptif » : il s’agit d’un traitement à visée prophylactique mais à doses curatives. Ce type de traitement ne concerne que ces nourrissons très vulnérables face à la grippe. C. Autres sujets présentant des facteurs de risque (pathologies broncho-respiratoires chroniques, cardiopathies, néphropathies chroniques graves... cf annexe 2). Un traitement antiviral préemptif (plutôt qu’une utilisation du traitement à doses prophylactiques) doit être envisagé chez les sujets qui n’auraient pas été vaccinés contre la grippe A(H1N1) dans les 2 semaines précédentes... Au total, En phase d’accélération de l’épidémie de grippe A(H1N1)v, les recommandations du Comité de Lutte Contre la Grippe s’orientent vers les pratiques curatives et préventives suivantes de la prise en charge médicale de la grippe : • Traitement de première intention probabiliste des patients présentant un syndrome grippal sans prélèvement préalable. • Réduction sinon suppression de l’utilisation prophylactique des antiviraux. prophylaxie remplacée, surtout chez les sujets présentant des FDR, par un traitement antiviral «préemptif » à dose curative. 6 ANNEXE 1 Critères d’hospitalisation des malades atteints de grippe A(H1N1) v en situation de pandémie Les indications d’hospitalisation doivent être limitées aux cas présentant des signes de gravité. La présence d’un seul des signes suivants doit faire envisager l’hospitalisation : Chez l’enfant Difficultés alimentaires chez un nourrisson de moins de six mois (moins de la moitié des biberons sur 12 h) ; Tolérance clinique médiocre de la fièvre, malgré les mesures adaptées ; Signes de déshydratation aiguë ; Existence de troubles de la vigilance ; Signes de détresse respiratoire, apnées ; Contexte particulier : très jeune âge (inférieur à 3 mois), ou facteurs de risque de grippe grave ou considérations liées à l’administration du traitement. Chez l’adulte Troubles de la vigilance, désorientation, confusion ; Pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg ; Hypothermie (température inférieure à 35°C) ; Hyperthermie ne répondant pas aux antipyrétiques ; Fréquence respiratoire supérieure à 30/min ; Fréquence cardiaque supérieure à 120/mn. ANNEXE 2 Liste des populations à risque de complications lors d’infections par des virus grippaux Mise en garde à propos de cette liste : elle ne se limite pas aux infections au virus A/(H1N1) v ; elle concerne également les sujets infectés par des virus grippaux saisonniers ; elle ne représente pas un ordre des facteurs de risque. Enfants de moins de 2 ans, atteints d’une des pathologies suivantes : dysplasie broncho-pulmonaire traitée au cours des six mois précédents par ventilation mécanique et/ou oxygénothérapie prolongée et/ou traitement médicamenteux continu (corticoïdes ; bronchodilatateurs ; diurétiques) ; cardiopathie cyanosante ou hémodynamiquement significative ; prématurés d’âge gestationnel < 32 SA ; mucoviscidose ; malformation des voies aériennes supérieures, des voies aériennes inférieures, malformation pulmonaire ou de la cage thoracique ; pathologie pulmonaire interstitielle chronique ; pathologie neuromusculaire ; anomalies acquises ou congénitales de l’immunité ; Enfants et adolescents (jusqu'à 18 ans) dont l’état de santé nécessite un traitement prolongé par l’acide acétylsalicylique ; Femmes enceintes, en particulier à partir du 2e trimestre de grossesse ; Personnes, y compris femmes enceintes, atteintes d’une des pathologies suivantes : accident vasculaire cérébral invalidant, formes graves des affections neurologiques et musculaires (dont myopathie), épilepsie grave ; drépanocytoses, homozygotes et doubles hétérozygotes S/C, thalasso drépanocytose ; maladies métaboliques à risque d’être décompensées par une infection aiguë y compris diabète insulinodépendant ou non insulinodépendant ne pouvant être équilibré par le seul régime ; immunodépression y compris les transplantés, néoplasie sous-jacente et déficits immunitaires cellulaires, infection par le VIH, asplénies anatomiques ou fonctionnelles et traitement immunosuppresseur. 7 GRIPPE A (H1N1)v : LE PHARMACOLOGUE Dr Marie Zenut CRPV DONNEES DE SECURITE DES TRAITEMENTS DE LA GRIPPE A (H1N1) Dans le cadre du plan national de prévention et de lutte contre la pandémie grippale, l’une des missions de l’Afssaps est d’assurer la sécurité d’emploi des médicaments. L’ensemble des 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) a été chargé, comme cela est habituel, de recueillir toutes les déclarations d’effets indésirables relatives aux antiviraux et aux vaccins ainsi que toutes les questions concernant la sécurité d’emploi de ces médicaments. En effet, bien que l’on dispose d’un certain nombre de données sur la tolérance de Tamiflu® et Relenza® dans la grippe saisonnière, il est nécessaire de pouvoir évaluer le bénéfice-risque dans leur indication contre la grippe A(H1N1), lors de leur utilisation chez les petits enfants, chez la femme enceinte… le plus rapidement possible. Pour les vaccins, les données disponibles concernent essentiellement les vaccins de la grippe saisonnière et sont très limitées pour les vaccins contenant la valence H1N1; il est donc nécessaire de suivre ces derniers au plus près puisqu’ils vont être proposés à une large population dont les femmes enceintes à partir du début du 2ème trimestre de la grossesse. Les antiviraux Deux médicaments disposent d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne, (Tamiflu® – laboratoire Roche) et zanamivir (Relenza® - laboratoire GlaxoSmithKline). l’oseltamivir Tamiflu® a une AMM européenne depuis juin 2002 en traitement ou prévention de la grippe chez l’adulte et l’enfant de plus d’un an. Durant une pandémie de grippe de niveau 6, Tamiflu® peut également être utilisé en traitement préventif ou curatif chez les enfants âgés de moins d’un an. Les effets indésirables (EI) ont été évalués à partir d’études cliniques qui ont inclu 2107 patients adultes et 1032 enfants traités pour la grippe, et 2914 patients adultes et 99 enfants traités pour la prophylaxie de la grippe. Chez les enfants âgés de six mois à un an, seule une petite étude a été menée en vue de démontrer que la dose recommandée de Tamiflu® produit des taux sanguins similaires à ceux qui sont efficaces chez les enfants plus âgés et chez les adultes. Les EI les plus fréquemment observés sous Tamiflu® chez les patients âgés de 13 ans et plus (chez plus d’un patient sur 10) sont les maux de tête et les nausées alors que chez l’enfant âgé de moins de 1 an à 12 ans, ce sont les vomissements et la diarrhée. D’autres manifestations sont également rapportées mais sont difficiles à distinguer d’une éventuelle grippe. Après la mise sur le marché, d’autres effets ont été rapportés pour lesquels la fréquence est inconnue. Par exemple : des manifestations d’hypersensibilité, des atteintes cutanées sévères (syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson), des atteintes hépatiques (hépatites fulminantes…), des colites hémorragiques, des arythmies cardiaques….Des doutes subsistent quant à la survenue d’affections psychiatriques et du système nerveux comme convulsions et délire (incluant des symptômes tels qu’une altération de la conscience, une confusion, un comportement anormal, des visions, des hallucinations, une agitation, une anxiété, des cauchemars) principalement rapportés chez les enfants et les adolescents. Ces effets sont souvent de survenue brutale et de résolution rapide et ont évolué rarement vers un décès ou une blessure accidentelle. La contribution de Tamiflu® à ces événements est inconnue. Ces événements neuropsychiatriques ont également été rapportés chez des patients grippés mais qui n’avaient pas été traités par Tamiflu®. Relenza® a une AMM européenne depuis juillet 1999. Il est indiqué dans le traitement et la prophylaxie de la grippe A et B chez l’adulte et l’enfant (≥ 5 ans). Le zanamivir a la même action que l’oseltamivir mais surtout localisée au niveau des voies respiratoires car il diffuse peu dans la circulation générale. Il est administré par inhalation endobuccale et se présente sous la forme d’une poudre pour inhalation en flacon unidose, ce qui ne convient pas aux enfants de moins de 5 ans. Les effets indésirables : il s’agit d’un médicament bien toléré. En effet, les EI rapportés surviennent rarement (≥ 1/10000, < 1/1000) voire très rarement (< 1/10000). De rares cas de bronchospasme aigu et/ou de diminution grave de la fonction respiratoire ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents de maladie respiratoire (asthme, BPCO). De très rares cas ont été également observés chez des patients n'ayant aucun antécédent de maladie respiratoire. De très rares réactions de type allergique dont œdème facial et oropharyngé ainsi que des cas de bronchospasme, dyspnée, sensation d’oppression ou constriction au niveau de la gorge et éruptions cutanées, urticaire ont été très rarement notifiés. Des maux de tête, des symptômes nasaux, gastriques, toux, bronchite ont été rapportés mais difficiles à distinguer d’une éventuelle grippe. Quelques cas d’effets neuropsy8 chiatriques à type de délire et trouble anormal du comportement ont été également rapportés après la mise sur le marché. Contre-indications Précautions d’emploi Interactions Tamiflu® Relenza® Hypersensibilité à l’un des constituants de la spécialité Insuffisance rénale Idem Attention particulière avec des produits éliminés par sécrétion tubulaire avec faible marge thérapeutique (ex : chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone) Bronchospasme et/ou altérations des fonctions respiratoires Maladies héréditaires d’intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption glucose-galactose / Les vaccins L’AMM des trois vaccins Pandemrix®, Focetria® et Celvapan® est basée sur les données qui ont été obtenues dans le cadre de l’AMM des vaccins correspondant H5N1, données considérées comme extrapolables pour les vaccins A(H1N1). Le vaccin Panenza® a été développé à partir de la souche du virus responsable de la grippe A (H1N1). Outre les composés qui permettent l’immunisation contre une maladie (le plus souvent un microorganisme tué ou atténué), un vaccin peut contenir également un adjuvant qui en améliore l’efficacité, mais aussi un agent de conservation (dont les sels de mercure appelé aussi thiomersal) et des stabilisants. Nom du vaccin/ laboratoire commercialisant Focetria®/ Novartis Pandemrix®/ GSK Celvapan®/Baxter Panenza®/SanofiPasteur Type de vaccin Type de culture Adjuvant Présentation AMM européenne/ mise sur le marché Antigène de surface, inactivé Virion fragmenté, inactivé Virion entier, inactivé, Virion fragmenté, inactivé Sur œufs MF59C.1* . Monodose . 10 doses 25 septembre 2009 Sur œufs ASO3** . 10 doses 25 septembre 2009/ oui cellule Véro Sur œufs non . 10 doses 6 Octobre 2009/oui non Monodose 10 doses 12 Novembre 2009/ oui *contient des squalènes (9,75mg) stabilisé par polysorbate 80 (1,175 mg) et trioléate de sorbitan (1,175 mg) (surfactant) dans un tampon citrate ** contient du squalène (10,69 mg), polysorbate 80 (4,86 mg) et DL-α-tocophérol(11,86 mg) (antioxydant). Les adjuvants facilitent la présentation des antigènes aux cellules immunocompétentes et renforcent ainsi la réaction immunitaire pour une même dose d’antigène vaccinal. Ils peuvent aussi élargir la protection en cas de mutation du virus. Le plus classiquement utilisé est l’aluminium, en particulier dans les vaccins grippaux saisonniers. Deux des vaccins actuellement disponibles contiennent du squalène (adjuvants MF59 et ASO3) ; les études précliniques réalisées chez plusieurs espèces animales n’ont pas montré de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité. Chez l’homme, une augmentation des réactions locales au point d’injection de type rougeur et douleur a été signalée. Le vaccin Gripguard® contient le MF59 qui est autorisé depuis 2001 en France, a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Les conservateurs : le thiomersal prévient la contamination bactérienne et améliore la stabilité. Ces propriétés sont particulièrement utiles dans le cadre de campagne de vaccination où des conditionnements multidoses sont utilisés et où les doses ne sont pas administrées de façon immédiate et simultanée à plusieurs patients. Il est présent dans Pandemrix®, Focetria® et Panenza®. Le seul risque identifié est une allergie de contact, liée à la présence de sels de mercure. 9 Focetria® Pandemrix® Celvapan® Voie d’administration IM IM de préférence IM de préférence Contre-Indications Antécédents de réaction anaphylactique à l’un des constituants du vaccin ou à des résidus à l’état de traces : Mises en garde et précautions d’emploi Hypersensibilité autre que réaction anaphylactique avec les constituants et résidus protéines des œufs et de poulet, ovalbumine, kanamycine, sulfate de néomycine, formaldehyde, bromure de cétyltriméthylammonium Œuf, protéines de poulet Ovalbumine, Sulfate de gentamycine, formaldehyde, désoxycholate de sodium Formaldehyde, Benzonase, saccharose Ovalbumine ou autre protéine de l’œuf, protéines de poulet, néomycine, octoxinol-9, formaldehyde Ne pas administrer par voie intravasculaire ou sous-cutanée. Ne pas administrer par voie intravasculaire. Pas de données en sous-cutanée. Aussi si thrombocytopénie ou trouble de la coagulation, évaluer le bénéfice/ risque de l’injection IM Ne pas administrer par voie intravasculaire. Pas de données en sous-cutanée. Aussi si thrombocytopénie ou trouble de la coagulation, évaluer le bénéfice/ risque de l’injection IM Ne pas administrer par voie intravasculaire. Pas de données en souscutanée. Si thrombocytopénie ou trouble de la coagulation, voie SC est une alternative voie IM Interactions Faux positif si recherche VIH-1, hépatite C et HTLV-1 par méthode ELISA idem idem idem Essais cliniques/ effets indésirables/ vaccin prototypea 542 sujets âgés de 18 et plus 471 enfants âgés de 6 mois à 17 ans dont 145 de 6 à 35 mois 5000 sujets de 18 ans et plus 300 enfants de 3 à 9 ans 326 sujets de 18 à 59 ans 280 sujets âgés de 60 ans et plus 101 adultes et 45 personnes âgées 103 enfants de 3 à 17 ans 101 enfants de 6 à 35 mois Effets indésirables* vaccin prototype** : chez l’adulte et l’enfant de 3 à 17 ans: fréquents : (de 1 à 10%) ou très fréquents (≥ 10%): céphalée, sudation, arthralgie, myalgie, réactions au site d’injection (rougeur, gonflement, indurations, ecchymose et douleur), fièvre, malaise, fatigue, frissons. En particulier, chez l’enfant de 6 à 35 mois en plus des réactions au site d’injection : irritabilité, pleurs inhabituels, somnolence, diarrhées, modification du comportement alimentaire, fièvre Données issues de la surveillance post AMM pour les vaccins trivalents interpandémiques: réactions cutanées généralisées incluant prurit, urticaire ou rash, névralgie, paresthésie, convulsions, thrombocytopénie transitoire, réactions allergiques dont des chocs anaphylactiques, vascularite avec atteinte rénale transitoire, érythème polymorphe, encéphalomyélite, névrite, syndrome de Guillain-Barré Vaccin prototype*** : adulte EI similaires à Focetria pour la majorité mais parfois fréquences différentes. Sont rapportées en plus dans les essais cliniques: prurit, éruption cutanée, lymphadénopathie, insomnie, paresthésie, somnolence, sensations vertigineuses, diarrhées, vomissements, douleur abdominale, nausées, syndrome pseudo grippal, et chaleur et prurit au site d’injection. Enfant de 3 à 9 ans : réactions au site d’injection. Enfant de 3 à 5 ans : irritabilité, perte d’appétit, somnolence, fièvre. Données issues de la surveillance post AMM pour les vaccins trivalents interpandémiques: idem Focetria Vaccin prototype*** : effets non rapportés avec Focetria et/ou Pandemrix : rhinopharyngite, agitation, dysesthésie, conjonctivite, perte soudaine de l’audition, hypotension, douleur pharyngo-laryngienne, dyspnée, toux, rhinorrhée, congestion nasale, urticaire, hémorragie au site d’injection Données issues de la surveillance post AMM pour les vaccins trivalents interpandémiques: idem Focetria et Pandemrix Vaccin H1N1 : adultes et enfants de 9 à 17 ans: EI similaires à Focetria pour la majorité mais parfois fréquences différentes. Enfants de 6 à 35 mois en plus des réactions au site d’injection ; EI similaires à Focetria Panenza IM de préférence. * effets généralement bénins, transitoires, de fréquence comparable à celle des vaccins saisonniers. ** données issues d’essais cliniques sur la base d’un vaccin prototype c’est à dire préparé en avance avec différentes souches H5N1, H9N2, H5N3 puis adapté avec la souche du virus H1N1 telle qu’identifiée par l’OMS en mai 2009 *** vaccin prototype souche H5N1 a : Focetria, Pandemrix, Celvapan Ce tableau ne reprend pas de façon exhaustive toutes les données du RCP, prière de s’y référer. 10 POPULATIONS PARTICULIERES : Femmes enceintes Expérience avec les vaccins grippaux sans adjuvant Des données de sécurité des vaccins saisonniers grippaux inactivés et sans adjuvant chez la femme enceinte et issues d’essais cliniques sont très limitées mais n’indiquent pas de malformations ni de toxicité pour le foetus ou le nouveau-né. Il existe, par ailleurs, une large expérience de vaccination contre la grippe saisonnière au cours des trois trimestres de la grossesse. De 2000 à 2003, 2 millions de femmes enceintes ont été vaccinées aux Etats-Unis et les données de sécurité disponibles à partir d’une surveillance passive et d’études épidémiologiques n’ont pas soulevé de préoccupations particulières. Expérience avec les vaccins pandémiques Pour Focetria® ,Pandemrix® et Panenza® il n’y a pas de données cliniques disponibles. Néanmoins les études, de Focetria® chez le lapin, n’ont pas mis en évidence de toxicité ni sur l’appareil reproductif de la lapine ni sur le foetus. En clinique, un nombre limité de grossesses a été rapporté chez des femmes en âge de procréer et exposées à au moins une dose d’un vaccin soit grippal soit autre contenant l’adjuvant MF59C.1, aucune anomalie congénitale n’a été observée. Pour Pandemrix® des études ont été réalisées chez le rat avec le vaccin prototype contenant l’adjuvant AS03 ; il n’a pas été identifié de signal particulier. Il n’y a pas de données disponibles chez la femme enceinte avec un vaccin qui contient l’adjuvant AS03. Cependant, l’expérience clinique avec plusieurs autres vaccins contenant un adjuvant différent, tels que l’hydroxyde d’aluminium ou le monophosphoryl lipide, n’indique pas d’effet délétère sur la grossesse. La sécurité des vaccins chez la femme enceinte et leur efficacité clinique sera surveillée étroitement. Des études observationnelles sur la base de registre existant de grossesse sont planifiées. Les antiviraux Les données disponibles proviennent des études pré-cliniques chez l’animal et des données issues de l’expérience clinique. Chez l’animal, aucun de ces produits ne provoquent de malformations et seules des altérations mineures ont été rapportées avec Relenza®. Tamiflu® n’a pas induit d’anomalies sur le développement fœtal et/ou post-natal. Concernant l’expérience clinique, les données publiées concernent Tamiflu® avec 90 grossesses exposées au 1er trimestre. Il n’existe pas de données sur le risque fœtal et post-natal. Cependant aucun élément inquiétant n’a été signalé avec ces 2 médicaments. Allaitement L’oseltamivir (Tamiflu®) et son métabolite actif sont détectés dans le lait humain, mais à de faibles concentrations qui conduiraient à une dose infra-thérapeutique chez le nourrisson. Pour Relenza®, compte tenu de sa voie d’administration, le passage systémique est supposé modéré. L’allaitement est possible alors qu’il y a eu vaccination par Pandemrix®, Focetria® , Celvapan® et Panenza®. Patients avec un déficit immunitaire (congénital ou acquis) Les vaccins inactivés ne représentent pas un risque particulier pour les personnes immuno-déprimées. Cependant il n’y a actuellement aucune donnée disponible avec les vaccins prototype. SUIVI DES EFFETS INDÉSIRABLES L’AFSSaPS a mis au point un dispositif spécifique de suivi des effets indésirables qui permettra de mettre en évidence des effets inattendus parce que très rares, d’éventuelles populations à risque et de mieux connaître la sécurité d’emploi dans des populations non incluses dans les essais cliniques telles que les très jeunes enfants, les femmes enceintes, les immunodéprimés…., et ce le plus rapidement possible. Un formulaire de déclaration des EI a été conçu pour les professionnels de santé. La notification pourra s’effectuer selon deux modalités : Soit le remplissage en ligne d’un formulaire disponible sur le site de l’Afssaps http:// www.afssaps.fr/ . L’Afssaps transmettra aux centres régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) les notifications, en fonction du code postal du lieu d’exercice du notificateur, Soit une déclaration au moyen d’un formulaire téléchargeable sur le site de l’Afssaps http:// www.afssaps.fr/ .Le formulaire sera alors directement adressé par le notificateur au CRPV dont il dépend par courrier électronique, par télécopie voire même par courrier postal (les coordonnées du CRPV de Clermont-Ferrand étant disponibles soit sur le site de l’Afssaps http://www.afssaps.fr/ soit dans les premières pages du dictionnaire VIDAL). 11 Les patients pourront déclarer les événements indésirables graves (c’est-à-dire ayant conduit à une consultation ou à une hospitalisation) sur une « Fiche patient de déclaration des événements indésirables » disponible sur le site de l’Afssaps http://www.afssaps.fr/ Les effets indésirables à signaler concernent tous les effets graves et/ou nouveaux comme cela est habituel pour l’ensemble des médicaments. Mais pour les vaccins, les EI dits d’intérêt particulier devront être déclarés immédiatement. Il s’agit : − des affections du système nerveux, notamment le syndrome de Guillain-Barré, et d’autres complications telles que les névrites, les convulsions, les paralysies faciales, les encéphalites ainsi que toute affection inflammatoire démyélinisante du système nerveux central ; − des réactions anaphylactiques (allergies graves, choc anaphylactique) ; − des vascularites ; − des échec vaccinaux confirmés ; − des décès. L’Afssaps édite, chaque semaine sur son site, un bilan des notifications d’effets indésirables. Lors du 4ème bilan du 26 novembre 2009, alors qu’ont été administrés 380 000 doses du vaccin Pandemrix® entre le 21 octobre et le 22 novembre et 15 500 doses de Panenza® depuis le 20 novembre, l’Afssaps a eu connaissance de 253 notifications d’effets indésirables concernant Pandemrix®. 220 concernaient des effets « non graves » d’intensité bénigne à modérée avec surtout des réactions au site d’injection (27%) et des réactions générales (53%). 24 autres cas ont entrainé une gêne fonctionnelle importante et/ ou une incapacité temporaire telles que : syndromes grippaux, adénopathies, douleurs au site d’injection, fourmillements des extrémités, nausées, sensations vertigineuses, malaise avec perte de connaissance, malaise associé à une augmentation de la pression sanguine artérielle, sensation vertigineuse, douleur intense, réaction allergique au site d’injection et œdème de la face. 9 cas ont nécessité une hospitalisation : 2 réactions neurologiques dont 1 suggérant une 2ème poussée de démyélinisation centrale, 1 cas pour lequel une forme modérée de syndrome de Guillain-Barré est suspectée, mais des résultats d’examens sont toujours en attente, 1 cas pour lequel un syndrome de Guillain-Barré a été réfuté , 1 cas d’œdème de Quincke, 1 cas de bronchospasme associé à une fièvre et une urticaire, 1 cas associant des troubles respiratoires, fièvre et urticaire, 1 cas de gêne laryngée importante avec toux dans les minutes suivant l’injection, 1 réaction locale importante au site d’injection avec une forte fièvre. Une interruption de grossesse est intervenue chez une femme enceinte de 38 SA qui avait, a priori, contracté une infection grippale au cours du 2ème trimestre. Par ailleurs, toute exposition au cours de la grossesse à un vaccin antigrippal A (H1N1) ou à un traitement antiviral devra faire l’objet d’un signalement et impliquera un suivi particulier jusqu’à la naissance de l’enfant. En Auvergne, le suivi de ces femmes est réalisé en collaboration avec le réseau de santé périnatale d’auvergne qui diffuse une fiche spécifique de signalement https://www.auvergne-perinat.org (voir fiche jointe). Dans le cas où un professionnel de santé n’adhère pas au réseau de santé périnatale d’auvergne, une fiche est également disponible sur le site de l’Afssaps http://www.afssaps.fr/ et doit être adressé au CRPV de Clermont-Ferrand. Cette dernière fiche peut être remplie par la patiente elle-même. La collaboration directe des femmes enceintes dans ce suivi sera probablement sollicitée. En effet la distribution dans les centres de vaccination d’une lettre informant de ce suivi assortie d’une lettre de consentement à participer à cette étude est en projet. Le consentement devra être adressé au CRPV qui contactera ensuite la patiente afin de recueillir des données. 12 13 14 15 16
