Cancer et diabète de type 2

Journal Identification = MET Article Identification = 0332 Date: October 14, 2011 Time: 12:42 pm
Revue
mt 2011 ; 17 (3) : 204-12
Cancer et diabète de type 2
Vincent Durlach
Faculté de Médecine de Reims. 51 rue Cognacq-Jay. 51092 Reims Cedex, France
<[e-mail]>
Les données épidémiologiques actuelles malgré leurs limites méthodologiques montrent
qu’existe un lien incontestable entre certains cancers (digestifs, pancréas, sein, endo-
mètre...) et le diabète de type 2 (DT2). Celui-ci semble lié à l’hyperinsulinémie satellite
de l’insulino-résistance (IR) ainsi qu’à certains facteurs de croissance (IGF1 en particulier)
et à l’inflammation chronique de bas grade. Les médicaments insulino-sensibilisateurs tels
que la metformine ou les thiazolidinediones semblent avoir un effet protecteur vis-à-vis de
certains cancers alors que ceux qui augmentent l’insulinémie ont des effets opposés. Si la
morbi-mortalité du patient diabétique reste préférentiellement de cause cardiovasculaire, une
meilleure connaissance de la physiopathologie commune de ces deux pathologies majeures et
de l’impact des traitements antidiabétiques sur l’émergence et l’évolution des cancers apparaît
comme un enjeu essentiel de prévention et de santé publique.
Mots clés : cancer, diabète de type 2, hyperinsulinémie, IgF1, metformine
Un patient diabétique de type
2 (DT2) de 50 ans perd en
moyenne six années d’espérance
de vie. Cet excès de mortalité
peut être rapporté pour 60 % aux
causes cardiovasculaires et 40 %
aux cancers et autres causes (infec-
tieuses, hépatiques, traumatiques,
neuro-dégénératives) [1, 2] (figure 1).
En dehors du cancer de la pros-
tate, il existe un surcroît de risque
modéré (HR = 1,25, IC 95 % =
1,19-1,31) de cancers (foie, pan-
créas, ovaire, colorectal, poumon,
vessie, sein) dont nous examinerons
le rationnel épidémiologique en lais-
sant de côté le diabète de type 1
(DT1), dont l’association avec le can-
cer a été peu étudiée. Au-delà de
l’obésité «per se »dont on connaît
l’évolution épidémique, le rôle de
l’hyperinsulinémie et des facteurs
de croissance sur la prolifération
tumorale fait le lit de la physio-
pathologie particulière des cancers
chez le diabétique, alors que le rôle
de l’hyperglycémie reste débattu [3].
Une meilleure compréhension de
ces mécanismes et de l’impact des
traitements antidiabétiques, protec-
teurs pour les insulino-sensiblisateurs
(metformine, glitazone), favorisants
(pour certains sulfamides et insulines)
[4] doit pouvoir permettre un dépis-
tage précoce des cancers chez le
DT2, une prise en charge thérapeu-
tique mieux adaptée ainsi qu’une
réflexion (déjà avancée avec la met-
formine) sur les propriétés «pléïo-
tropes »anticancéreuses de certains
médicaments antidiabétiques.
Épidémiologie
Cancer et obésité
Le rôle favorisant de l’obésité
sur l’apparition de certains cancers
est connu de longue date et serait
responsable de 14 % des décès (can-
cers digestifs et prostatiques) chez
l’homme et 20 % chez la femme
(cancers du sein après la méno-
pause et de l’endomètre) [5]. Les
mécanismes causaux restent discu-
tés : hyperœstrogénie persistante
par augmentation de la conver-
sion d’œstrone en œstradiol dans
le tissu adipeux dans les cancers
du sein post-ménopausiques, excès
d’insuline et d’insulin-like growth fac-
tor1 (IgF1) circulants dans le cancer
du côlon, stéatose hépatique dans
les hépatocarcinomes, variation de
concentration circulante de certaines
adipokines (augmentation de la
doi:10.1684/met.2011.0332
mt
Tirés à part : V. Durlach
204
Pour citer cet article : Durlach V. Cancer et diabète de type 2. mt 2011 ; 17 (3) : 204-12 doi:10.1684/met.2011.0332
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Journal Identification = MET Article Identification = 0332 Date: October 14, 2011 Time: 12:42 pm
leptine et/ou diminution de l’adiponectine). Plus de
124 000 cancers pourraient ainsi être évités par la préven-
tion et le contrôle de l’excès pondéral [6] et l’impact de
la réduction pondérale est clairement illustré par la réduc-
tion de la mortalité par cancer dans les études utilisant
la chirurgie bariatrique:-38%pour des pertes de poids
variant entre 20 et 40 % du poids initial [7-9]. Ces don-
nées doivent être clairement présentes à l’esprit car plus
de 80 % des DT2 sont en surpoids ou obèses et l’excès
de tissu adipeux viscéral est l’un des facteurs principaux à
considérer dans la physiopathologie des cancers chez ces
patients.
Cancer et diabète de type 2 (figure 2)
L’association cancer et diabète fait depuis de nom-
breuses années l’objet de discussion et de controverses
[10] entretenues par les nombreux biais méthodolo-
giques des études explorant cette question : absence de
mention du diabète dans les certificats de décès, carac-
tère transversal ou cas-témoins des études, présence de
biais d’allocation des traitements, absence de chronologie
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 405060708090100110
Pas de diabète
Diabète
Hommes
Âge (années)
Probabilité de survie
A Survie estimée
Pas de diabète
Diabète
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 40 50 60 70 80 90 100 110
Âge (années)
Femmes
7
6
5
4
3
2
1
0
040 50 60 70 80 90
Hommes
Âge (années)
B Prévision d'années de vie perdues en rapport avec le diabète
7
6
5
4
3
2
1
0
05040 60 70 80 90
Femmes
Âge (années)
Décès de cause inconnue
Nombre d'années de vie perdues
Décès d'origine non cancéreuse
et non vasculaire
Décès d'origine cancéreuse
Décès d'origine vasculaire
Figure 1. Diabète et survie en fonction du sexe et de l’existence d’un diabète (D’après [1]).
d’apparition du diabète et du cancer, présence de fac-
teurs confondants tels que le tabac [11]. Néanmoins,
l’allongement de l’espérance de vie des diabétiques et
l’augmentation du risque de cancers observée dans tous
les pays industrialisés ont invigoré la recherche dans ce
domaine et permis la publication d’études prospectives
dont nous rapportons certaines dans cet article.
L’étude prospective parisienne publiée en 1993 a suivi
7 166 policiers parisiens âgés de 44 à 55 ans pendant 16
ans. Elle a montré que le risque de décès par cancer était
deux fois supérieur chez les patients diabétiques nouvelle-
ment diagnostiqués ou diabétiques déjà connus, alors qu’il
était de 1,4 chez les sujets intolérants au glucose [12]. Ces
données ont été confirmées plus récemment par l’analyse
de la cohorte Entred (9 010 patients DT2 et suivis à partir
de 2001) montrant une fréquence des décès par cancers
de 28 % des causes principales et de 32 % pour les décès
cardiovasculaires [11].
Plus récemment :
–Inoue et al. ont suivi 97 771 Japonais de 40 à 69 ans
pendant 10,7 ans en moyenne en isolant par questionnaire
6,7 % d’hommes diabétiques et 3,1 % de femmes. Après
mt, vol. 17, n◦3, juillet-août-septembre 2011 205
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Journal Identification = MET Article Identification = 0332 Date: October 14, 2011 Time: 12:42 pm
Revue
Diabète et risque de cancer
Méta-analyse 2005-2008
D’après la présentation de Jeffrey Johnson durant l’ADA 2010
Réduction du risque Augmentation du risque
1,20
1,82
1,24
1,30
2,10
2,50
1,40
0,84
Sein
Pancréas
Voies biliaires
Colorectal
Endomètre
Prostate
Foie
Lymphomes
Résumé
OR 0,6 0,9 1,0 1,3 1,6 1,9 2,1 3,0 3,5
Figure 2. Diabète de type 2 et risque de cancer.
ajustement multiple sur des facteurs de confusion poten-
tiels, il existait un risque significativement accru de 27 %
(IC à 95 % = 14-42) de cancers toutes localisations chez
l’homme et de 21 % (à la limite de la significativité chez
la femme) [13].
–Statttin et al. ont suivi 64 597 Suédois de 40 à 60
ans pendant 8,3 ans, et observé sur 2 478 cas des cancers
(46,5 % chez les hommes), avec une augmentation du
risque de cancer dans le quartile glycémique supérieur
uniquement chez les femmes [14].
–Jee et al. ont suivi une cohorte de 1 298 885 fonc-
tionnaires coréens de 30 à 95 ans pendant 9,4 ans et
observé 53 833 cas de cancers ; l’incidence de tous les
cancers et la mortalité induite augmentaient dans les deux
sexes en fonction de l’élévation de la glycémie, avec chez
l’homme un risque accru de cancers colorectal et du foie ;
l’ajustement sur l’indice de corpulence ne modifiait pas
ces résultats de même que les comparaisons entre diabé-
tiques en fonction du niveau de glycémie [15].
–Rapp et al. ont suivi 140 813 Autrichiens de la pro-
vince de Voralberg, de 35 à 54 ans pendant en moyenne
8,4 ans en diagnostiquant 5 212 cancers ; les sujets
diabétiques à l’inclusion présentaient un risque signifi-
cativement augmenté de cancer dans chaque sexe et en
regroupant hommes et femmes un risque accru de cancers
du foie et des voies biliaires [16].
Cas particuliers de cancers
Cancer du foie et stéatose hépatique
La stéatose métabolique non alcoolique (NAFLD) est
la première cause d’hépatopathie chronique dans les pays
industrialisés. La NAFLD est définie par l’accumulation
de triglycérides (supérieure à 5-10 %) dans le foie ;
il s’agit d’une stéatose métabolique (stéatose centrolo-
bulaire, macrovacuolaire). Compte tenu du manque de
sensibilité des outils diagnostiques actuellement à notre
disposition (sanguins, radiologiques), sa prévalence est dif-
ficile à établir ; néanmoins, elle est estimée entre 14 et
21 % dans les populations européennes et asiatiques. La
NAFLD est favorisée par l’existence d’une obésité et d’un
syndrome métabolique ou d’un diabète. On la retrouve
chez 50 % des diabétiques et chez 75 à 90 % des sujets
obèses. Chez le diabétique, son risque est lié à sa pos-
sibilité d’évolution vers la stéatohépatite non alcoolique
(NASH), la fibrose, la cirrhose, et à terme le carcinome
hépatocellulaire (CHC). La NASH représente une évolu-
tion nécrotico-inflammatoire de la NAFLD ; environ 30 %
des NAFLD évoluent vers la NASH ; 30 à 40 % des sujets
présentant une NASH ont une fibrose avancée alors que
10 à 15 % ont une cirrhose. Compte tenu de l’évolution
épidémique de l’obésité et du diabète, les cirrhoses méta-
boliques constituent actuellement la première cause de
206 mt, vol. 17, n◦3, juillet-août-septembre 2011
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Journal Identification = MET Article Identification = 0332 Date: October 14, 2011 Time: 12:42 pm
CHC et sont en constante augmentation [17], 10 à 20 %
des CHC seraient attribuables au DT2. Bien que cela soit
discuté, les insulino-sensibilisateurs tels que la metformine
et les glitazones semblent diminuer le risque de CHC chez
les patients diabétiques [17, 18].
Cancer de la prostate
La majorité des études, confirmée par une méta-
analyse [19] montre une modeste mais incontestable
réduction du risque de cancer de la prostate chez le DT2
(16 % [IC 95 % = 7-24 %]) qui est ici singulière et ceci quel
que soit le traitement antidiabétique utilisé et d’autant plus
que le diabète est ancien. Le mécanisme reste à en être
précisé : sont invoqués ici la réduction des concentrations
circulantes des androgènes, ainsi qu’un facteur génétique
prédisposant au DT2 et protégeant du cancer de la prostate
(HNF 1 B) [20].
Cancer du pancréas
Le diagnostic particulier de l’association cancer du
pancréas et DT2 est rendu délicat par le fait que ce der-
nier peut-être provoqué par le cancer. La méta-analyse de
Huxley [21] portant sur 36 études et 9 220 cas de can-
cer du pancréas retrouve un odds ratio de 1,82 (IC 95 %
= 1,66-1,89) en faveur de cette association en soulignant
cependant la grande hétérogénéité des études et l’absence
de relation entre la durée du diabète et l’apparition du
cancer du pancréas. Un effet direct de l’hyperinsulinémie
et des facteurs de croissance liés à l’IR du DT2 est invo-
qué. Les évidences actuelles n’apparaissent pas suffisantes
cependant pour justifier d’un dépistage systématique chez
les diabétiques récemment diagnostiqués [22].
Mécanismes physiopathologiques
La carcinogenèse est un processus multifactoriel fai-
sant intervenir des facteurs environnementaux liés au
mode de vie ainsi des facteurs hormono-métaboliques
centrés sur les conséquences de l’hyperinsulinémie secon-
daire à l’ IR.
Données expérimentales
Les modèles animaux de cancer en particulier colique
montrent que la carcinogenèse chimique est amplifiée
par la hausse de l’insulinémie alors que la restriction
calorique la réduit [23]. La restriction lipidique joue un
rôle protecteur vis-à-vis de la carcinogenèse alors que
l’alimentation hypercalorique est pro-carcinogène sou-
lignant l’importance des aspects qualitatifs, les régimes
hyperlipidiques favorisant le développement de IR.
Facteurs environnementaux
L’alimentation est invoquée comme responsable
d’environ 35 % des cancers aux États-Unis et les popula-
tions ayant une alimentation riche en légumes et en fruits
avec des apports réduits en graisses animales, en viandes
et en calories totales, développent moins de cancers
[24], or ces mesures diététiques préviennent également
l’apparition du DT2 [25]. Il en est de même pour l’activité
physique dont la pratique régulière prévient aussi bien la
survenue du DT2 que les cancers. Ces facteurs physiopa-
thologiques communs constituent également des facteurs
de confusion qui doivent être pris en considération dans
les études épidémiologiques.
Facteurs hormonaux
Hyperinsulinémie
Les études épidémiologiques sont d’interprétation
difficile. Néanmoins, un certain nombre d’études pros-
pectives («Parisienne »,«Rancho Bernardo »,
«Women’s Health Initiative », etc.) illustre le lien entre
l’hyperinsulinisme et le risque de développement de can-
cers (foie, pancréas, côlon, ovaire, sein, etc.). Il existe une
corrélation significative entre le développement de can-
cers et l’IR et cette corrélation est une variable continue.
On peut noter que l’IR précède le développement de cer-
tains cancers (sein, côlon, endomètre, pancréas, etc.) mais
pas à tous les types de cancers. De plus, l’IR semble corré-
lée à une plus grande agressivité du cancer et une mortalité
accrue [5, 23].
Dans de nombreux modèles de cancers a été montée
une surexpression de2à6fois des récepteurs à l’insuline
par rapport aux cellules non cancéreuses, ainsi qu’une
augmentation de la sensibilité des récepteurs à l’insuline
(avec augmentation de l’activité tyrosine kinase). Il existe
deux isoformes du récepteur à l’insuline : A (fœtale), B
(adulte) différant structurellement. La forme fœtale se lie
au récepteur de l’insuline et à celui de l’IgF2. L’isoforme A
est surexprimée dans les cancers ce qui expose les tis-
sus aux effets (prolifératifs) de l’insuline et de l’IGF2. Il
existe physiologiquement en cas d’hyperinsulinémie un
rétrocontrôle des récepteurs à l’insuline, celui-ci disparaît
dans les cellules cancéreuses [23].
Voie des IgF (Insulin growth factors)
L’IgF1 est un puissant facteur de croissance des cel-
lules cancéreuses tant in vitro qu’in vivo et de faibles
hausses de concentration d’IgF1 favorisent chez l’homme
le développement de certains cancers (sein, côlon,
poumon, prostate, etc.) (figure 3). En situation d’IR,
l’hyperinsulinémie favorise la synthèse d’IgF1 et augmente
sa biodisponibilité en diminuant la synthèse de ses pro-
téines de transport les IGF binding proteins (IGFBP) en
particulier l’IGFBP3. Les récepteurs de l’insuline et de
l’IgF1 ont une grande homologie de structures, l’insuline
mt, vol. 17, n◦3, juillet-août-septembre 2011 207
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Journal Identification = MET Article Identification = 0332 Date: October 14, 2011 Time: 12:42 pm
Revue
Insulin resistance
p21Ras farnesylation
cell proliferation and survival
Insulin
GH receptors IGFBP–1
IGF–1
growth factor
signalling
insulin receptor
overexpression
growth signalling
protein overexpression
Signal amplification in the
presence of overexpression of
receptors and signalling proteins
Signal amplification in the
presence of normal cell
physiology
Figure 3. Interaction entre l’IR, la prolifération cellulaire et la survie in [23].
peut se lier au récepteur de l’IgF1 et amplifier les effets
trophiques de l’IgF1 sur les cellules. Enfin, des récepteurs
hybrides insuline-IgF1 peuvent se former à la surface des
cellules [23].
Inflammation chronique
L’inflammation chronique de bas grade décrite comme
associée à l’IR, dont l’origine n’est probablement pas
univoque, s’associe à la production excessive de reac-
tive oxygen species (ROS) et a également la capacité de
favoriser l’initiation et la progression tumorale. L’action
des ROS est médiée par une réduction de la signalisa-
tion intracellulaire de l’insuline via l’activation de c-Jun
N-terminal kinase (JNK). Les ROS sont également suscep-
tibles d’altérer directement l’ADN cellulaire [23].
Obésité
L’obésité particulièrement lorsqu’elle est de locali-
sation périviscérale s’associe à une libération accrue
d’acides gras libres qui entrent en compétition avec le
glucose et favorise la production de ROS. De plus, les
macrophages du tissu adipeux sont susceptibles de pro-
duire des chémokines (tels que le TNF␣et l’IL 6) qui sont
à la fois pro-inflammatoires et pro-oncogéniques, et de
réduire la disponibilité des chémokines anti-oncogéniques
tels que l’adiponectine. L’obésité constitue par ailleurs une
situation de résistance à la leptine qui présente in vitro
des propriétés pro-oncogéniques et pro-angiogéniques ;
de plus, elle active l’aromatase adipocytaire qui augmente
la synthèse d’œstradiol constituant un lien possible entre
obésité et cancers hormono-dépendants chez la femme.
Ce phénomène peut être amplifié par la diminution de la
sex hormone binding globulin (SHBG) au cours de l’IR qui
augmente la biodisponibilité des hormones sexuelles [23].
Traitements antidiabétiques et cancers
Malgré les bais et les discordances des études obser-
vationnelles, celles-ci confirment le rôle favorisant de
l’hyperinsulinémie pour expliquer le risque accru de
cancer chez le DT2. Dans cette perspective, les médi-
caments insulino-sensibilisateurs semblent protéger du
risque de cancer à l’opposé des insulino-sécréteurs, voire
de l’insuline elle-même, ainsi que récemment souligné par
la controverse liée à l’utilisation de l’insuline glargine [26].
208 mt, vol. 17, n◦3, juillet-août-septembre 2011
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.